- How should we vary the controls (

- How should we vary the controls (e.g. the time profiles of
feed flow rates)?
- When should we take the measurement samples?
Based on an optimality criterion (for example D-optimality)
experiments are specifically designed for the determination of the
significant parameters (vector
2
k p
) and once the experimental data is
available the values for parameters
2
k p
are determined explicitly,
yielding vector
exp
k p
.
Step 4. Range of validity [52]: The predictive capability of the
refined model needs to be tested against a set of independent
experiments with varying environmental conditions. If the model is
not able to describe the experimental trends satisfactorily then a new
model of increased fidelity needs be developed and the whole process
needs to be repeated.
Step 5. Model based optimisation [57]: Dynamic optimization
techniques can be used to identify worst- and best-case scenarios for
the operation of fed-batch and continuous cell cultures. The former
should be avoided and the latter needs to be further refined
experimentally so as to reach truly optimal operating conditions. Of
particular interest are dynamic optimisation techniques that can
remain computationally inexpensive whilst dealing with model
uncertainty and scarce sampling times.
The use of model-based techniques can facilitate the reduction of
unnecessary experimentation by indicating the most informative
experiments and providing strategies to optimise and automate the
process at hand. The presented research approach attempts to
integrate modelling, experimental design and validation with model
based control and optimisation within a closed loop framework, that
leads to increased productivity and reduced production costs for cell
culture systems. The integration of these four research tools represents
an elegant interdisciplinary approach that addresses the complicated
research and industrial problem of model-based control and
optimisation of cell culture processes.
Traditional models of microbial growth kinetics are based on the
assumption that description of the rate-limiting step produces an
adequate description of the process. Therefore, the Monod model,
which is perhaps the best classical description of growth kinetics, is
based on the assumption that culture growth is limited by a single
rate-limiting enzyme reaction following the well-known Michaelis-
Menten kinetics [23]. However, although traditional models can be in
some cases very accurate, they are apparently not capable of capturing
the regulatory effects controlling upstream the production of catabolic
enzymes, providing a rather simplified and idealised view of complex
biological processes [58]. The current progress in molecular biology
can be used to unravel the underlying biological mechanisms that
regulate gene expression and cellular function. High-throughput
experimental technologies are able to elucidate the behaviour of a
biological system at a holistic level. The results generated are known
as ‘omics’ data and constitute of genomics, trascriptomics, proteomics
and metabolomics, which measure gene, transcript, protein and
metabolite profiles of cells [59]. During the past few years the
advances in the ‘omics’ technologies have facilitated better
understanding of the function of microorganisms as industrial “cellfactories”.
This recent ability to acquire mechanistic knowledge of cell
function at local and global level enables the replacement of empirical
models with mechanistic ones, thus advancing the development of
efficient bioprocess models for industrial biotechnology [60].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

- วิธีการที่เราควรจะแตกต่างกันไปการควบคุม (เช่นเวลาของยา
อัตราการไหลของอาหาร)
- เมื่อเราควรจะใช้ตัวอย่างการวัด
ตามเกณฑ์ optimality (เช่น D-optimality)
ทดลองได้รับการออกแบบโดยเฉพาะสำหรับการกำหนดหรือไม่ ของ
พารามิเตอร์อย่างมีนัยสำคัญ (เวกเตอร์
2

kp) และครั้งข้อมูลการทดลองเป็น
ใช้ได้ค่าสำหรับพารามิเตอร์
2

kp จะถูกกำหนดอย่างชัดเจน
ยอมเวกเตอร์

k exp พี
.
ขั้นตอนที่ 4 ช่วงของความถูกต้อง [52]: ความสามารถในการทำนายของ
กลั่นแบบจะต้องมีการทดสอบกับชุดของการทดลองที่เป็นอิสระ
ที่มีสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน ถ้าแบบเป็น
ไม่สามารถที่จะอธิบายถึงแนวโน้มการทดลองที่น่าพอใจแล้วใหม่
รูปแบบของความจงรักภักดีที่เพิ่มขึ้นตามความต้องการได้รับการ
ขั้นตอนที่ 5 การพัฒนาและกระบวนการทั้งหมด
จะต้องมีการทำซ้ำ.ตามรูปแบบการเพิ่มประสิทธิภาพ [57]: การเพิ่มประสิทธิภาพแบบไดนามิก
เทคนิคที่สามารถใช้ในการระบุสถานการณ์ที่เลวร้ายที่สุดและกรณีที่ดีที่สุดสำหรับการทำงานของ
เลี้ยง-ชุดและมือถืออย่างต่อเนื่องวัฒนธรรม อดีต
ควรหลีกเลี่ยงและความต้องการที่จะได้รับหลังการกลั่นต่อไป
ทดลองเพื่อที่จะไปถึงสภาพการทำงานที่ดีที่สุดอย่างแท้จริง ของ
น่าสนใจโดยเฉพาะเทคนิคการเพิ่มประสิทธิภาพแบบไดนามิกที่สามารถ
ยังคงอยู่ในคอมพิวเตอร์ที่ไม่แพงในขณะที่การจัดการกับความไม่แน่นอน
รูปแบบและเวลาการเก็บตัวอย่างหายาก.
การใช้เทคนิครูปแบบที่ใช้สามารถอำนวยความสะดวกการลดลงของการทดลองที่ไม่จำเป็น
โดยระบุการทดลองข้อมูลมากที่สุด
และให้กลยุทธ์ในการเพิ่มประสิทธิภาพและการทำงานโดยอัตโนมัติ
ขั้นตอนที่อยู่ในมือ วิธีการวิจัยที่นำเสนอความพยายามที่จะบูรณาการ
การสร้างแบบจำลองการออกแบบการทดลองและการตรวจสอบกับรูปแบบ
ควบคุมและการเพิ่มประสิทธิภาพภายในกรอบวงปิดที่
นำไปสู่​​การผลิตที่เพิ่มขึ้นและลดต้นทุนการผลิตสำหรับเซลล์
ระบบวัฒนธรรม การรวมกลุ่มของเครื่องมือเหล่านี้การวิจัยแสดงให้เห็นถึงสี่
วิธีการสหวิทยาการสง่างามที่อยู่
ปัญหาการวิจัยและอุตสาหกรรมที่ซับซ้อนของการควบคุมแบบที่ใช้และ
การเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการเพาะเลี้ยงเซลล์.
รูปแบบดั้งเดิมของการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์จลนศาสตร์จะขึ้นอยู่กับสมมติฐาน
ว่าคำอธิบายของขั้นตอนการ จำกัด อัตราการผลิต
คำอธิบายที่เพียงพอของกระบวนการ ดังนั้นรูปแบบการ Monod
ซึ่งอาจจะเป็นคำอธิบายคลาสสิกที่ดีที่สุดของการเจริญเติบโตจลนศาสตร์เป็น
ตั้งอยู่บนสมมติฐานว่าการเติบโตของวัฒนธรรมถูก จำกัด ด้วยเดียว
จำกัด อัตราการเกิดปฏิกิริยาของเอนไซม์ดังต่อไปนี้ที่รู้จักกันดี Michaelis-Menten
จลนศาสตร์ [23] แต่แม้จะมีรูปแบบดั้งเดิมสามารถใน
บางกรณีที่ถูกต้องมากพวกเขาจะเห็นได้ชัดว่าไม่สามารถจับ
ผลกระทบของกฎระเบียบในการควบคุมต้นน้ำการผลิตเอนไซม์ catabolic
ให้มุมมองที่ค่อนข้างง่ายและเงียบสงบของกระบวนการทางชีวภาพที่ซับซ้อน
[58]ความคืบหน้าในปัจจุบันในอณูชีววิทยา
สามารถใช้ในการคลี่คลายกลไกทางชีววิทยาพื้นฐานที่
ควบคุมการแสดงออกของยีนและการทำงานของเซลล์ สูงผ่านเทคโนโลยี
ทดลองสามารถที่จะอธิบายพฤติกรรมของระบบทางชีวภาพ
ในระดับองค์รวม ผลที่สร้างขึ้นเป็นที่รู้จักกันเป็นข้อมูล
'omics และเป็นของฟังก์ชั่น trascriptomics, โปรตีน
และ metabolomics ซึ่งวัดยีนสำเนาโปรตีนและ
โปรไฟล์ metabolite ของเซลล์ [59] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา
ความก้าวหน้าในเทคโนโลยี 'omics' ได้อำนวยความสะดวกที่ดีกว่า
ความเข้าใจในการทำงานของจุลินทรีย์ในฐานะ "cellfactories" อุตสาหกรรม.
ความสามารถที่ผ่านมานี้ได้รับความรู้กลไกของเซลล์
ฟังก์ชั่นในระดับท้องถิ่นและระดับโลกช่วยให้การเปลี่ยนเชิงประจักษ์
รุ่นที่มีกลไกที่ทำให้ความก้าวหน้าของการพัฒนาที่มีประสิทธิภาพ
รูปแบบกระบวนการทางชีวภาพสำหรับอุตสาหกรรมเทคโนโลยีชีวภาพ [60]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

-ควรเราเปลี่ยนตัวควบคุม (เช่นค่าเวลาของ
อาหารราคาไหล) ?
-เมื่อเราควรเอาตัวอย่างการประเมิน?
ตามเกณฑ์การ optimality (เช่น D-optimality)
ทดลองออกแบบมาสำหรับการกำหนดของ
พารามิเตอร์สำคัญ (เวกเตอร์
2
k p
) และเมื่อข้อมูลทดลอง
ว่างค่าสำหรับพารามิเตอร์
2
k p
ถูกกำหนดอย่างชัดเจน,
เวกเตอร์ผลผลิต
ประสบการณ์
k p
.
4 ขั้นตอน ช่วงมีผลบังคับใช้ [52]: ความสามารถในการคาดการณ์ของการ
รุ่นกลั่นต้องทดสอบกับชุดอิสระ
ทดลองกับสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน ถ้าแบบ
ไม่สามารถอธิบายแนวโน้มการทดลองผ่านแล้วใหม่
ต้องพัฒนารูปแบบของความชัดเพิ่มขึ้น และกระบวนการทั้งหมด
ต้องทำซ้ำ.
5 ขั้นตอน ตามแบบจำลองคุณภาพ [57]: ปรับไดนามิก
สามารถใช้เทคนิคการระบุ case ร้าย และ best สถานการณ์สำหรับ
การวัฒนธรรมเซลล์ ชุดเลี้ยง และต่อเนื่องได้ เดิม
ควรหลีกเลี่ยง และกลั่นหลังต้องเพิ่มเติม
experimentally เพื่อเข้าปฏิบัติงานอย่างแท้จริงสภาวะ ของ
สนใจเฉพาะมีเทคนิคการเพิ่มประสิทธิภาพแบบไดนามิกที่สามารถ
ยังคงไม่แพง computationally ขณะจัดการกับแบบจำลอง
ความไม่แน่นอนและขาดแคลนสุ่มครั้ง.
ใช้เทคนิคตามแบบจำลองสามารถช่วยลด
ทดลองไม่จำเป็น โดยการระบุข้อมูลมากที่สุด
ทดลองและให้กลยุทธ์เพิ่มประสิทธิภาพ และทำให้การ
ประมวลผลที่ได้ วิธีการวิจัยนำเสนอพยายาม
รวมแบบจำลอง ออกแบบการทดลองและตรวจสอบกับ
ควบคุมและเพิ่มประสิทธิภาพภายในกรอบปิด ที่
นำไปสู่เพิ่มผลผลิต และลดต้นทุนการผลิตเซลล์
วัฒนธรรมระบบการ แสดงถึงการรวมเครื่องมือวิจัย 4
วิธีการอาศัยหรูหราที่อยู่ที่ซับซ้อน
ปัญหาวิจัยและอุตสาหกรรมตามรูปแบบการควบคุม และ
เพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการวัฒนธรรมเซลล์
ตามรูปแบบดั้งเดิมของจลนพลศาสตร์การเจริญเติบโตของจุลินทรีย์
อัสสัมชัญที่ก่อให้เกิดคำอธิบายเกี่ยวกับขั้นตอนการจำกัดอัตราการ
อธิบายเพียงพอของกระบวนการ ดังนั้น Monod แบบ,
ซึ่งอาจจะเป็นดีที่สุดคลาสสิกอธิบายของจลนพลศาสตร์เติบโต เป็น
ตามสมมติฐานว่า วัฒนธรรมการเจริญเติบโตถูกจำกัด ด้วยเดียว
จำกัดอัตราเอนไซม์ปฏิกิริยาต่อการรู้จักขั้น-
Menten จลนพลศาสตร์ [23] อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะเป็นในรูปแบบดั้งเดิม
บางกรณีถูกมาก จะเห็นได้ชัดว่าไม่สามารถจับภาพ
ผลกำกับดูแลควบคุมการผลิตของ catabolic ต้นน้ำ
เอนไซม์ ให้มุมมองที่ค่อนข้างง่าย และ idealised ของคอมเพล็กซ์
กระบวนการทางชีวภาพ [58] ปัจจุบันความก้าวหน้าทางชีววิทยาโมเลกุล
ใช้เพื่อคลี่คลายกลไกชีวภาพต้นแบบที่
ควบคุมยีนฟังก์ชันนิพจน์และมือถือได้ อัตราความเร็วสูง
เทคโนโลยีทดลองจะ elucidate พฤติกรรมของการ
ระบบชีวภาพในระดับองค์รวม ผลลัพธ์ที่สร้างขึ้นเป็นที่รู้จักกัน
เป็นข้อมูล 'รุ่น' และเป็นของ genomics, trascriptomics โปรตีโอมิกส์
และ metabolomics ที่วัดยีน เสียงบรรยาย โปรตีน และ
โพรไฟล์ metabolite ของเซลล์ [59] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา
ความก้าวหน้าในเทคโนโลยี 'รุ่น' ได้อำนวยความสะดวกดี
เข้าใจการทำงานของจุลินทรีย์เป็นโรงงานอุตสาหกรรม "cellfactories"
นี้สามารถล่าสุดได้รับความรู้เกี่ยวกับกลไกการทำเซลล์
ฟังก์ชันในระดับท้องถิ่น และส่วนกลางให้เปลี่ยนรวม
รุ่นที่ มีกลไกการทำคน ดังนั้น ความก้าวหน้าการพัฒนา
รุ่น bioprocess มีประสิทธิภาพในอุตสาหกรรมเทคโนโลยีชีวภาพ [60]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

- ได้อย่างไรเราควรจะแตกต่างกันไปที่การควบคุม(เช่นที่เวลาส่วนกำหนดค่าของ
ซึ่งจะช่วยให้การไหลของอัตราค่าบริการ)ได้ที่ไหน?
- - เมื่อเราควรจะได้รับการวัดตัวอย่าง?
ตั้งอยู่บนบรรทัดฐานกุม(ตัวอย่างเช่น D - กุม)
การทดลองได้รับการออกแบบเป็นพิเศษสำหรับการกำหนดค่าพารามิเตอร์ที่
อย่างมีนัยสำคัญ( vector

K 2 P
)และเมื่อได้ทดลองมีข้อมูล
ซึ่งจะช่วยให้บริการสำหรับพารามิเตอร์

K 2 P
ซึ่งจะช่วยได้ถูกกำหนดโดยชัดเจน,
ผลเวกเตอร์

EXP K P
.
ขั้นตอนที่ 4 ความหลากหลายของความสมบูรณ์[ 52 ],ความสามารถในการคาดการณ์เอาไว้แล้วความต้องการ
หรูหรารุ่นที่จะได้รับการทดสอบแล้วกับชุดของอิสระ
การทดลองพร้อมด้วย สภาพแวดล้อม ต่างกัน หากรุ่นที่มี
ไม่สามารถอธิบายถึงแนวโน้มที่ทดลองอยู่ในเกณฑ์ดีแล้วใหม่
รุ่นที่เพิ่มขึ้นของเสียงความต้องการได้รับการพัฒนาขึ้นมาได้และขั้นตอนการดำเนินการทั้งหมดที่
ซึ่งจะช่วยตอบสนองความต้องการในการทำซ้ำ.
ที่ขั้นตอนที่ 5รุ่นซึ่งใช้การใช้ประโยชน์สูงสุด[ 57 ],เทคนิคการปรับแต่ง
แบบไดนามิกสามารถใช้ในการระบุสถานการณ์เลวร้ายที่สุดและที่ดีที่สุดสำหรับ
ซึ่งจะช่วยให้การทำงานของวัฒนธรรมกิน - ชุดข้อมูลและบริการข้อมูลของสถานีฐานอย่างต่อเนื่อง. อดีตที่
ควรหลีกเลี่ยงและหลังที่จะต้องเพิ่มเติมชั้นดี
ทดลองเพื่อไปถึง สภาพ การทำงานได้อย่างเต็ม ประสิทธิภาพ อย่างแท้จริง
น่าสนใจอย่างเป็นพิเศษในแบบไดนามิกมีเทคนิคการใช้ประโยชน์สูงสุดที่สามารถตอบแทน
ยังคงต้องมีราคาไม่แพงในขณะที่การจัดการกับเวลาของรุ่น
ความไม่แน่นอนและการลิ้มลองหายาก.
การใช้เทคนิคของรุ่นสามารถช่วยอำนวยความสะดวกการลดลงของ
ทดลองโดยไม่จำเป็นโดยระบุว่าการทดลองมากที่สุดให้ความรู้
ซึ่งจะช่วยได้และจัดให้บริการปรับกลยุทธ์ในการเพิ่ม ประสิทธิภาพ และเป็นแบบอัตโนมัติ
กระบวนการที่อยู่ในมือ แนวทางการวิจัยที่นำเสนอความพยายามในการสร้างแบบจำลอง
ซึ่งจะช่วยผนวกรวมการตรวจสอบและการออกแบบพร้อมด้วยการใช้ประโยชน์สูงสุดและทดลองการควบคุมรุ่น
ซึ่งใช้อยู่ในกรอบระบบปิดที่
ซึ่งจะช่วยนำไปสู่การลดต้นทุนการผลิตลดลงและเพิ่ม ประสิทธิภาพ การทำงานเพิ่มขึ้นสำหรับระบบ
วัฒนธรรมเซลล์ การผนวกรวมของสี่เครื่องมือการวิจัยเหล่านี้เป็นแนวทางสหวิทยาการที่สง่างาม
ซึ่งจะช่วยแก้ปัญหาที่แอดเดรสและอุตสาหกรรม
ซึ่งจะช่วยการวิจัยความซับซ้อนของรุ่น - ใช้การควบคุมและ
การใช้ประโยชน์สูงสุดของวัฒนธรรมเซลล์โพรเซส.
รุ่นแบบดั้งเดิมของวิชาคิเนท - อิคซจุลินทรีย์อัตราการขยายตัวอยู่บนพื้นฐาน
ซึ่งจะช่วยสมมุติฐานที่ว่ารายละเอียดของขั้นตอนที่อัตราดอกเบี้ย - การจำกัดการที่จะให้คำอธิบายที่เพียงพอ
ของกระบวนการ ดังนั้นรุ่น monod ที่
ซึ่งอาจเป็นรายละเอียดตามแบบคลาสสิกที่ดีเยี่ยมของวิชาคิเนท - อิคซการขยายตัวเป็น
ซึ่งจะช่วยตั้งอยู่บนสมมติฐานว่าการขยายตัวทางวัฒนธรรมมีจำกัด(มหาชน)โดยตัวเดียว
ปฏิกริยาเอนไซม์อัตรา - การจำกัดการต่อไปนี้เป็นที่รู้จักกันอย่างดีอาดิดาสเคย -
menten วิชาคิเนท - อิคซ[ 23 ]. แต่ถึงอย่างไรก็ตามแม้ว่าในรุ่นดั้งเดิมสามารถใน
ซึ่งจะช่วยบางกรณีได้อย่างถูกต้องเป็นอย่างมากห้องพักเห็นได้ชัดว่าไม่มีความสามารถในการถ่าย ภาพ
ซึ่งจะช่วยส่งผลทางกฎหมายที่ใช้ในการควบคุมการผลิตต้นน้ำของเอ็นไซม์ catabolic
ซึ่งจะช่วยให้ดูมากง่ายและเป็นอุดมคติของคอมเพล็กซ์
ทางชีววิทยากระบวนการ[ 58 ]ความคืบหน้าในปัจจุบันที่ในชีววิทยาระดับโมเลกุล
สามารถใช้ในการเผยกลไกทางชีววิทยาพื้นฐานที่
ซึ่งจะช่วยควบคุมยีนการแสดงออกและการทำงานระบบเซลลูลาร์ ทดลองเทคโนโลยีระดับสูง - ความเร็วในการถ่ายโอนข้อมูล
ซึ่งจะช่วยจะสามารถชี้แจงการทำงานของ
ทางชีววิทยาระบบที่อยู่ในระดับแบบองค์รวมที่ ผลที่ได้ถูกสร้างขึ้นเป็นที่รู้จักกันดีในเรื่อง
'ข้อมูล' omics และถือว่าเป็นของ proteomics trascriptomics genomics
และ metabolomics ซึ่งวัดยีนทรานสคริปท์ส่วนกำหนดค่า
ซึ่งโปรตีนและของเซลล์[ 59 ] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา
ความก้าวหน้าในเทคโนโลยี'' omics ที่มีสิ่งอำนวยความสะดวกเช่นอินเตอร์เน็ทได้ดียิ่งขึ้น
ซึ่งจะช่วยทำความเข้าใจในหน้าที่ของจุลชีพเป็นอุตสาหกรรม" cellfactories "..
ความสามารถเมื่อไม่นานมานี้โรงแรมแห่งนี้จะได้รับความรู้กลไกของเซลล์
ฟังก์ชันในระดับท้องถิ่นและระดับโลกช่วยให้การเปลี่ยนข้อมูลเชิงประจักษ์
ซึ่งจะช่วยรุ่นที่มีกลไกที่ทำให้การพัฒนาที่ล้ำหน้าของ
รุ่น bioprocess อย่างมี ประสิทธิภาพ ด้าน เทคโนโลยีชีวภาพ อุตสาหกรรม[ 60 ]