3.1. Vitamin D and the nuclear fact

3.1. Vitamin D and the nuclear factor-erythroid-2-related
factor 2 (Nrf2)
Vitamin D controls the expression of Nrf2 [28,29], which is a
redox-sensitive transcription factor that activates many genes that
encode antioxidant and detoxifying enzymes [30e32] (Fig. 2). The
transcriptional activity of Nrf-2 is regulated by a number of mechanisms
that determines its nuclear import/export balance and its
degradation [33e35] (Fig. 3). In the absence of cell stress and reactive
oxygen species (ROS), the Nrf2 binds to Kelch-like ECH-associated
protein 1 (Keap1), which represses Nrf2 activity and is associated
with the ubiquitin ligase Cullin 3 that ubiquitinates Nrf2 resulting in
its degradation by the proteasome. When ROS levels rise in response
to cell stress, theKeap1 is oxidized and is no longer capable of binding
Nrf2, which allows the free Nrf2 to enter the nucleus to increase the
expression ofmany different genes. The release of Nrf2 from Keap-1
can also be induced by a number of agents such as carnosic acid (CA)
(derived fromthe herb rosemary), curcumin (derivedfromturmeric),
dimethyl fumarate (DMF), quercetin (fruits and vegetables), resveratrol
(red grapes) and sulforaphane (contained in broccoli, Brussel
sprouts and cabbage) [36e38]. This nuclear entry of Nrf2 can also be
enhanced following its phosphorylation by a number of protein kinases
such as casein kinase II, theMAP kinases (ERK1/2, JNK and p38)
and protein kinase C (PKC).
Nrf2 acts by binding to the antioxidant response element (ARE) to
enhance the expression of a large number of genes. Nrf2 can increase
the expression of Fos and JUN, which then increase the expression of
both VDR and RXRa that enhances the ability of cells to respond to
low levels of vitamin D [30]. Nrf2 also increases the expression of
many antioxidant and detoxifying enzymes such as catalase, glutamate
cysteine ligase (GCL) that synthesizes the redox buffer GSH,
glutathione S-transferase, haemoxygenase 1 (HO1), NAD(P)H
quinone oxidase 1 (NQO1), peroxyredoxins, SOD1, SOD2 and thioredoxin
(TRX). Nrf2 also acts to increase the expression of sulfiredoxins
that act to reduce the oxidized peroxyredoxins [39,40]. Nrf2
can also influence Ca2þ signalling by regulating the expression of Bcl-
2 [40,41], which acts by inhibiting the activity of the InsP3R [42].
The transcriptional activity of Nrf2 can be enhanced by valproate
(VPA) and lithium (Liþ) [43e45], which are highly effective in treating
bipolar disorder. Valproate acts by inhibiting histone deacetylase
(HDAC), which suggests that histone acetylation has an important
role in maintaining cellular antioxidant levels in line with the role of
Vitamin D in regulating the epigenetic landscape as described earlier
(Fig. 2). The export of Nrf2 from the nucleus, which thus terminates
its transcriptional activity, is regulated by glycogen synthase kinase-
3b (GSK-3b) [46]. VPA and Liþ were found to act synergistically in providing a neuroprotective affect and this is of considerable interest
as these two drugs are often used in combination to treat bipolar
patients that are resistant to either drug alone [44].
There is considerable evidence to suggest that alterations in
Nrf2 activity may contribute to numerous diseases [37] many of
which have been linked to Vitamin D deficiency, which further
emphasizes the importance of considering Nrf2 as it is a key
component of the Vitamin D regulatory network.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

3.1 วิตามิน D และนิวเคลียร์ปัจจัย erythroid-2
ที่เกี่ยวข้องกับปัจจัย2 (NRF2)
วิตามิน D ควบคุมการแสดงออกของ NRF2 [28,29]
ซึ่งเป็นถอดความปัจจัยอกซ์ที่มีความอ่อนไหวที่เปิดใช้งานยีนจำนวนมากที่เข้ารหัสสารต้านอนุมูลอิสระและเอนไซม์ล้างพิษ
[30e32 ] (รูปที่. 2)
กิจกรรมการถอดรหัสของ NRF-2
จะถูกควบคุมโดยจำนวนของกลไกที่กำหนดนำเข้านิวเคลียร์/
ส่งออกและความสมดุลของการย่อยสลาย[33e35] (รูปที่. 3) ในกรณีที่ไม่มีความเครียดเซลล์และปฏิกิริยาชนิดออกซิเจน (ROS) ที่ NRF2 ผูกกับ Kelch เหมือน ECH ที่เกี่ยวข้องโปรตีนที่1 (Keap1) ซึ่ง represses กิจกรรม NRF2 และมีความสัมพันธ์กับลิกาเซ ubiquitin Cullin 3 ที่ ubiquitinates NRF2 ผลในการย่อยสลายของโดย proteasome เมื่อระดับ ROS เพิ่มขึ้นในการตอบสนองต่อความเครียดเซลล์theKeap1 ออกซิไดซ์และไม่มีความสามารถในการมีผลผูกพันNRF2 ซึ่งจะช่วยให้ NRF2 อิสระที่จะเข้านิวเคลียสที่จะเพิ่มการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันofmany การเปิดตัวของ NRF2 จาก Keap-1 นอกจากนี้ยังสามารถเกิดจากจำนวนของตัวแทนเช่นกรด carnosic (CA) (มา fromthe โรสแมรี่สมุนไพร) ขมิ้นชัน (derivedfromturmeric) fumarate dimethyl (DMF) quercetin (ผักและผลไม้) resveratrol (องุ่นสีแดง) และ sulforaphane (ที่มีอยู่ในผักชนิดหนึ่ง, Brussel ถั่วงอกและกะหล่ำปลี) [36e38] นี้เข้านิวเคลียร์ NRF2 นอกจากนี้ยังสามารถที่เพิ่มขึ้นดังต่อไปนี้phosphorylation ของจำนวนของไคเนสส์โปรตีนเช่นไคเนสเคซีนที่สองไคเนสส์theMAP (ERK1 / 2, JNK และ p38) และโปรตีนไคเนสซี (PKC). NRF2 ทำหน้าที่โดยจับกับสารต้านอนุมูลอิสระ องค์ประกอบการตอบสนอง (เป็น) เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการแสดงออกของจำนวนมากของยีน NRF2 สามารถเพิ่มการแสดงออกของเหลวไหลและมิถุนายนที่แล้วเพิ่มการแสดงออกของทั้งVDR และ RXRa ที่ช่วยเพิ่มความสามารถของเซลล์จะตอบสนองต่อระดับต่ำของวิตามินดี[30] NRF2 นอกจากนี้ยังเพิ่มการแสดงออกของสารต้านอนุมูลอิสระจำนวนมากและสารพิษเอนไซม์เช่นcatalase, กลูตาเมลิกาเซcysteine ​​(GCL) ที่สังเคราะห์บัฟเฟอร์อกซ์ GSH, กลูตาไธโอน S-transferase, haemoxygenase 1 (HO1) NAD (P) H quinone oxidase ที่ 1 (NQO1) , peroxyredoxins, SOD1, SOD2 และ Thioredoxin (TRX) NRF2 ยังทำหน้าที่ในการเพิ่มการแสดงออกของ sulfiredoxins ที่ทำหน้าที่ในการลด peroxyredoxins ออกซิไดซ์ [39,40] NRF2 ยังสามารถมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณCa2þโดยการควบคุมการแสดงออกของ Bcl- 2 [40,41] ซึ่งทำหน้าที่โดยการยับยั้งการทำงานของ InsP3R เมื่อ [42]. กิจกรรมการถอดรหัสของ NRF2 สามารถเพิ่มโดย valproate (VPA) และลิเธียม (Lith ) [43e45] ซึ่งมีประสิทธิภาพสูงในการรักษาโรคสองขั้ว กระทำโดยการยับยั้ง valproate สโตน deacetylase (HDAC) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสโตน acetylation มีสิ่งสำคัญที่มีบทบาทในการรักษาระดับสารต้านอนุมูลอิสระในทิศทางเดียวกับบทบาทของวิตามินดีในการควบคุมภูมิทัศน์epigenetic ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้(รูปที่. 2) การส่งออกของ NRF2 จากนิวเคลียสซึ่งทำให้ยุติกิจกรรมการถอดรหัสของมันจะถูกควบคุมโดยเทสไกลโคเจนkinase- 3b (GSK-3b) [46] VPA และ Lith พบว่าทำหน้าที่ร่วมในการให้ส่งผลกระทบต่อเซลล์ประสาทและนี้เป็นที่น่าสนใจมากที่ทั้งสองยาเสพติดมักจะใช้ในการรวมกันในการรักษาขั้วผู้ป่วยที่มีความทนทานต่อยาเสพติดเพียงอย่างเดียวอย่างใดอย่างหนึ่ง[44]. มีหลักฐานสำคัญที่จะชี้ให้เห็นว่าเป็น การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมNRF2 อาจนำไปสู่โรคมากมาย [37] หลายแห่งที่ได้รับการเชื่อมโยงกับการขาดวิตามินD ซึ่งต่อไปจะเน้นความสำคัญของการพิจารณาNRF2 มันเป็นกุญแจสำคัญในส่วนประกอบของวิตามินD เครือข่ายการกำกับดูแล