TYPE 1 DIABETES MELLITUS (T1D) acco

TYPE 1 DIABETES MELLITUS (T1D) accounts for about 10-15 % of all cases of diabetes (1). T1D is a multifactorial disease where a genetic predisposition combines with environmental trigger(s) to induce the activation of a specific autoimmune destruction of pancreatic beta-cells (1-3).

Several loci, increasing the risk to develop T1D, have been identified (2-5). Among them, the human leukocyte antigen (HLA) locus is by far the most common predisposing polymorphism (2,4). Other well documented predisposing loci include the insulin locus, the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) locus and the phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22) locus (2,3). In addition, a recent genome wide association study of ~2000 T1D subjects suggested several new candidate loci, encoding for genes involved in immune signaling, such as the receptor tyrosine kinase ErbB3 (ERBB3), the SH2B adaptor protein 3 (SH2B3/LNK), the TRAF-type zinc finger domain containing 1 (TRAFD1) and the protein tyrosine phosphatase non-receptor type 11 (PTPN11) (4,5). Most of these genes are related to the immune system, and may predispose the individual to an exacerbated inflammatory and immune response to a given stimulus, potentially increasing the risk of autoimmunity. Others, such as the insulin locus and some tyrosine phosphatases, may affect beta-cell function and antigen presentation.

The HLA locus contains genes coding for the major histocompatibility complex (MHC) molecules (6). There are two types of MHC molecules: 1) MHC class I – which are expressed in almost every nucleated cell of the body and are involved in the presentation of intracellular antigens; 2) MHC class II – which are expressed at the surface of antigen presenting cells (APC) (i.e. dendritic cells, macrophages and lymphocytes-B) and involved in the presentation of extracellular antigens. MHC class II are present in three different forms: DR, DQ and DP which are composed of two chains (a and b) encoded by genes A and B. The genetic predisposition to T1D caused by the HLA locus is related to specific polymorphisms of the DQ and DR forms of the MHC class II molecules (1-3). Some specific combinations of alleles for the DQA1 and DQB1 genes, namely DQA1*0501-DQB1*0201, DQA1*0301-DQB1*0302 and alleles for the DRB1 gene namely DRB1*03 and DRB1*04, significantly increase the risk to develop T1D. Homozygosity for either of these risk haplotypes is identified in 30% of T1D patients but only in 3% of the general population (3). On the other hand, the haplotype DQA1*0102-DQB1*0602 is protective against T1D. The effect of the HLA locus on T1D risk is probably due to a non-optimal presentation of self-antigens to naïve lymphocytes during their maturation process in the thymus, leading to an inefficient deletion of auto-reactive lymphocytes. In line with this, transgenic expression of the MHC class II risk allele in mice sensitizes the immune system to beta-cell autoantigens, such as glutamic acid decarboxylase (GAD65) (7). The polymorphisms of the insulin locus that increase diabetes risk are characterized by variable numbers of tandem repeat (VNTR) regions ~365 bp upstream of the translational start site (3). The number of VNTRs (from 30 to 170 repeats) affects the level of expression of the insulin gene; low amounts of VNTRs (30 to 60 repeats) cause high expression in the pancreas and low expression in the thymus. Low expression of insulin in the thymus may lead to inefficient destruction of self-reactive T-cells during their maturation process (3). The other predisposition loci, PTPN22 and CTLA4, encode for negative regulators of lymphocyte activity. The PTPN22 locus encodes Lyp, a tyrosine phosphatase that inhibits antigen-specific T-cell activation by dephosphorylating key components of the T-cell receptor (TCR) signaling cascade (3). CTLA4 is a T-lymphocyte receptor which interacts with a ligand expressed at the surface of B-lymphocytes and dendritic cells, causing inhibition of T-lymphocyte activation (3). The polymorphisms for those loci associated with T1D are characterized by a loss of function leading to hyperactivity of T-lymphocytes.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เบาหวานชนิดที่ 1 (T1D) บัญชีสำหรับประมาณ 10-15% ของกรณีทั้งหมดของโรคเบาหวาน (1) T1D เป็นโรค multifactorial ที่ predisposition พันธุกรรมรวมกับ trigger(s) สิ่งแวดล้อมเพื่อก่อให้เกิดการเรียกใช้การการทำลายภูมิเฉพาะตับเบต้าเซลล์ (1-3)หลาย loci เพิ่มความเสี่ยงต่อการพัฒนา T1D ได้รับการระบุ (2-5) ในหมู่พวกเขา โลกัสโพลการ antigen (HLA) ของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์เป็นที่สุดพบมากที่สุด predisposing โพลิมอร์ฟิซึม (2, 4) Loci predisposing เอกสารดีอื่น ๆ ได้แก่อินซูลินโลกัสโพล การ cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4) โลกัสโพลและฟอสฟาเตสไม่ใช่รับพิมพ์โลกัสโพล (PTPN22) 22 (2, 3) นอกจากนี้ การพันธุสมาคมกว้างศึกษาวิชา T1D ~ 2000 แนะนำหลายใหม่สมัคร loci เข้ารหัสยีนในระบบภูมิคุ้มกันตามปกติ เช่นรับไทโรซีนไคเนสรี ErbB3 (ERBB3), โปรตีนอะแดปเตอร์ SH2B 3 (SH2B3/LNK), โดเมนนิ้วสังกะสี TRAF ชนิดที่ 1 (TRAFD1) และโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตสไม่ใช่รับพิมพ์ 11 (PTPN11) (4, 5) ของยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน และอาจจูงใจบุคคลการ exacerbated อักเสบและภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อการกระตุ้นเศรษฐกิจที่กำหนด อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อ autoimmunity อื่น ๆ เช่นโลกัสโพลอินซูลินและ phosphatases บางไทโรซีน อาจมีผลต่องานนำเสนอฟังก์ชันและ antigen เบต้าเซลล์The HLA locus contains genes coding for the major histocompatibility complex (MHC) molecules (6). There are two types of MHC molecules: 1) MHC class I – which are expressed in almost every nucleated cell of the body and are involved in the presentation of intracellular antigens; 2) MHC class II – which are expressed at the surface of antigen presenting cells (APC) (i.e. dendritic cells, macrophages and lymphocytes-B) and involved in the presentation of extracellular antigens. MHC class II are present in three different forms: DR, DQ and DP which are composed of two chains (a and b) encoded by genes A and B. The genetic predisposition to T1D caused by the HLA locus is related to specific polymorphisms of the DQ and DR forms of the MHC class II molecules (1-3). Some specific combinations of alleles for the DQA1 and DQB1 genes, namely DQA1*0501-DQB1*0201, DQA1*0301-DQB1*0302 and alleles for the DRB1 gene namely DRB1*03 and DRB1*04, significantly increase the risk to develop T1D. Homozygosity for either of these risk haplotypes is identified in 30% of T1D patients but only in 3% of the general population (3). On the other hand, the haplotype DQA1*0102-DQB1*0602 is protective against T1D. The effect of the HLA locus on T1D risk is probably due to a non-optimal presentation of self-antigens to naïve lymphocytes during their maturation process in the thymus, leading to an inefficient deletion of auto-reactive lymphocytes. In line with this, transgenic expression of the MHC class II risk allele in mice sensitizes the immune system to beta-cell autoantigens, such as glutamic acid decarboxylase (GAD65) (7). The polymorphisms of the insulin locus that increase diabetes risk are characterized by variable numbers of tandem repeat (VNTR) regions ~365 bp upstream of the translational start site (3). The number of VNTRs (from 30 to 170 repeats) affects the level of expression of the insulin gene; low amounts of VNTRs (30 to 60 repeats) cause high expression in the pancreas and low expression in the thymus. Low expression of insulin in the thymus may lead to inefficient destruction of self-reactive T-cells during their maturation process (3). The other predisposition loci, PTPN22 and CTLA4, encode for negative regulators of lymphocyte activity. The PTPN22 locus encodes Lyp, a tyrosine phosphatase that inhibits antigen-specific T-cell activation by dephosphorylating key components of the T-cell receptor (TCR) signaling cascade (3). CTLA4 is a T-lymphocyte receptor which interacts with a ligand expressed at the surface of B-lymphocytes and dendritic cells, causing inhibition of T-lymphocyte activation (3). The polymorphisms for those loci associated with T1D are characterized by a loss of function leading to hyperactivity of T-lymphocytes.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เบาหวานชนิดที่ 1 เบาหวาน (T1D) บัญชีสำหรับประมาณ 10-15% ของทุกกรณีของโรคเบาหวาน (1) T1D เป็นโรค multifactorial ที่ความบกพร่องทางพันธุกรรมรวมกับทริกเกอร์สิ่งแวดล้อม (s) เพื่อก่อให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของการทำลายภูมิต้านทานผิดปกติที่เฉพาะเจาะจงของตับอ่อนเบต้าเซลล์ (1-3). the หลายตำแหน่งเพิ่มความเสี่ยงในการพัฒนา T1D, ได้รับการระบุ ( 2-5) ในหมู่พวกเขาแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ (HLA) สถานทีอยู่ไกลโดยมีหลายรูปแบบที่พบมากที่สุด predisposing (2,4) เอกสารที่ดีอื่น ๆ ตำแหน่ง predisposing รวมถึงสถานทีอินซูลิน cytotoxic T-เม็ดเลือดขาวแอนติเจน 4 (CTLA4) สถานทีและประเภท phosphatase ไม่ใช่รับ 22 (PTPN22) สถานที (2,3) นอกจากนี้ยังมีจีโนมที่ผ่านมาสมาคมกว้างการศึกษาของ ~ 2000 วิชา T1D ปัญหาหลายตำแหน่งผู้สมัครใหม่เข้ารหัสยีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของระบบภูมิคุ้มกันเช่นรับซายน์ไคเนส erbB3 (erbB3) โปรตีนอะแดปเตอร์ SH2B 3 (SH2B3 / LNK) โดเมน TRAF ประเภทสังกะสีนิ้วมี 1 (TRAFD1) และประเภทโปรตีนซายน์ phosphatase ไม่ใช่รับ 11 (PTPN11) (4,5) ส่วนใหญ่ของยีนเหล่านี้จะเกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายและอาจจูงใจให้บุคคลที่จะตอบสนองการอักเสบและภูมิคุ้มกันที่เลวร้ายที่จะกระตุ้นให้มีโอกาสเพิ่มความเสี่ยงของการ autoimmunity อื่น ๆ เช่นสถานทีอินซูลินและบางฟอสฟาซายน์อาจมีผลต่อการทำงานของเบต้าเซลล์และการนำเสนอแอนติเจน. ที HLA มีรหัสพันธุกรรมสำหรับ histocompatibility เมเจอร์คอมเพล็กซ์ (MHC) โมเลกุล (6) มีสองประเภทของโมเลกุล MHC คือ 1) ระดับ MHC ผม - ซึ่งจะแสดงในเซลล์เกือบทุก nucleated ของร่างกายและมีส่วนร่วมในการนำเสนอของแอนติเจนในเซลล์นั้น 2) MHC ประเภท II - ซึ่งจะแสดงที่พื้นผิวของแอนติเจนนำเสนอเซลล์ (APC) (เช่น dendritic เซลล์ macrophages และ lymphocytes-B) และมีส่วนร่วมในการนำเสนอแอนติเจนนอกเซล MHC ชั้นสองที่มีอยู่ในสามรูปแบบที่แตกต่างกัน: DR, DQ และ DP ซึ่งจะประกอบด้วยสองโซ่ (A และ B) เข้ารหัสโดยยีน A และ B จูงใจทางพันธุกรรมเพื่อ T1D ที่เกิดจากความเชื่ออำนาจ HLA ที่เกี่ยวข้องกับความหลากหลายที่เฉพาะเจาะจงของ DQ และดรรูปแบบของโมเลกุล MHC ประเภท II (1-3) บางคนอยู่รวมกันที่เฉพาะเจาะจงของอัลลีลสำหรับ DQA1 และ DQB1 ยีนคือ DQA1 * 0501-DQB1 * 0201, DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 และอัลลีลสำหรับ DRB1 ยีนคือ DRB1 * 03 และ DRB1 * 04 อย่างมีนัยสำคัญเพิ่มความเสี่ยงในการพัฒนา T1D . homozygosity อย่างใดอย่างหนึ่ง haplotypes ความเสี่ยงเหล่านี้จะถูกระบุใน 30% ของผู้ป่วย T1D แต่เฉพาะใน 3% ของประชากรทั่วไป (3) บนมืออื่น ๆ , DQA1 haplotype * การ-0102 DQB1 * 0602 คือป้องกัน T1D ผลกระทบของสถานที HLA เกี่ยวกับความเสี่ยง T1D อาจเป็นเพราะการนำเสนอที่ไม่เหมาะสมของแอนติเจนตัวเองของเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ไร้เดียงสาในระหว่างขั้นตอนการเจริญเติบโตของพวกเขาในไธมัสที่นำไปสู่การลบไม่มีประสิทธิภาพของเซลล์เม็ดเลือดขาวอัตโนมัติปฏิกิริยา ในบรรทัดที่มีนี้การแสดงออกของยีนของความเสี่ยงอัลลีล MHC ประเภท II ในหนูกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันที่จะ autoantigens เบต้าเซลล์เช่นกรดกลูตามิก decarboxylase (GAD65) (7) ความหลากหลายของสถานทีอินซูลินที่เพิ่มความเสี่ยงโรคเบาหวานมีความโดดเด่นโดยตัวเลขของตัวแปรตีคู่ซ้ำ (VNTR) ภูมิภาค ~ 365 bp ต้นน้ำของจุดเริ่มต้นของการแปล (3) จำนวน VNTRs (30-170 ซ้ำ) มีผลกระทบต่อระดับของการแสดงออกของยีนอินซูลิน; จำนวนเงินที่ต่ำของ VNTRs (30-60 ซ้ำ) ก่อให้เกิดการแสดงออกในระดับสูงในตับอ่อนและการแสดงออกในระดับต่ำในไธมัส การแสดงออกต่ำของอินซูลินในต่อมไทมัอาจนำไปสู่การทำลายไม่มีประสิทธิภาพของตนเองปฏิกิริยา T-เซลล์ในระหว่างขั้นตอนการเจริญเติบโตของพวกเขา (3) ตำแหน่งอื่น ๆ ที่จูงใจ, PTPN22 และ CTLA4 เข้ารหัสสำหรับหน่วยงานกำกับดูแลในเชิงลบของกิจกรรมเม็ดเลือดขาว PTPN22 สถานที encodes LyP เป็น phosphatase ซายน์ที่ยับยั้งการเปิดใช้งาน T-cell antigen-specific โดย dephosphorylating ส่วนประกอบที่สำคัญของการรับ T-cell (TCR) ส่งสัญญาณน้ำตก (3) CTLA4 เป็นรับ T-เม็ดเลือดขาวที่ติดต่อกับแกนด์ที่แสดงที่พื้นผิวของ B-lymphocytes และ dendritic เซลล์ที่ก่อให้เกิดการยับยั้งการเปิดใช้งาน T-เม็ดเลือดขาว (3) หลากหลายสำหรับตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับ T1D ที่โดดเด่นด้วยการสูญเสียของฟังก์ชั่นที่นำไปสู่สมาธิสั้น T-lymphocytes

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

โรคเบาหวานชนิดที่ 1 ( t1d ) บัญชีประมาณ 10-15 % ของผู้ป่วยเบาหวาน ( 1 ) t1d เป็น multifactorial โรคที่จูงใจทางพันธุกรรม รวมกับสิ่งแวดล้อม ( s ) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นการทำลายภูมิต้านทานเฉพาะของตับอ่อนเบต้าเซลล์ ( 1-3 )หลายตำแหน่ง เพิ่มความเสี่ยงที่จะพัฒนา t1d ได้ระบุ ( 2-5 ) มนุษย์เม็ดโลหิตขาวแอนติเจนของพวกเขา ( hla ) ความเชื่อคือไกลโดยส่วนใหญ่นำ ) ( 2 , 4 ) อื่น ๆบันทึกสถิติของตนรวมถึงอินซูลิน , ทำลายเซลล์มะเร็งแอนติเจน 4 ที ลิมโฟซัยท์ ( ctla4 ) ความเชื่อและใบไม่รับ 22 ชนิด ( ptpn22 ) ความเชื่อ ( 2 ) นอกจากนี้ การศึกษาล่าสุดของสมาคม จีโนมกว้าง ~ 2000 คน t1d แนะนำหลายตำแหน่งผู้สมัครใหม่ เข้ารหัสยีนที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน เช่น ตัวรับสัญญาณ ไทโรซินไคเนส erbb3 ( erbb3 ) , sh2b อะแดปเตอร์โปรตีน 3 ( sh2b3 / lnk ) , สร้างโดเมนประเภทสังกะสีนิ้วที่ 1 ( trafd1 ) และโปรตีน ไทโรซิเนสฟอสฟาเตสไม่รับ 11 ชนิด ( ptpn11 ) ( 4 , 5 ) ที่สุดของยีนที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันและอาจจูงใจบุคคลให้มีขึ้นการอักเสบและภูมิคุ้มกัน เพื่อให้มาตรการกระตุ้นเศรษฐกิจที่อาจเพิ่มความเสี่ยงของการบัญชีการเงิน . อื่นๆ เช่น อินซูลินและลาร์ซีนบางตนอาจจะส่งผลต่อการทำงานของเซลล์เบต้าและการนำเสนอแอนติเจน .ส่วนค่าสัมประสิทธิ์ความเชื่อมียีนรหัสสำหรับฮิสโตคอมแพทิบิลิตี complex ( MHC ) โมเลกุลใหญ่ ( 6 ) มีสองประเภทของ MHC โมเลกุล MHC class I ( 1 ) ซึ่งจะแสดงในแบบเกือบทุกเซลล์ของร่างกายและมีส่วนร่วมในการนำเสนอแอนติเจนเซลล์ 2 ) Class II MHC ) ซึ่งจะแสดงที่ผิวเซลล์นำเสนอแอนติเจน ( APC ) ( เช่น เซลล์มาโครฟาจ และ lymphocytes-b , และ ที่เกี่ยวข้องในการนำเสนอและแอนติเจน Class II MHC มีอยู่ในสามรูปแบบที่แตกต่างกัน : ดร , DQ และ DP ซึ่งประกอบด้วยสองกลุ่ม ( A และ B ) เข้ารหัสโดยยีน A และ B ใจโอนเอียงทางพันธุกรรมที่จะ t1d เกิดจากการตความเชื่อเกี่ยวข้องกับเฉพาะความหลากหลายของ DQ และ DR ที่รูปแบบของโมเลกุล MHC Class 2 ( 1-3 ) มีเฉพาะชุดของยีนสำหรับนอกจากนี้ยีนและ DRB5 * 0201 ( 0501-dqb1 * 0201 DRB5 * , * และ 0301-dqb1 0302 อัลลีลสำหรับการศึกษายีนคือ DRB1 * 03 และ DRB1 * 04 อย่างมีนัยสำคัญเพิ่มความเสี่ยงในการพัฒนา t1d . homozygosity ให้แฮปความเสี่ยงเหล่านี้จะถูกระบุใน 30% ของผู้ป่วย t1d เท่านั้นแต่ 3 % ของประชากรทั่วไป ( 3 ) บนมืออื่น ๆ , พบ 0102-dqb1 DRB5 * * 0602 เป็นเกราะป้องกัน t1d ผลของการตวัดความเสี่ยง t1d อาจเนื่องจากไม่ที่ดีที่สุด การนำเสนอตนเองต่อไตได้ นาถูกทำลายในระหว่างกระบวนการการเจริญเติบโตของพวกเขาในต่อมไทมัส นําไปลบผลของปฏิกิริยาลิมโฟไซต์อัตโนมัติ . ในบรรทัดนี้ การแสดงออกของยีน MHC Class II ในกลุ่มเสี่ยงในหนู sensitizes ระบบภูมิคุ้มกัน เบต้าเซลล์กำแพงเพชร เช่นกลูตาเมตดีคาร์บอกซิเลส ( แอนติเจน ) ( 7 ) ในความหลากหลายของสถานที่ที่เพิ่มความเสี่ยงโรคเบาหวานอินซูลินมีตัวเลขของตัวแปรตีคู่ซ้ำ ( vntr ) ภูมิภาค ~ 365 BP ต้นน้ำของเว็บไซต์เริ่มแปล ( 3 ) จำนวน vntrs ( จาก 30 ถึง 170 ซ้ำ ) มีผลต่อระดับของการแสดงออกของยีนอินซูลิน ; ปริมาณ vntrs 30 ซ้ำ ) เพราะการแสดงออกสูงในตับอ่อนและการแสดงออกต่ำในต่อมไทมัส . การแสดงออกต่ำของอินซูลินในต่อมไทมัสอาจนำไปสู่การทำลายประสิทธิภาพของตนเองมีปฏิกิริยาเซลล์ในระหว่างขั้นตอนการเจริญเติบโตของพวกเขา ( 3 ) ตำแหน่งอื่น ๆที่จูงใจและ ptpn22 , ctla4 การเข้ารหัสเพื่อควบคุมเชิงลบของกิจกรรมโดย . การ ptpn22 ความเชื่อ encodes lyp , ไทโรซีนฟอสฟาเตสที่ยับยั้ง antigen-specific จากการกระตุ้นโดย dephosphorylating ส่วนประกอบหลักของภูมิภาคจากตัวรับสัญญาณน้ำตก ( 3 ) ctla4 เป็นที ลิมโฟไซต์รีเซพเตอร์ที่โต้ตอบกับระบบแสดงที่พื้นผิวของบี ลิมโฟไซท์ และเซลล์ ทำให้เกิดการยับยั้งการกระตุ้นที ลิมโฟไซต์ ( 3 ) และสำหรับผู้ที่เกี่ยวข้องกับความหลากหลายทาง t1d มีการสูญเสียของการทำงานนำไปสู่สมาธิสั้นของทีเซลล์ .