The synthesis started with partial protection of the adenosine hydroxyl groups using tert-butyldimethylsilyl chloride to give the 2′,5′- and 3′,5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyladenosines in 45% (2) and 38% (3) yields, respectively. 13 The inversion of the configurations at the C2′ and C3′ carbons on the ribose moiety was carried out by an oxidation/reduction sequence. Initially, the oxidation was envisaged through the reaction between protected nucleosides and chromium trioxide (CrO3) as previously reported. 14, 15, 16 and 17 In our case, however, the reaction proceeded with low product yield when the reported protocol was conducted, presumably due to the formation of a chromium-nucleoside complex, as suggested previously. 14 In addition, the chromatographic step was problematic, presumably because the chromium–nucleoside complex became trapped on the silica gel. It is worth mentioning that the same observation has been noted previously. 18 These complications impeded significantly the large-scale preparation of the keto-adenosine intermediates. With the problems related to chromic acid oxidation, along with its toxicity, alternative oxidants were investigated. The first alternative was explored using the Pfitzner–Moffatt (DMSO/DCC) oxidation protocol. 19 In this case, the desired product was generated in low yield. We then moved to the use of 2-iodoxybenzoic acid (IBX). 20 and 21 Unfortunately, the oxidation with this reagent did not proceed cleanly and the desired product was obtained in low yield. Finally, Dess–Martin periodinane (DMP) oxidized effectively both compounds 2 and 3 to afford compounds 4 and 11, respectively, in good yields. The reactions were thus practical for scale-up, which certainly facilitated the subsequent modification steps. 15 and 22
It is interesting to note that the 2′-ketoadenosine derivative 11 exists as an equilibrium mixture of the ketone and its hydrate form, which was spectroscopically confirmed using high-resolution mass spectrometry and NMR spectroscopy. The equilibrium was not observed with the 3′-ketoadenosine derivative 4, which existed as a stable ketone. Our results agreed with a previous report in which the oxidation was conducted using the Pfitzner–Moffatt reagent.19
Due to these intriguing observations, we turned to computational chemistry for possible explanations. The DFT calculations using the B3LYP level of theory were set up for 2′- and 3′-keto-adenosine derivatives (both the ketone and hydrate form). The silyl protecting group was omitted in order to simplify the calculations. Although the total energy of the 2′- and 3′-ketone hydrates was not dramatically different, the geometries of these structures revealed an interesting piece of evidence. The N3 atom of the 2′-ketone hydrate was located very close to the hydroxyl group on the β-face at C2′ (the β-hydroxyl group) of the ribose ring. The distance of 2.00 Å between N3 and the hydrogen atom of the β-hydroxyl group stayed within the range of hydrogen bonding. This interaction is thought to pull the adenine ring toward the β-hydroxyl group in the optimized structure of the 2′-ketone hydrate (Fig. 2, panel A). On the other hand, the optimized structure of the 3′-ketone hydrate did not show any hydrogen bond interaction between the adenine base and the ribose (Fig. 2, panel B). Presumably, the observed internal hydrogen bonding between N3 and the β-hydroxyl group at the C2′ position in the 2′-ketone hydrate might be the driving force for the formation of the ketone hydrate at this position, while the 3′-isomer did not benefit from the same type of stabilization.
การสังเคราะห์เริ่มต้นกับบางส่วนของกลุ่มไฮดรอกซิลอะดีใช้คลอไรด์ tert-butyldimethylsilyl เพื่อให้การ 2′, 5′ - และ 3′, 5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyladenosines 45% (2) และอัตราผลตอบแทน 38% (3) ตามลำดับ 13 กลับการกำหนดค่าที่ carbons C2′ และ C3′ ใน ribose moiety ถูกดำเนิน โดยลำดับการเกิดออกซิเดชัน/ลด เริ่มแรก เกิดออกซิเดชันถูก envisaged ผ่านปฏิกิริยาระหว่างป้องกัน nucleosides และโครเมียม trioxide (CrO3) รายงานว่า ก่อนหน้านี้ 14, 15, 16 และ 17 ในกรณี ไร ปฏิกิริยาครอบครัวกับผลตอบแทนต่ำสุดที่ผลิตภัณฑ์เมื่อโพรโทคอลรายงานถูกดำเนินการ สันนิษฐานว่าเนื่องจากการก่อตัวของ nucleoside โครเมียมที่ซับซ้อน เป็นแนะนำก่อนหน้านี้ 14 แห่ง ขั้นตอน chromatographic มีปัญหา สันนิษฐานว่าเนื่องจากโครเมียม – nucleoside ซับซ้อนกลายเป็นติดอยู่ในซิลิก้าเจล จึงเป็นที่น่ากล่าวถึงที่ เก็บข้อมูลเดียวกันถูกบันทึกไว้ก่อนหน้านี้ 18 นี้ภาวะแทรกซ้อน impeded เตรียมใหญ่ของ intermediates keto อะดีมาก อนุมูลอิสระอื่นได้ตรวจสอบปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันกรด chromic พร้อมกับความเป็นพิษของ ทางเลือกแรกที่สำรวจโดยใช้โพรโทคอลการออกซิเดชัน Pfitzner – Moffatt (DMSO DCC) 19 ในกรณีนี้ ผลิตภัณฑ์ต้องถูกสร้างผลตอบแทนต่ำ เราแล้วย้ายไปใช้กรด 2-iodoxybenzoic (IBX) 20 และ 21 อับ ออกซิเดชันกับรีเอเจนต์นี้ได้ดำเนินอย่างเรียบร้อย และผลิตภัณฑ์ต้องได้รับผลตอบแทนที่ต่ำ สุดท้าย Dess – มาร์ติน periodinane (DMP) ออกซิไดซ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้งสาร 2 และ 3 เพื่อซื้อสาร 4 และ 11 ตามลำดับ ในอัตราผลตอบแทนที่ดี ปฏิกิริยาการปฏิบัติในระดับขึ้น ซึ่งอำนวยความสะดวกขั้นตอนแก้ไขต่อไปอย่างแน่นอนจึงได้ 15 และ 22It is interesting to note that the 2′-ketoadenosine derivative 11 exists as an equilibrium mixture of the ketone and its hydrate form, which was spectroscopically confirmed using high-resolution mass spectrometry and NMR spectroscopy. The equilibrium was not observed with the 3′-ketoadenosine derivative 4, which existed as a stable ketone. Our results agreed with a previous report in which the oxidation was conducted using the Pfitzner–Moffatt reagent.19Due to these intriguing observations, we turned to computational chemistry for possible explanations. The DFT calculations using the B3LYP level of theory were set up for 2′- and 3′-keto-adenosine derivatives (both the ketone and hydrate form). The silyl protecting group was omitted in order to simplify the calculations. Although the total energy of the 2′- and 3′-ketone hydrates was not dramatically different, the geometries of these structures revealed an interesting piece of evidence. The N3 atom of the 2′-ketone hydrate was located very close to the hydroxyl group on the β-face at C2′ (the β-hydroxyl group) of the ribose ring. The distance of 2.00 Å between N3 and the hydrogen atom of the β-hydroxyl group stayed within the range of hydrogen bonding. This interaction is thought to pull the adenine ring toward the β-hydroxyl group in the optimized structure of the 2′-ketone hydrate (Fig. 2, panel A). On the other hand, the optimized structure of the 3′-ketone hydrate did not show any hydrogen bond interaction between the adenine base and the ribose (Fig. 2, panel B). Presumably, the observed internal hydrogen bonding between N3 and the β-hydroxyl group at the C2′ position in the 2′-ketone hydrate might be the driving force for the formation of the ketone hydrate at this position, while the 3′-isomer did not benefit from the same type of stabilization.
การแปล กรุณารอสักครู่..