The 3-D structures of the complex o

The 3-D structures of the complex of p110a with an important portion of its regulatory partner p85,
the fragment niSH2, containing the N-terminal SH2 domain (nSH2) and the inter-SH2 domain (iSH2),
determined in the last few years represent an important first step toward characterizing the activation
of the enzyme at the molecular level
(Fig. 1). Inclusion of the nSH2 and iSH2 domains of p85a in these structures was key for providing
insight into PI3K activation. The iSH2 domain is necessary for stabilizing p110a, and the nSH2 was
shown to have an inhibitory effect on the activity of PI3K . These
structures suggest that binding the phosphotyrosine of the activated receptors interferes with the
interaction of the nSH2 domain of p85a with the p110a subunit and relieves the inhibitory effect of
nSH2 . They showed, in addition, that most mutations occur at interfaces
between p110a domains or between p110a and p85a domains, in positions that have the potential to
modify the conformation of residues in the catalytic site and/or release inhibition by the nSH2 of theregulatory domain in a manner similar to physiological activation by phosphorylated receptors. One
mutation in p110a (H1047R), however, increases PI3K activity by changing the interaction of the
enzyme with the membrane

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โครงสร้าง 3 มิติของอาคาร p110a ด้วยส่วนสำคัญของของบริษัทกำกับดูแล p85niSH2 ส่วน โดนัล N SH2 (nSH2) และโดเมน SH2 อินเตอร์ (iSH2),กำหนดในช่วงไม่กี่ปีแทนสำคัญขั้นตอนแรกในการกำหนดลักษณะการเรียกใช้ของเอนไซม์ในระดับโมเลกุล (Fig. 1) รวมโดเมน nSH2 และ iSH2 ของ p85a ในโครงสร้างเหล่านี้ถูกคีย์ให้เข้าใจในการเปิดใช้งาน PI3K ISH2 โดเมนจำเป็นต้องสำหรับ stabilizing p110a และ nSH2 มีแสดงยังมีลิปกลอสไขกิจกรรมของ PI3K เหล่านี้โครงสร้างแนะนำว่า ผูก phosphotyrosine ของ receptors เปิดรบกวนการติดต่อ nSH2 โดเมนของ p85a กับย่อย p110a และช่วยลดผลของลิปกลอสไขnSH2 พวกเขาพบ แห่ง ที่กลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่อินเตอร์เฟสระหว่างโดเมน p110a หรือ ระหว่าง p110a และ p85a โด เมน ในตำแหน่งที่มีศักยภาพในการปรับเปลี่ยน conformation ของตกค้างในไซต์ตัวเร่งปฏิกิริยา หรือปล่อยยับยั้ง โดย nSH2 ของโดเมน theregulatory ในลักษณะคล้ายกับการเปิดใช้งานสรีรวิทยา โดย phosphorylated receptors หนึ่งการกลายพันธุ์ใน p110a (H1047R), เพิ่มกิจกรรม PI3K อย่างไรก็ตาม โดยการเปลี่ยนการโต้ตอบของการเอนไซม์กับเมมเบรน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โครงสร้าง 3 มิติที่ซับซ้อนของ p110a ที่มีส่วนสำคัญในการร่วมเป็นพันธมิตรการกำกับดูแลของ P85,
ส่วน niSH2 ที่มี N-ขั้วโดเมน SH2 (nSH2) และระหว่าง SH2 โดเมน (iSH2)
กำหนดในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา
เป็นตัวแทนของขั้นตอนแรกที่สำคัญต่อพัฒนาการการเปิดใช้งานของเอนไซม์ในระดับโมเลกุล
(รูปที่ 1). รวมของโดเมน nSH2 และ iSH2 ของ p85a
ในโครงสร้างเหล่านี้เป็นกุญแจสำคัญในการให้ข้อมูลเชิงลึกในการเปิดใช้งานPI3K โดเมน iSH2 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรักษาเสถียรภาพ p110a และ nSH2
ถูกแสดงให้เห็นว่ามีผลยับยั้งการทำงานของPI3K เหล่านี้โครงสร้างชี้ให้เห็นว่ามีผลผูกพัน phosphotyrosine ของตัวรับการเปิดใช้งานที่รบกวนการทำงานร่วมกันของโดเมนnSH2 ของ p85a กับ subunit p110a และบรรเทาผลกระทบของการยับยั้งnSH2 พวกเขาแสดงให้เห็นในนอกจากนี้ว่าการกลายพันธุ์มากที่สุดเกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่างโดเมน p110a หรือระหว่างโดเมน p110a และ p85a, อยู่ในตำแหน่งที่มีศักยภาพในการปรับเปลี่ยนโครงสร้างของสารตกค้างในเว็บไซต์ของตัวเร่งปฏิกิริยาและ/ หรือปล่อยยับยั้งโดย nSH2 โดเมน theregulatory ใน ลักษณะที่คล้ายคลึงกับการเปิดใช้งานทางสรีรวิทยาโดยผู้รับ phosphorylated หนึ่งการกลายพันธุ์ใน p110a (H1047R) แต่เพิ่มกิจกรรม PI3K โดยการเปลี่ยนการทำงานร่วมกันของเอนไซม์ที่มีเมมเบรน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ของ 3 มิติ โครงสร้างที่ซับซ้อนของ p110a ด้วยส่วนที่สำคัญขององค์กรพันธมิตร p85
~ , nish2 ที่มีโดเมนสินค้าถูก ( nsh2 ) และ inter-sh2 โดเมน ( ish2 )
มุ่งมั่นในไม่กี่ปีสุดท้ายของขั้นตอนแรกที่มีต่อลักษณะสำคัญของเอนไซม์ที่กระตุ้น

ระดับโมเลกุล ( รูปที่ 1 )รวมของ nsh2 ish2 และโดเมนของ p85a ในโครงสร้างเหล่านี้เป็นกุญแจสำหรับการให้
ลึกลงไป pi3k กระตุ้น การ ish2 โดเมน เป็นสิ่งจำเป็น เพื่อรักษาเสถียรภาพ p110a และ nsh2 คือ
แสดงจะมีผลยับยั้งในกิจกรรมของ pi3k . โครงสร้างเหล่านี้
แนะนำให้ผูก phosphotyrosine ของกระตุ้นตัวรับรบกวน
ปฏิสัมพันธ์ของ nsh2 โดเมนของ p85a กับ p110a subunit และบรรเทาผลยับยั้งของ
nsh2 . พวกเขาพบว่า , นอกจากนี้ , การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่างหรือระหว่าง p110a
p110a โดเมนและโดเมน p85a ในตำแหน่งที่มีศักยภาพ

ปรับเปลี่ยนโครงสร้างของตกค้างในเว็บไซต์และ / หรือยับยั้งการปล่อยโดย nsh2 ของ theregulatory โดเมนในลักษณะที่คล้ายกับการกระตุ้นทางสรีรวิทยาโดยฟอสฟอรีเลเตต receptor หนึ่ง
การกลายพันธุ์ใน p110a ( h1047r ) แต่เพิ่ม pi3k กิจกรรมโดยการปฏิสัมพันธ์ของ
เอนไซม์ด้วยเมมเบรน