The structures of recombinant histo

The structures of recombinant histo-aspartic protease (HAP) from malaria-causing parasite Plasmodium falciparum as apoenzyme and in complex with two inhibitors, pepstatin A and KNI-10006, were solved at 2.5-, 3.3-, and 3.05-Å resolutions, respectively. In the apoenzyme crystals, HAP forms a tight dimer not seen previously in any aspartic protease. The interactions between the monomers affect the conformation of two flexible loops, the functionally important “flap” (residues 70–83) and its structural equivalent in the C-terminal domain (residues 238–245), as well as the orientation of helix 225–235. The flap is found in an open conformation in the apoenzyme. Unexpectedly, the active site of the apoenzyme contains a zinc ion tightly bound to His32 and Asp215 from one monomer and to Glu278A from the other monomer, with the coordination of Zn resembling that seen in metalloproteases. The flap is closed in the structure of the pepstatin A complex, whereas it is open in the complex with KNI-10006. Although the binding mode of pepstatin A is significantly different from that in other pepsin-like aspartic proteases, its location in the active site makes unlikely the previously proposed hypothesis that HAP is a serine protease. The binding mode of KNI-10006 is unusual compared with the binding of other inhibitors from the KNI series to aspartic proteases. The novel features of the HAP active site could facilitate design of specific inhibitors used in the development of antimalarial drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โครงสร้างของอดีตข recombinant-แอสพารากินโปรติเอส (HAP) จากสาเหตุโรคมาลาเรียปรสิต Plasmodium ของ falciparum apoenzyme และคอมเพล็กซ์มีสอง pepstatin A และ KNI-10006 ถูกแก้ไขที่ 2.5- 3.3- และ มติ 3.05 Å ตามลำดับ ในผลึก apoenzyme หาบฟอร์มเป็น dimer แน่นไม่เห็นก่อนหน้านี้ในโปรติเอสแอสพารากินใด ๆ ปฏิกิริยาระหว่างโมโนเมอร์มีผลต่อโครงสร้างของลูปแบบยืดหยุ่นที่สอง สำคัญตามหน้าที่ "กระเป๋าสะพาย" (ตก 70 – 83) และเทียบเท่าโครงสร้างในโดเมน C เทอร์มินัล (ตกค้าง 238-245), เช่นเดียวกับการวางแนวของใบหู 225-235 พนังจะพบในโครงสร้างที่เปิดในการ apoenzyme โดยไม่คาดคิด ไซต์ใช้งานของ apoenzyme ประกอบด้วยไอออนสังกะสีที่ผูกไว้แน่น เพื่อ His32 และ Asp215 จากน้ำยาหนึ่ง และ Glu278A จากอื่น ๆ น้ำยา มีการประสานงานของ Zn คล้ายที่เห็นใน metalloproteases พนังถูกปิดในโครงสร้างของการ pepstatin ซับซ้อน ในขณะที่เปิดคอมเพล็กซ์กับ KNI 10006 แม้ว่าโหมดการผูก pepstatin A จะแตกต่างจากที่อื่น ๆ เหมือนธาตุเพพซินแอสพารากินโปรตีเอสใน ในไซต์ใช้งานได้ไม่น่าเคยเสนอสมมติฐานว่า หาบเป็นโปรติเอสรอบเส้นใยประสาทที่ โหมดการผูกของ KNI 10006 เป็นปกติเมื่อเทียบกับการรวมอื่น ๆ และจากชุด KNI แอสพารากินโปรตีเอส ในคุณสมบัติใหม่ของไซต์ใช้งานหาบสามารถอำนวยความสะดวกในการออกแบบสารยับยั้งเฉพาะที่ใช้ในการพัฒนายามาลาเรีย

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โครงสร้างของ recombinant น้ำย่อย HISTO-aspartic (HAP) จากโรคมาลาเรียที่ก่อให้เกิดพยาธิ Plasmodium falciparum เป็น apoenzyme และซับซ้อนที่มีสองยับยั้ง pepstatin A และ KNI-10006 ถูกแก้ไขที่ 2.5 มติ 3.3- และ 3.05-A ตามลำดับ . ในผลึก apoenzyme ที่ HAP รูปแบบ dimer แน่นไม่เห็นก่อนหน้านี้ในน้ำย่อย aspartic ใด ๆ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมโนเมอร์ส่งผลกระทบต่อโครงสร้างของสองวงที่มีความยืดหยุ่นที่สำคัญหน้าที่ "พนัง" (ตกค้าง 70-83) และรายการเทียบเท่าโครงสร้างในโดเมน c- ขั้ว (ตกค้าง 238-245) เช่นเดียวกับทิศทางของเกลียว 225 -235 พนังพบในโครงสร้างที่เปิดใน apoenzyme โดยไม่คาดคิดในการใช้งานเว็บไซต์ของ apoenzyme มีไอออนสังกะสีที่ถูกผูกไว้อย่างแน่นหนากับ His32 และ Asp215 จากโมโนเมอร์และ Glu278A จากโมโนเมอร์อื่น ๆ ที่มีการประสานงานของสังกะสีคล้ายที่เห็นใน metalloproteases พนังปิดให้บริการในโครงสร้างของ pepstatin เอซับซ้อนในขณะที่มีการเปิดในที่ซับซ้อนกับ KNI-10006 แม้ว่าโหมดผูกพันของ pepstatin เป็นอย่างมีนัยสำคัญที่แตกต่างจากในน้ำย่อยเหมือนโปรตีเอส aspartic อื่น ๆ สถานที่ในการใช้งานเว็บไซต์ที่ไม่น่าจะทำให้สมมติฐานที่นำเสนอก่อนหน้านี้ว่า HAP เป็นโปรติเอสซีรีน โหมดผูกพันของ KNI-10006 เป็นเรื่องผิดปกติเมื่อเทียบกับผลผูกพันของสารยับยั้งอื่น ๆ จากซีรีส์ที่จะ KNI โปรตีเอส aspartic คุณสมบัตินวนิยายของการใช้งานเว็บไซต์ HAP สามารถอำนวยความสะดวกในการออกแบบของสารยับยั้งเฉพาะที่ใช้ในการพัฒนายาต้านมาลาเรียของ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

โครงสร้างของยีนโปรตีเอส histo aspartic ( แฮป ) ปรสิตพลาสโมเดียม ฟาลซิพารัม สาเหตุจากโรคมาลาเรียเป็นแอโพเอนไซม์และซับซ้อนกับสอง inhibitors pepstatin และ kni-10006 , การแก้ไขที่ 2.5- 3.3- , และ 3.05 - •ความละเอียดตามลำดับ ในแอโพเอนไซม์คริสตัลแฮปฟอร์มเมอร์ไม่แน่นเห็นก่อนหน้านี้ใน aspartic protease . ปฏิสัมพันธ์ระหว่างแบบมีผลต่อโครงสร้างของลูปสองมีความยืดหยุ่น , หน้าที่สำคัญ " พนัง " ( ตกค้าง 70 ( 83 ) และโครงสร้างของโดเมนซึ่งเทียบเท่า ( ตกค้าง 238 ( 245 ) เช่นเดียวกับทิศทางของ Helix 225 – 235 . พนังถูกพบในโครงสร้างแบบเปิดในห้องแอโพเอนไซม์ . แต่เว็บไซต์ที่ใช้งานของแอโพเอนไซม์ประกอบด้วยไอออนสังกะสีให้แน่นผูกและ his32 asp215 จากมอนอเมอร์ และ glu278a จากมอนอเมอร์ ด้วยการประสานงานของสังกะสีที่คล้ายกับที่เห็นใน metalloproteases . พนังปิดในโครงสร้างของ pepstatin ซับซ้อน ในขณะที่มันเป็นเปิดในซับซ้อนกับ kni-10006 . แม้ว่าโหมดการจับ pepstatin จะแตกต่างจากที่อื่น ๆเช่น เสียทางเพพซิน สถานที่ตั้งของมันในเว็บไซต์ที่ใช้งาน ทำให้ไม่น่าเคยเสนอสมมติฐานว่าแฮปเป็นเอนไซม์โปรติเอส โหมดการจับ kni-10006 ผิดปกติเมื่อเทียบกับยาอื่น ๆ ( ดูจากชุดให้เสียคุณค่าทางอาหาร คุณลักษณะใหม่ของการใช้งานเว็บไซต์สามารถอำนวยความสะดวกในการออกแบบขั้นตอนการใช้เฉพาะในการพัฒนายาต้านมาลาเรีย .