IntroductionWidespread use of tyros

Introduction

Widespread use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in combination with chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) has totally changed the existing treatment strategies for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). However, the prognosis after relapse after allo-SCT is still dismal.

Patients and Methods

We analyzed the clinical outcome of therapy using dasatinib, a second-generation TKI, in 9 patients with relapsed Ph+ALL after allo-SCT. Dasatinib was initiated at a median time of 168 days after allo-SCT at dosages ranging from 20 mg to 100 mg daily.

Results

Six of 9 patients manifested a marked increase in large granular lymphocytes (LGLs), but all 6 patients discontinued dasatinib because of adverse events (AEs) such as pleural effusion. Four of 6 patients resumed dasatinib, and 3 of them have been alive with molecular complete remission and a persistent increase of LGLs.

Conclusion

Our results demonstrated that dasatinib therapy can induce LGL expansion accompanied by AEs, but this phenomenon can be associated with long-term survival benefit in a proportion of relapsed Ph+ALL patients after allo-SCT.

Keywords
Adverse events; Allogeneic stem cell transplantation; Dasatinib; Large granular lymphocyte; Philadelphia-positive ALL
Introduction
The Philadelphia chromosome is found in 20% to 30% of adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL),1, 2 and 3 and the poor prognostic relevance of the Philadelphia chromosome-positive ALL (Ph+ALL) is well established. Therefore, it has long been concluded that the outcome with Ph+ALL chemotherapy alone is not sufficient to recommend allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) during first complete remission (CR).4 and 5 Chemotherapy based on imatinib, a tyrosine kinase inhibitor (TKI) that targets BCR-ABL (protein with tyrosine kinase activity encoded by break point cluster region and proto-oncogene ABL hybrid genes), produces a very high CR rate in patients with Ph+ALL, although the treatment cannot provide a complete cure. Nonetheless, chemotherapy based on TKIs prepares a high proportion of patients with Ph+ALL for allo-SCT, 6, 7 and 8 which results in improved outcomes. 6, 7, 8, 9 and 10 Especially, Ravandi et al have reported that negative minimal residual disease (MRD) was closely associated with improved survival. 8 However, the prognosis after relapse after allo-SCT is dismal compared with that for other treatment modalities, including donor lymphocyte infusion and second allo-SCT. 11, 12 and 13 Thus, novel approaches are needed to treat patients with relapsed Ph+ALL after allo-SCT.

Imatinib has also been used to treat recurrent leukemia after allo-SCT in Ph+ALL patients; however, the long-term disease-free survival (DFS) rate was only 5% if hematological relapse occurred after allo-SCT.14 It was subsequently reported that MRD-guided imatinib therapy for early intervention Ph+ALL patients after allo-SCT might improve DFS, but approximately half of the treated patients still experienced a hematological relapse.14 In addition, Kebriaei et al have reported that imatinib administration before or after allo-SCT had a significant effect on transplantation outcome.15

Dasatinib, the second-generation TKI, inhibits the BCR-ABL oncoprotein with much greater potency than imatinib. In addition, dasatinib demonstrates off-target kinase activity by also inhibiting SRC (protein encoded by proto-oncogene SRC) and LCK (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), for example, which have physiological functions in immune response. 16, 17 and 18 Recent reports have indicated that dasatinib can induce large granular lymphocyte (LGL) lymphocytosis, whereas imatinib and nilotinib do not. 19, 20 and 21 In addition, this phenomenon is closely correlated with favorable outcomes. 19 and 21 These results suggest that dasatinib monotherapy can be a more suitable candidate for treatment of imatinib-resistant Ph+ALL and relapse after allo-SCT. 16, 22, 23, 24 and 25 Besides, other reports have also demonstrated the efficacy of dasatinib in combination with intensive chemotherapy for the patients with relapsed Ph+ALL and blastic crisis phase of chronic myelogenous leukemia (CML) 26 and 27; however, the safety of dasatinib with intensive chemotherapy after allo-SCT still remains unknown. The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of dasatinib monotherapy, including the immunological aspects, for the patients with molecular or hematological relapsed Ph+ALL after allo-SCT.

Patients and Methods
Patient Characteristics

We retrospectively analyzed the efficacy and safety of dasatinib therapy in 9 patients (median age, 55 years; range, 37-63 years; 6 male and 3 female) with relapsed Ph+ALL after allo-SCT between 2009 and 2012 at the Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group. This study was approved by the institutional review boards of the participating hospitals. Written informed consent was obtained from all patients. Patient characteristics are summarized in Table 1. The p190 (e1a2) and p210 (b2a2 or b3a2) BCR-ABL transcripts were expressed in 6 and 3 of the patients, respectively. Eight patients (Case 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, and 9) received induction therapy (daunorubicin, vincristine, cyclophosphamide, and prednisolone) with imatinib. After induction therapy, all of the patients received first consolidation therapy with high-dose cytarabine, mitoxantrone, and TKI. Subsequently, they received second consolidation with high-dose methotrexate, vincristine, and TKI; TKI included imatinib in 5 patients (Case 1, 5, 7, 8, and 9), and dasatinib in 3 patients (Case 2, 3, and 6). In addition, they received intrathecal administration of methotrexate. Case 4 was diagnosed as the relapsed Ph+ALL 23 years after the first allo-SCT. She received dasatinib at the dose of 140 mg orally daily and prednisolone as reinduction therapy. 28 She gained second CR and thereafter underwent the second allo-SCT. Patients with Ph+ALL were considered to be indicated for allo-SCT in CR as soon as possible. Conditioning before allo-SCT and prophylaxis for graft versus host disease (GVHD) was performed according to each institutional standard. The median duration from diagnosis to allo-SCT was 5 months (range, 4.5-160 months), and the median follow-up duration after allo-SCT was 21 months (range, 9-58 months). Before allo-SCT, 7 patients achieved a complete cytogenetic response (CCR; Case 1, 2, 4, 5, 7, 8, and 9), 1 patient relapsed (Case 3), and 1 patient did not achieve CR (Case 6). Three of the 7 patients who achieved CCR had undetectable MRD before allo-SCT (Case 4, 5, and 9), whereas the remaining 4 patients had detectable MRD (levels detected using polymerase chain reaction [PCR] analysis; Case 1, 2, 7, and 8). Related peripheral blood (PB) stem cell transplantation (PBSCT) was performed in 1 patient, unrelated bone marrow transplantation in four, unrelated PBSCT in 1, and unrelated umbilical cord blood transplantation in 3. Six patients developed acute Grade II to IV GVHD and 3 patients developed chronic GVHD

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนะนำใช้อย่างแพร่หลายของ tyrosine kinase inhibitors (TKIs) ร่วมกับเคมีบำบัดและการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือด allogeneic (allo-บริษัทเอสซีที) มีทั้งหมดการเปลี่ยนแปลงกลยุทธ์รักษาที่มีอยู่ในฟิลาเดลเฟียโครโมโซมบวกเฉียบพลัน lymphoblastic มะเร็งเม็ดเลือดขาว (Ph + ทั้งหมด) อย่างไรก็ตาม การคาดคะเนจากการกลับไปเสพหลังจากบริษัทเอสซีที allo ได้ยังแค่ผู้ป่วยและวิธีการเราวิเคราะห์ผลลัพธ์ทางคลินิกของการบำบัดโดยใช้ dasatinib, second-generation TKI ในผู้ป่วย 9 relapsed Ph + ทั้งหมดหลังจากบริษัทเอสซีที allo Dasatinib เป็นจุดเริ่มต้นเวลามัธยฐานวัน 168 หลัง allo-บริษัทเอสซีทีที่ dosages ตั้งแต่ 20 มิลลิกรัม 100 มิลลิกรัมทุกวันผลลัพธ์6 ผู้ป่วย 9 ประจักษ์ขึ้นทำเครื่องหมายใน lymphocytes granular ขนาดใหญ่ (LGLs), แต่ผู้ป่วย 6 ทั้งหมด dasatinib ยกเลิกเนื่องจากเหตุการณ์ (AEs) เช่น pleural effusion สี่ผู้ป่วย 6 ดำเนินต่อ dasatinib และ 3 ได้รับเต็มไป ด้วยโมเลกุลปลดสมบูรณ์และเพิ่มแบบของ LGLsบทสรุปผลของเราแสดงว่า รักษา dasatinib โปรดขยายสุด LGL ด้วย AEs แต่ปรากฏการณ์นี้จะเกี่ยวข้องกับประโยชน์ของการอยู่รอดระยะยาวในสัดส่วนของผู้ป่วย Ph + ทั้งหมด relapsed หลังจากบริษัทเอสซีที alloคำสำคัญเหตุการณ์ร้าย การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด allogeneic Dasatinib Lymphocyte granular มาก ฟิลาเดลเฟียเป็นบวกทั้งหมดแนะนำฟิลาเดลเฟียโครโมโซมจะอยู่ใน 20% ถึง 30% ของผู้ใหญ่มีเฉียบพลัน lymphoblastic leukemia (ALL), 1, 2 และ 3 และเกี่ยวข้อง prognostic ดีของฟิลาเดลเฟียโครโมโซมบวกดีสำเร็จทั้งหมด (Ph + ทั้งหมด) ดังนั้น มันมีนานแล้วสรุปว่า ผลที่ได้ มี Ph + ทั้งเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะแนะนำการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือด allogeneic (allo-บริษัทเอสซีที) ในช่วงแรกปลดสมบูรณ์ (CR) .4 และ 5 เคมีบำบัดตาม imatinib เป็น tyrosine kinase ผล (TKI) ที่มีเป้าหมาย BCR-ABL (โปรตีนกับ tyrosine kinase กิจกรรมเข้า โดยแบ่งจุดคลัสเตอร์ภูมิภาคและ proto-oncogene ABL ผสมยีน) สร้างอัตรา CR สูงมากในผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมด แม้ว่าการรักษาไม่สามารถให้การรักษาที่สมบูรณ์ กระนั้น เคมีบำบัดตาม TKIs เตรียมสัดส่วนที่สูงของผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมดสำหรับ allo-บริษัทเอสซีที 6, 7 และ 8 ซึ่งผลในการปรับปรุงผล 6, 7, 8, 9 และ 10 โดยเฉพาะ Ravandi et al มีรายงานที่เป็นลบน้อยที่สุดเหลือโรค (MRD) ถูกเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการอยู่รอดที่ดีขึ้น 8 อย่างไรก็ตาม การคาดคะเนจากการกลับไปเสพหลังจากบริษัทเอสซีที allo ได้แค่เปรียบเทียบกับที่สำหรับ modalities อื่น ๆ รักษา ผู้บริจาคคอนกรีต lymphocyte และสอง allo บริษัทเอสซีที 11, 12 และ 13 ดังนี้ นวนิยายที่เป็นแนวทางในการรักษาผู้ป่วยที่ มี Ph relapsed + ทั้งหมดหลังจากบริษัทเอสซีที alloImatinib ยังถูกใช้ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวเกิดซ้ำหลังจาก allo-บริษัทเอสซีทีในผู้ป่วย Ph + ทั้งหมด อย่างไรก็ตาม อัตรารอดปราศจากโรค (DFS) ระยะยาวเป็นเพียง 5% ถ้ากลับไปเสพ hematological เกิดขึ้นหลังจาก allo SCT.14 ก็มารายงานหลังจากที่บริษัทเอสซีที allo อาจเพิ่ม DFS บำบัด imatinib MRD แนะนำว่าผู้ป่วย Ph + ทั้งแทรกแซงช่วง แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของการบำบัดผู้ป่วยยังคงมีประสบการณ์ hematological relapse.14 นอกจากนี้ Kebriaei et al มีรายงานบริหาร imatinib นั้นก่อน หรือหลัง จากที่บริษัทเอสซีที allo มีผลสำคัญในการปลูก outcome.15Dasatinib, second-generation TKI ยับยั้ง oncoprotein BCR ABL มีศักยภาพมากยิ่งกว่า imatinib , Dasatinib แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมปิดเป้าหมาย kinase โดยยัง inhibiting SRC (โปรตีนเข้ารหัส โดยนาย proto-oncogene) และ LCK (lymphocyte เฉพาะโปรตีน tyrosine kinase), ตัวอย่าง ซึ่งมีฟังก์ชันสรีรวิทยาภูมิคุ้มกันตอบสนอง 16, 17 และ 18 รายงานล่าสุดได้ระบุ dasatinib ที่สามารถก่อให้เกิด lymphocytosis lymphocyte granular ใหญ่ (สุด LGL) ขณะ imatinib และ nilotinib ไม่ 19, 20 และ 21 ในนี้ ปรากฏการณ์นี้ได้อย่างใกล้ชิด correlated กับผลอันนั้น 19 และ 21 ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำ monotherapy dasatinib ที่สามารถจะต้องเหมาะสำหรับการรักษา Ph + ทั้งหมด imatinib ทนและกลับไปเสพหลังจากบริษัทเอสซีที allo 16, 22, 23, 24 และ 25 นอก รายงานอื่น ๆ มียังแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของ dasatinib ร่วมกับเคมีบำบัดแบบเร่งรัดสำหรับผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมด relapsed และวิกฤต blastic ระยะของมะเร็งเม็ดเลือดขาวใช้ myelogenous เรื้อรัง (CML) 26 และ 27 อย่างไรก็ตาม ความปลอดภัยของ dasatinib กับคอร์เคมีบำบัดหลังจากบริษัทเอสซีที allo ยังคงไม่ทราบ จุดมุ่งหมายของการศึกษานี้คือการ ตรวจสอบประสิทธิภาพ และความปลอดภัยของ dasatinib monotherapy รวมทั้งด้านภูมิคุ้มกัน ผู้ป่วย กับโมเลกุล หรือ hematological relapsed Ph + ทั้งหมดหลังจากบริษัทเอสซีที alloผู้ป่วยและวิธีการลักษณะผู้ป่วยเราย้อนหลังได้วิเคราะห์ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการรักษา dasatinib ใน 9 ผู้ป่วย (อายุ 55 ปี ช่วง 37-63 ปี เพศหญิงชาย และ 3 6) relapsed Ph + ทั้งหมดหลังจาก allo-บริษัทเอสซีทีระหว่างปี 2009 และ 2012 ที่ฟูกูโอกะเลือดและ กลุ่มปลูกไข การศึกษานี้ได้รับการอนุมัติ โดยคณะกรรมการตรวจสอบสถาบันของโรงพยาบาลที่ร่วมรายการ แจ้งความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรได้รับจากผู้ป่วยทั้งหมด ลักษณะผู้ป่วยสามารถสรุปในตารางที่ 1 การ p190 (e1a2) และ p210 (b2a2 หรือ b3a2) BCR ABL ใบแสดงผลที่แสดงใน 3 ของผู้ป่วย และ 6 ตามลำดับ 8 ผู้ป่วย (กรณี 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8 และ 9) ได้รับการเหนี่ยวนำการรักษา (daunorubicin, vincristine, cyclophosphamide และ prednisolone) ด้วย imatinib หลังจากรักษาด้วยการเหนี่ยวนำ ผู้ป่วยทั้งหมดรับการบำบัดรวมครั้งแรก ด้วยปริมาณรังสีสูง cytarabine, mitoxantrone และ TKI ในเวลาต่อมา พวกเขาได้รับรวมสองสูงยา methotrexate, vincristine และ TKI TKI รวม imatinib ในผู้ป่วย 5 (กรณี 1, 5, 7, 8 และ 9), และ dasatinib ในผู้ป่วย 3 (กรณี 2, 3 และ 6) นอกจากนี้ พวกเขาได้รับบริหาร intrathecal methotrexate กรณี 4 มีการวินิจฉัยเป็น Ph + หมด relapsed 23 ปีหลังจากแรก allo-บริษัทเอสซีที เธอได้รับ dasatinib ที่ยา 140 มิลลิกรัมทุกวันเนื้อหาและ prednisolone เป็นรักษา reinduction 28 นางรับ CR ที่สอง และหลังจากนั้นแต่ละที่สอง allo-บริษัทเอสซีที ผู้ป่วยที่ มี Ph + ทั้งหมดได้ถือระบุสำหรับ allo-บริษัทเอสซีทีใน CR โดยเร็วที่สุด มีดำเนินการปรับก่อน prophylaxis สำหรับรับสินบนโรค (GVHD) และบริษัทเอสซีที allo ตามมาตรฐานแต่ละสถาบัน ระยะเวลามัธยฐานจากการวินิจฉัยการบริษัทเอสซีที allo คือ 5 เดือน (ช่วง 4.5 160 เดือน), และระยะเวลาติดตามผลมัธยฐานจากบริษัทเอสซีที allo ได้ 21 เดือน (ช่วง เดือน 9-58) ก่อน allo-บริษัทเอสซีที 7 ผู้ป่วยได้รับคำตอบ cytogenetic สมบูรณ์ (CCR กรณี 1, 2, 4, 5, 7, 8 และ 9), ผู้ป่วย 1 relapsed (กรณี 3), และผู้ป่วยที่ 1 ไม่ได้ CR (กรณี 6) สามผู้ป่วย 7 ที่รับ CCR มี MRD สามคก่อน allo-บริษัทเอสซีที (กรณี 4, 5 และ 9), ในขณะที่ผู้ป่วย 4 ที่เหลือได้อาสา MRD (ระดับที่ตรวจพบโดยใช้การวิเคราะห์พอลิเมอเรสปฏิกิริยาลูกโซ่ [PCR] กรณี 1, 2, 7 และ 8) การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดโลหิตอุปกรณ์ต่อพ่วงที่เกี่ยวข้อง (PB) (PBSCT) ที่ดำเนินการปลูก 1 ไม่เกี่ยวข้อง ผู้ป่วยไขกระดูกใน PBSCT สี่ ไม่เกี่ยวข้องที่ 1 และการปลูกถ่ายเลือดสายสะดือไม่เกี่ยวข้องใน 3 เฉียบพลันเกรด II ให้ IV GVHD พัฒนา 6 ผู้ป่วย และผู้ป่วย 3 พัฒนา GVHD เรื้อรัง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การแนะนำการใช้งานอย่างกว้างขวางของโปรตีนไคเนสซายน์ (TKIs) ร่วมกับยาเคมีบำบัดและต้นกำเนิดเม็ดเลือด allogeneic การปลูกถ่ายเซลล์ (allo-SCT) มีการเปลี่ยนแปลงโดยสิ้นเชิงกลยุทธ์การรักษาที่มีอยู่สำหรับเดลเฟียโครโมโซมบวกเป็น acute lymphoblastic leukemia (Ph + ALL) อย่างไรก็ตามหลังจากที่การพยากรณ์โรคกำเริบหลังจาก allo-SCT ยังคงอึมครึม. ผู้ป่วยและวิธีการเราวิเคราะห์ผลทางคลินิกของการรักษาด้วยการใช้ dasatinib เป็น TKI รุ่นที่สองใน 9 ผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ Ph + ทั้งหมดหลังจาก allo-SCT Dasatinib ได้ริเริ่มขึ้นในเวลาเฉลี่ย 168 วันหลังจาก allo-SCT ที่โดตั้งแต่ 20 มิลลิกรัม 100 มิลลิกรัมต่อวัน. ผลหก 9 ผู้ป่วยที่ประจักษ์ชัดเจนมากขึ้นในเซลล์เม็ดเลือดขาวเม็ดขนาดใหญ่ (LGLs) แต่ทั้ง 6 ผู้ป่วยหยุด dasatinib เพราะ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AES) เช่นปอดไหล สี่ 6 ผู้ป่วยกลับมา dasatinib และ 3 ของพวกเขาได้รับการมีชีวิตอยู่กับการให้อภัยโมเลกุลที่สมบูรณ์และเพิ่มขึ้นถาวรของ LGLs. สรุปผลของเราแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย dasatinib สามารถทำให้เกิดการขยายตัว LGL พร้อมด้วย AEs แต่ปรากฏการณ์นี้สามารถเชื่อมโยงกับในระยะยาว ผลประโยชน์อยู่รอดในสัดส่วนของ Ph กำเริบ + ผู้ป่วยทั้งหมดหลังจาก allo-SCT. คำสำคัญเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์; การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด allogeneic; Dasatinib; เม็ดเลือดขาวเม็ดใหญ่; ฟิลาเดลบวกทั้งหมดบทนำโครโมโซมฟิลาเดลที่พบใน20% ถึง 30% ของผู้ใหญ่ที่มีโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL), 1, 2 และ 3 และเกี่ยวข้องลางไม่ดีของโครโมโซมบวกฟิลาเดลทั้งหมด (Ph + ALL) เป็นอย่างดี ที่จัดตั้งขึ้น ดังนั้นจึงมีความยาวได้ข้อสรุปว่าผลกับ Ph + ALL เคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะแนะนำต้นกำเนิดเม็ดเลือด allogeneic การปลูกถ่ายเซลล์ (allo-SCT) ในระหว่างการให้อภัยที่สมบูรณ์เป็นครั้งแรก (CR) 0.4 และ 5 ขึ้นอยู่กับยาเคมีบำบัดยา Imatinib, ซายน์ไคเนส ยับยั้ง (TKI) ที่มีเป้าหมาย BCR-ABL (โปรตีนที่มีฤทธิ์ไคเนสซายน์เข้ารหัสโดยจุดพักภูมิภาคกลุ่มและโปรอองโคยีน ABL ยีนไฮบริด), ผลิตอัตรา CR ที่สูงมากในผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมดแม้ว่าการรักษาไม่สามารถให้สมบูรณ์ รักษา. อย่างไรก็ตามขึ้นอยู่กับการรักษาด้วยเคมีบำบัด TKIs เตรียมสัดส่วนที่สูงของผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมดสำหรับ allo-SCT, 6, 7 และ 8 ซึ่งส่งผลให้ผลลัพธ์ที่ดี 6, 7, 8, 9 และ 10 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Ravandi et al, มีรายงานว่าโรคที่เหลือเชิงลบน้อยที่สุด (MRD) มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการอยู่รอดที่ดีขึ้น 8 แต่หลังจากการพยากรณ์โรคกำเริบหลังจาก allo-SCT เป็นกลุ้มใจเมื่อเทียบกับว่ารังสีรักษาอื่น ๆ รวมทั้งยาเม็ดเลือดขาวของผู้บริจาคและครั้งที่สอง allo-SCT 11, 12 และ 13 ดังนั้นวิธีนวนิยายที่มีความจำเป็นในการรักษาผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ Ph + ทั้งหมดหลังจาก allo-SCT. Imatinib ยังได้รับการใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเกิดขึ้นอีกหลังจาก allo-SCT ใน Ph + ผู้ป่วยทั้งหมด; แต่การอยู่รอดปลอดโรคในระยะยาว (DFS) อัตราการเป็นเพียง 5% ถ้าการกำเริบของโรคทางโลหิตวิทยาที่เกิดขึ้นหลังจาก allo-SCT.14 มีรายงานต่อมาว่าการรักษาด้วยยา Imatinib MRD แนะนำสำหรับการแทรกแซงต้น Ph + ผู้ป่วยทั้งหมดหลังจาก allo-SCT อาจ ปรับปรุง DFS แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษายังคงมีประสบการณ์ทางโลหิตวิทยา relapse.14 นอกจากนี้ Kebriaei et al, มีรายงานว่าการบริหาร Imatinib ก่อนหรือหลัง allo-SCT มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในการปลูก outcome.15 Dasatinib ที่ TKI รุ่นที่สอง , ยับยั้งการ BCR-ABL oncoprotein ที่มีความแข็งแรงมากขึ้นกว่า Imatinib นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึงกิจกรรม dasatinib ไคเนสนอกเป้าหมายโดยยังยับยั้ง SRC (โปรตีนเข้ารหัสโดยโปรโตอองโคยีน SRC) และ LCK (ไคเนสซายน์โปรตีนเม็ดเลือดขาวที่เฉพาะเจาะจง) เช่นที่มีฟังก์ชั่นในการตอบสนองทางสรีรวิทยาของระบบภูมิคุ้มกัน 16, 17 และ 18 รายงานล่าสุดระบุว่า dasatinib สามารถกระตุ้นเม็ดเลือดขาวเม็ดขนาดใหญ่ (LGL) lymphocytosis ขณะ Imatinib และ nilotinib ไม่ 19, 20 และ 21 นอกจากนี้ปรากฏการณ์นี้มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับผลลัพธ์ที่ดี 19 และ 21 ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ายา dasatinib สามารถเป็นผู้สมัครที่เหมาะสมมากขึ้นสำหรับการรักษาของยา Imatinib ทน Ph + ทั้งหมดและการกำเริบของโรคหลังจาก allo-SCT 16, 22, 23, 24 และ 25 นอกจากนี้รายงานอื่น ๆ นอกจากนี้ยังได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพของ dasatinib ร่วมกับยาเคมีบำบัดอย่างเข้มข้นสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ Ph + ทั้งหมดและเฟส Blastic วิกฤตของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง myelogenous (CML) 26 และ 27; แต่ความปลอดภัยของ dasatinib กับยาเคมีบำบัดอย่างเข้มข้นหลังจาก allo-SCT ยังคงไม่รู้จัก จุดมุ่งหมายของการศึกษาครั้งนี้คือการตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา dasatinib รวมทั้งด้านภูมิคุ้มกันสำหรับผู้ป่วยที่มีโมเลกุลหรือทางโลหิตวิทยากำเริบ Ph + ทั้งหมดหลังจาก allo-SCT. ผู้ป่วยและวิธีการลักษณะผู้ป่วยเราย้อนหลังวิเคราะห์ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการรักษาด้วย dasatinib 9 ราย (อายุเฉลี่ย 55 ปีช่วง 37-63 ปีที่ 6 และ 3 ชายหญิง) ที่มีอาการกำเริบ Ph + ทั้งหมดหลังจาก allo-SCT ระหว่างปี 2009 และ 2012 ที่ฟุกุโอกะเลือดและไขกระดูกปลูกกลุ่ม การศึกษาครั้งนี้ได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการทบทวนสถาบันของโรงพยาบาลที่เข้าร่วมโครงการ ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรที่ได้รับจากผู้ป่วยทั้งหมด ลักษณะผู้ป่วยได้สรุปไว้ในตารางที่ 1 p190 (e1a2) และ P210 (b2a2 หรือ b3a2) ใบรับรองผลการเรียน BCR-ABL ถูกแสดงใน 6 และ 3 ของผู้ป่วยตามลำดับ แปดผู้ป่วย (กรณีที่ 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8 และ 9) ได้รับการรักษาด้วยการเหนี่ยวนำ (daunorubicin, vincristine, cyclophosphamide และ prednisolone) กับ Imatinib หลังจากการรักษาด้วยการเหนี่ยวนำทั้งหมดของผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยการการควบรวมกิจการครั้งแรกกับ cytarabine ขนาดสูง, mitoxantrone และ TKI ต่อมาพวกเขาได้รับการรวมสองกับ methotrexate ขนาดสูง, vincristine และ TKI; TKI Imatinib รวม 5 ราย (กรณีที่ 1, 5, 7, 8, และ 9) และ dasatinib ใน 3 ของผู้ป่วย (กรณีที่ 2, 3 และ 6) นอกจากนี้พวกเขาได้รับการบริหารจัดการเข้าช่องไขสันหลังของ methotrexate กรณีที่ 4 ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นอาการกำเริบ Ph + ALL 23 ปีหลังจากที่ครั้งแรก allo-SCT เธอได้รับ dasatinib ขนาด 140 มก. รับประทานทุกวันและ prednisolone เป็นยา reinduction 28 เธอได้รับ CR สองและหลังจากนั้นขนานที่สอง allo-SCT ผู้ป่วยที่มี Ph + ทั้งหมดได้รับการพิจารณาจะได้รับการบ่งชี้สำหรับการ allo-SCT ใน CR เร็วที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ เครื่องก่อน allo-SCT และป้องกันโรคสำหรับการรับสินบนเมื่อเทียบกับโรคโฮสต์ (GVHD) ได้ดำเนินการตามมาตรฐานของแต่ละสถาบัน ระยะเวลาเฉลี่ยจากการวินิจฉัยเพื่อ allo-SCT 5 เดือน (ช่วง 4.5-160 เดือน) และค่าเฉลี่ยระยะเวลาการติดตามหลังจาก allo-SCT 21 เดือน (ช่วง 9-58 เดือน) ก่อน allo-SCT 7 ผู้ป่วยที่ประสบความสำเร็จในการตอบสนองของเซลล์พันธุศาสตร์ฉบับสมบูรณ์ (CCR; กรณีที่ 1, 2, 4, 5, 7, 8, และ 9) 1 ผู้ป่วยมีอาการกำเริบ (กรณีที่ 3) และ 1 ผู้ป่วยไม่บรรลุ CR (คดี 6 ) สามใน 7 ผู้ป่วยที่ประสบความสำเร็จ CCR มีจิตวิทยา MRD ก่อน allo-SCT (กรณีที่ 4, 5, และ 9) ในขณะที่ส่วนที่เหลือผู้ป่วยที่ 4 มีการตรวจพบ MRD (ระดับที่ตรวจพบโดยใช้วิธี polymerase chain reaction [PCR] วิเคราะห์กรณีที่ 1, 2, 7 และ 8) เลือดที่เกี่ยวข้อง (PB) ต้นกำเนิดการปลูกถ่ายเซลล์ (PBSCT) ได้ดำเนินการใน 1 ผู้ป่วยปลูกถ่ายไขกระดูกที่ไม่เกี่ยวข้องในสี่ PBSCT ที่ไม่เกี่ยวข้องในการที่ 1 และสายสะดือที่ไม่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายเลือดในผู้ป่วยที่หก 3. พัฒนาชั้นประถมศึกษาปีที่สองเฉียบพลันถึง IV GVHD และ 3 ผู้ป่วยที่ได้รับการพัฒนา GVHD เรื้อรัง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทนำ

ใช้งานอย่างแพร่หลายของไทโรซีน ( tkis kinase inhibitors ) ร่วมกับเคมีบำบัดและการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดโลหิต allogeneic ( ฮัลโหล SCT ) ได้เปลี่ยนไปการรักษาที่มีอยู่กลยุทธ์ฟิลาเดลเฟียโครโมโซมบวกมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก ( pH ) . อย่างไรก็ตาม อาการกำเริบ หลังจากหลังฮัลโหล SCT ยังหดหู่



) และวิธีการเราวิเคราะห์ผลทางคลินิกของการรักษาด้วยการใช้ dasatinib , รุ่น tki ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ 9 pH หลังจากฮัลโหล SCT . dasatinib ริเริ่มที่ค่ามัธยฐานเวลา 168 วัน หลังจากที่แอลโล SCT ที่ขนาดตั้งแต่ 20 มก. ต่อ 100 มก. ทุกวัน



6 9 ราย ผลปรากฏเป็นเครื่องหมายเพิ่มเม็ดเลือดขาว เม็ดใหญ่ ( LGLS )แต่ทั้งหมด 6 ผู้ป่วยหยุด dasatinib เพราะเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ( AES ) เช่น ห้าง . 4 6 ผู้ป่วยกลับมา dasatinib และ 3 ของพวกเขาได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุลที่สมบูรณ์และเพิ่มการปลดแบบถาวรของ LGLS .

สรุป

ของเราพบว่าสามารถชักนำให้เกิดการรักษา dasatinib LGL พร้อมด้วย AES ,แต่ปรากฏการณ์นี้สามารถเชื่อมโยงกับผลประโยชน์ความอยู่รอดระยะยาว ในสัดส่วนของผู้ป่วยทั้งหมดหลังจากกลับมาอ ฮัลโหล SCT .

คำสำคัญ
เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ; การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด allogeneic ; dasatinib ; lymphocyte เม็ดขนาดใหญ่ ; ฟิลาเดลบวก

โครโมโซมฟิลาเดลเฟีย เบื้องต้นพบว่าร้อยละ 20 ถึง 30 ของผู้ใหญ่กับมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก ( ทั้งหมด ) , 12 และ 3 และความเกี่ยวข้องลางไม่ดีของฟิลาเดลเฟียโครโมโซมที่เป็นบวก ( pH ) ก่อตั้งขึ้นด้วย ดังนั้น จึงสรุปได้ว่า ผลที่ได้รับกับ pH ทั้งหมดเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวนั้นไม่เพียงพอที่จะแนะนำ allogeneic ปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดโลหิต ( ฮัลโหล SCT ) ในการให้อภัยที่สมบูรณ์ครั้งแรก ( CR ) 4 และ 5 ตามอิมาทินิบเคมีบำบัด ,เป็นซีน kinase inhibitor ( tki ) ที่มีเป้าหมาย bcr-abl ( โปรตีนไคเนสกิจกรรมแต่อย่างใด โดยแบ่งจุดที่กลุ่มภูมิภาคและจึงงโคยีน ABL ยีนลูกผสม ) ผลิตอัตรา CR สูงมากในผู้ป่วยที่มีค่า pH ทั้งหมด แม้ว่าจะรักษาให้การรักษาที่สมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม การ tkis เตรียมตามสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีค่า pH สำหรับฮัลโหล SCT , 6 ,7 และ 8 ซึ่งผลในทางที่ดีขึ้น 6 , 7 , 8 , 9 และ 10 โดยเฉพาะ ravandi et al ได้รายงานว่าโรคที่เหลือน้อยที่สุดลบ ( MRD ) คืออย่างใกล้ชิดที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการอยู่รอด 8 อย่างไรก็ตาม อาการกำเริบ หลังจากหลังฮัลโหล SCT จะกลุ้มใจเมื่อเทียบกับการรักษาอื่น ๆสำหรับวิธี รวมทั้งการฉีดเลือดผู้บริจาคและ 2 ฮัลโหล SCT . 11 , 12 และ 13 ดังนั้นแนวทางใหม่รักษาผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบเป็นด่างทั้งหมดหลังฮัลโหล SCT .

อิมาทินิบยังถูกใช้ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวกำเริบหลังฮัลโหล SCT ใน pH ผู้ป่วยทุกราย อย่างไรก็ตาม การอยู่รอดปลอดโรคระยะยาว ( DFS ) คะแนนเพียง 5 % ถ้ากำเริบเกิดขึ้นหลังจากที่ทางฮัลโหล SCT .14 ต่อมารายงานว่า MRD แนวทางอิมาทินิบบำบัดสำหรับผู้ป่วยทั้งหมดหลังจากการแทรกแซงอฮัลโหล SCT จะปรับปรุง DFS แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของคนไข้ยังคงมีประสบการณ์ทาง relapse.14 นอกจากนี้ kebriaei et al ได้รายงานว่า อิมาทินิบ ( ก่อนหรือหลังฮัลโหล SCT มีผลต่อผลการ dasatinib 15

,รุ่นที่สอง tki ยับยั้งการ bcr-abl oncoprotein ที่มีศักยภาพมากขึ้นกว่าอิมาทินิบ . นอกจากนี้ dasatinib สาธิตปิดกิจกรรมไคเนสเป้าหมายยังยับยั้ง SRC ( โปรตีนเข้ารหัสโดย Proto งโคยีน src ) และ lck ( โดยเฉพาะซีนโปรตีนไคเนส ) ตัวอย่าง ซึ่งมีฟังก์ชั่นทางสรีรวิทยาในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน 1617 และ 18 รายงานล่าสุดระบุว่า dasatinib สามารถกระตุ้นเม็ดเลือดขาว เม็ดใหญ่ ( LGL ) lymphocytosis ในขณะที่มาทินิบและ นิโลตินิบไม่ได้ 19 , 20 และ 21 นอกจากนี้ ปรากฏการณ์นี้เป็นอย่างใกล้ชิดมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่ดี19 และ 21 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า dasatinib โดยสามารถเหมาะสมมากกว่าผู้สมัครสำหรับการรักษาและป้องกันอาการกำเริบหลังจากมาทินิบ pH ทั้งหมดฮัลโหล SCT . 16 , 22 , 23 , 24 และ 25 นอกจากนี้รายงานอื่น ๆได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ dasatinib ร่วมกับเคมีบำบัดสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหนัก pH และระยะวิกฤต blastic ของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง ( CML ) 26 และ 27 อย่างไรก็ตาม ความปลอดภัยของ dasatinib เคมีบำบัดเข้มข้นหลังจากฮัลโหล SCT ยังคงไม่ทราบจุดมุ่งหมายของการศึกษานี้คือ เพื่อศึกษาประสิทธิผลและความปลอดภัยของ dasatinib โดยรวมทั้งด้านภูมิคุ้มกัน ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบหรือโมเลกุล ( pH หลังจากฮัลโหล SCT


ลักษณะผู้ป่วย ผู้ป่วยและวิธี

เราย้อนหลังวิเคราะห์ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการรักษาด้วย dasatinib 9 ราย ( อายุเฉลี่ย 55 ปี 37-63 ปี ; ; ช่วง6 เพศชายและหญิง 3 ) หลังจากกลับมาออัลลอย . เอสซี ระหว่างปี 2009 และ 2012 ที่ฟุกุโอกะ เลือดและกลุ่มการปลูกถ่ายไขกระดูก การศึกษานี้ได้รับอนุมัติจากสถาบันคณะกรรมการทบทวนของโรงพยาบาล . เขียนโดยความยินยอมจากผู้ป่วยทั้งหมด ลักษณะของผู้ป่วย สรุปได้ในตารางที่ 1การ p190 ( e1a2 ) และ p210 ( b2a2 หรือ b3a2 ) bcr-abl ยีนแสดงออกใน 6 และ 3 ของผู้ป่วยตามลำดับ แปดคน ( กรณีที่ 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 และ 9 ) induction ( เดาโนรูบิซินได้รับการบำบัดด้วยการใช้วินคริสทีน , , และ Prednisolone ) กับอิมาทินิบ . หลังการรักษาด้วยการทั้งหมดของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาไซทาราบีนครั้งแรกรวมไมโทแซนโทน , ,และ tki . ต่อมาพวกเขาได้รับการรวมสองกับยาเมโธเทรกเซท วินคริสทีน และ tki ; tki รวมมาตินิบ ใน 5 ราย ( กรณี 1 , 5 , 7 , 8 และ 9 ) และ dasatinib 3 ราย ( กรณี ที่ 2 , 3 , และ 6 ) นอกจากนี้พวกเขาได้รับการบริหารในไขสันหลังของ methotrexate กรณีที่ 4 เป็นนิจ เป็นนักสังคมสงเคราะห์ Ph 23 ปีหลังจากเอสซีแอลโลก่อนเธอได้รับ dasatinib ที่ปริมาณ 140 มิลลิกรัม รับประทานทุกวันและ Prednisolone เป็น reinduction บำบัด เธอได้รับสองวัน หลังจากนั้นผ่านเอสซีแอลโล 2 ผู้ป่วยที่มี pH ทั้งหมดถูกถือว่าเป็นว่าฮัลโหล SCT ใน CR ให้เร็วที่สุดฮัลโหล และการป้องกันโรคสำหรับปรับอากาศก่อน SCT แซ่บ ( gvhd ) กำหนดตามแต่ละสถาบันมาตรฐาน ระยะเวลาเฉลี่ยจากการวินิจฉัยในแอลโล SCT คือ 5 เดือน ( ช่วง 4.5-160 เดือน ) และค่ามัธยฐานระยะเวลาหลังจากการฮัลโหล SCT คือ 21 เดือน ( ช่วง 9-58 เดือน ) ก่อนที่แอลโล SCT 7 ผู้ป่วยได้รับการตอบสนองที่สมบูรณ์ ( CCR ; กรณีที่ 1 , 2 , 45 , 7 , 8 และ 9 ) 1 ผู้ป่วยอาการกำเริบ ( กรณี 3 ) และ 1 ( กรณีผู้ป่วยไม่บรรลุ ( 6 ) สามของ CCR มี 7 ราย ที่ได้รับ undetectable MRD ก่อนที่ฮัลโหล SCT ( คดีที่ 4 , 5 และ 9 ) ส่วนที่เหลืออีก 4 ราย มีการตรวจพบ MRD ( ระดับที่ตรวจพบการใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอร์เรส [ เทคนิค ] การวิเคราะห์กรณีที่ 1 , 2 , 7 และ 8 )ที่เกี่ยวข้องกับกระแสเลือด ( PB ) การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด ( pbsct ) คือการปลูกถ่ายไขกระดูกในผู้ป่วย 1 , ไม่เกี่ยวข้องใน สี่ ไม่เกี่ยวข้อง pbsct 1 และการปลูกถ่ายเลือดสายสะดือที่ไม่เกี่ยวข้องใน 3 6 ) พัฒนา 2 เกรดเฉียบพลัน IV gvhd และ 3 ผู้ป่วยที่ได้รับ gvhd เรื้อรัง