The first gene to be linked to Park

The first gene to be linked to Parkinson's disease encodes the neuronal protein alpha-synuclein. Recent mouse and Drosophila models of Parkinson's disease support a central role for the process of alpha-synuclein fibrillization in pathogenesis. However, some evidence indicates that the fibril itself may not be the pathogenic species. Our own biophysical studies suggest that a structured fibrillization intermediate or an alternatively assembled oligomer may be responsible for neuronal death. This speculation can now be experimentally tested in the animal models. Such experiments will have implications for the development of new therapies for Parkinson's disease and related neurodegenerative diseases.

Introduction
Parkinson's disease is a common age-associated degenerative disorder characterized by rigidity, difficulty in initiating movements and a resting tremor1, 2. At autopsy, the brain is characterized by loss of basal ganglia neurons, predominantly dopaminergic neurons of the substantia nigra. The underlying cause of this degeneration is unknown, so current treatments for the disease are based on ameliorating the motor symptoms, either by replacement of the deficient neurotransmitter (for example, by L-DOPA therapy) or, less commonly, by direct surgical perturbation of the affected neuronal circuitry. A possible clue to the aetiology of Parkinson's is the presence in some of the nigral neurons that remain at autopsy of fibrillar cytoplasmic inclusions known as Lewy bodies3. In contrast, Lewy bodies in cortical neurons characterize diffuse Lewy body disease (DLBD), a relatively common dementia often mistaken for Alzheimer's disease4. Whether Lewy bodies are a cause or a consequence of neuronal death in Parkinson's disease and DLBD, or are an unrelated epiphenomenon, has yet to be determined. This question is reminiscent of the unresolved role of fibrillar deposits (amyloid plaques and nuclear inclusions, respectively) in the aetiology of Alzheimer's and Huntington's diseases5, 6.

A clue from familial Parkinson's
The genetic contribution to idiopathic late-onset Parkinson's disease is difficult to determine because of the existence of a significant presymptomatic phase that has been revealed by positron emission tomographic (PET) imaging; neuropathological examination shows that loss of around 60% of the nigral dopaminergic neurons can apparently be tolerated. It is, however, clear from studies of identical twins that cases in which one twin is diagnosed before the age of 50 have a significant genetic component7. The first Parkinson's disease gene to be identified was linked to a rare, autosomal-dominant, early-onset form of the disease (FPD; other genes have been reported subsequently, see Box 1)8, 9. This gene encodes the protein alpha-synuclein, which is widely expressed in the brain. Subsequent to reports of the genetic linkage, immunohistochemical10, 11 and biochemical12 studies of Lewy bodies from idiopathic cases showed that wild-type alpha-synuclein is a major component of the insoluble fibrillar portion. The fact that the disease-associated gene encodes the fibrillar protein is again reminiscent of other neurodegenerative diseases, including Alzheimer's and Huntington's ( Box 2), and suggests that a gain of toxic function may be linked to alpha-synuclein fibrillization.

An alpha-synuclein knockout mouse
alpha-Synuclein is expressed throughout the brain at high levels13, but there is little information on its normal function. Unlike most proteins of 140 amino acids, neither wild–type alpha-synuclein nor the two disease–linked mutants fold into structured, globular forms in vitro; the protein is intrinstically disordered or 'natively unfolded'14, 15. This unusual behaviour raises the question of how an unstructured cytoplasmic protein evades rapid degradation. It may be that alpha-synuclein exists in vivo as a complex with another protein or proteins; one possible candidate has been identified11. alpha-synuclein is a presynaptic protein that appears to be associated with vesicular structures16, 17 and has been linked to learning, development and plasticity18. Thus, despite apparently convergent evidence that points to a toxic gain of alpha-synuclein function being responsible for Parkinson's disease, the possibility that disease results, in full or in part, from the loss of functional alpha-synuclein must be investigated. Knockout mice, in which the alpha-synuclein gene has been removed, represent one loss–of–function model. These mice appear to develop normally and exhibit slightly altered stimulus–dependent dopamine release, suggesting that alpha-synuclein is a negative regulator of dopamine release19. The brains of the knockout mice, like those of Parkinson's patients, are characterized by reduced levels of striatal dopamine, but, unlike Parkinson's brains, they do not contain Lewy bodies, nor are they characterized by neuronal or synaptic loss (Table 1). Although it is possible that

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ยีนแรกจะเชื่อมโยงกับโรคเข้ารหัสโปรตีนเส้นประสาทอัลฟา-synuclein ล่าเมาส์และแมลงรุ่นของโรคสนับสนุนมีบทบาทสำคัญสำหรับกระบวนการ fibrillization synuclein อัลฟาในพยาธิกำเนิด อย่างไรก็ตาม หลักฐานบางอย่างบ่งชี้ว่า fibril เองอาจไม่มีสายพันธุ์ที่ก่อโรค การศึกษาทางกายภาพและชีวภาพของเราเองแนะนำว่า fibrillization มีโครงสร้างระดับกลางหรือ oligomer มีประกอบอีกวิธีหนึ่งคืออาจทำให้เส้นประสาทตาย เก็งกำไรนี้สามารถตอนนี้ทดลองทดสอบในรูปแบบของสัตว์ การทดลองดังกล่าวจะมีผลกระทบสำหรับการพัฒนาของใหม่รักษาโรคพาร์กินสันและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทที่เกี่ยวข้องแนะนำโรคพาร์กินสันเป็นการทั่วไปเกี่ยวข้องอายุเสื่อมความผิดปกติความแข็งแกร่ง ความยากลำบากในการเคลื่อนไหวและ tremor1 พักผ่อน 2 ในการชันสูตรศพ สมองเป็นลักษณะจากการสูญเสียเซลล์ประสาท ganglia มะเร็ง เป็นเช่นเซลล์ประสาท substantia nigra สาเหตุของการเสื่อมสภาพนี้ไม่รู้จัก เพื่อรักษาโรคปัจจุบันอิง ameliorating อาการมอเตอร์ โดยแทนที่ของสารสื่อประสาทขาด (เช่น L-DOPA รักษาด้วย) น้อย ทั่วไป โดยตรงผ่าตัด perturbation ของวงจรเส้นประสาทได้รับผลกระทบ ปมได้ชครอบของสันคือ การปรากฏตัวในเซลล์ประสาท nigral ที่ยังคงอยู่ที่ชันสูตรศพ fibrillar นำอัญมณีเรียกว่า Lewy bodies3 ตรงกันข้าม Lewy ร่างกายเซลล์ประสาทในคอร์เทกซ์ในลักษณะกระจาย Lewy ร่างกายโรค (DLBD), ภาวะสมองเสื่อมพบค่อนข้างบ่อย mistaken สำหรับอัลไซเม disease4 ว่า Lewy ร่างกายเป็นสาเหตุหรือเป็นผลมาจากเส้นประสาทตายในโรคพาร์กินสันและ DLBD หรือ epiphenomenon ไม่เกี่ยวข้อง ยังไม่ได้รับการพิจารณา คำถามนี้อยู่ยังไม่ได้แก้ไขบทบาทของฝาก fibrillar (โล่ประสาทอะไมลอยด์และนิวเคลียร์รวม ตามลำดับ) ในชครอบของอัลไซเมและของฮันติงตัน diseases5, 6เงื่อนงำจากภาวะสันสมทบไม่ทราบสาเหตุปลายเริ่มมีอาการของโรคทางพันธุกรรมเป็นเรื่องยากจะกำหนด เพราะการดำรงอยู่ของระยะ presymptomatic สำคัญที่ได้รับการเปิดเผย โดยโพซิตรอนปล่อย tomographic (PET) ภาพ สอบ neuropathological แสดงว่า ขาดทุนประมาณ 60% ของเซลล์ประสาทเช่น nigral สามารถเห็นได้ชัดว่าสามารถยอมรับ ได้ อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาของฝาแฝดเหมือนที่ว่า กรณีที่เตียงคู่วินิจฉัยก่อนอายุ 50 มี component7 ทางพันธุกรรมที่สำคัญ ยีนโรคแรกที่จะระบุเชื่อมโยงกับฟอร์มหายาก โดด เด่น autosomal ต้นเดือนเริ่มมีอาการของโรค (FPD ยีนอื่น ๆ ที่ได้รับรายงานในเวลาต่อมา เห็นกล่อง 1) 8, 9 ยีนนี้ encodes โปรตีนอัลฟา-synuclein ซึ่งจะแสดงกันอย่างแพร่หลายในสมอง ต่อมาการรายงานของการเชื่อมโยงทางพันธุกรรม immunohistochemical10, 11 และ biochemical12 ศึกษาของ Lewy ศพจากกรณีที่ไม่ทราบสาเหตุพบว่า synuclein อัลฟาที่ป่าชนิดเป็นส่วนประกอบหลักของส่วน fibrillar ที่ไม่ละลายน้ำ ความจริงที่ว่า ยีนที่เกี่ยวข้องโรคเข้ารหัสโปรตีน fibrillar เป็นครั้งที่ชวนให้นึกถึงโรคอื่น ๆ เกี่ยวกับระบบประสาท อัลไซเมและฮันติงตันของ (2 กล่อง), และแสดงให้เห็นว่า กำไรของพิษฟังก์ชันเชื่อมโยง synuclein อัลฟา fibrillizationเมาส์น่าพิศวง synuclein อัลฟาalpha-Synuclein is expressed throughout the brain at high levels13, but there is little information on its normal function. Unlike most proteins of 140 amino acids, neither wild–type alpha-synuclein nor the two disease–linked mutants fold into structured, globular forms in vitro; the protein is intrinstically disordered or 'natively unfolded'14, 15. This unusual behaviour raises the question of how an unstructured cytoplasmic protein evades rapid degradation. It may be that alpha-synuclein exists in vivo as a complex with another protein or proteins; one possible candidate has been identified11. alpha-synuclein is a presynaptic protein that appears to be associated with vesicular structures16, 17 and has been linked to learning, development and plasticity18. Thus, despite apparently convergent evidence that points to a toxic gain of alpha-synuclein function being responsible for Parkinson's disease, the possibility that disease results, in full or in part, from the loss of functional alpha-synuclein must be investigated. Knockout mice, in which the alpha-synuclein gene has been removed, represent one loss–of–function model. These mice appear to develop normally and exhibit slightly altered stimulus–dependent dopamine release, suggesting that alpha-synuclein is a negative regulator of dopamine release19. The brains of the knockout mice, like those of Parkinson's patients, are characterized by reduced levels of striatal dopamine, but, unlike Parkinson's brains, they do not contain Lewy bodies, nor are they characterized by neuronal or synaptic loss (Table 1). Although it is possible that

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ยีนแรกที่จะเชื่อมโยงกับโรคพาร์กินสัน encodes โปรตีนเส้นประสาทอัลฟา synuclein รูปแบบเมาส์และแมลงหวี่ล่าสุดของโรคพาร์กินสันสนับสนุนการมีบทบาทสำคัญสำหรับกระบวนการของอัลฟา synuclein fibrillization ในการเกิดโรค แต่หลักฐานบางอย่างที่แสดงให้เห็นว่าหนังศีรษะตัวเองไม่อาจจะเป็นสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรค การศึกษาชีวฟิสิกส์ของเราเองขอแนะนำให้ fibrillization โครงสร้างกลางหรือโอลิโกประกอบอีกทางเลือกหนึ่งอาจจะรับผิดชอบต่อการตายของเซลล์ประสาท การเก็งกำไรในตอนนี้สามารถทดสอบทดลองในรูปแบบสัตว์ การทดลองดังกล่าวจะมีผลกระทบต่อการพัฒนาของการรักษาใหม่สำหรับโรคพาร์กินสันและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง.

บทนำ
โรคพาร์กินสันเป็นอายุที่เกี่ยวข้องความผิดปกติของความเสื่อมที่พบบ่อยโดดเด่นด้วยความแข็งแกร่งที่ยากลำบากในการเริ่มต้นการเคลื่อนไหวและ tremor1 พักผ่อน 2. ที่ชันสูตรศพสมอง ที่โดดเด่นด้วยการสูญเสียของเซลล์ปมประสาทเซลล์ประสาทส่วนใหญ่ของมิเนอร์จิ substantia นิโกร สาเหตุพื้นฐานของการเสื่อมสภาพนี้ไม่เป็นที่รู้จักเพื่อให้การรักษาในปัจจุบันสำหรับโรคจะขึ้นอยู่กับขบเขี้ยวเคี้ยวฟันอาการมอเตอร์ทั้งโดยการเปลี่ยนสารสื่อประสาทที่ขาด (ตัวอย่างเช่นโดยการรักษาด้วย L-DOPA) หรือน้อยกว่าปกติโดยการก่อกวนการผ่าตัดโดยตรงของ วงจรประสาทได้รับผลกระทบ เบาะแสไปได้ที่จะสาเหตุของพาร์กินสันคือการปรากฏตัวในบางส่วนของเซลล์ประสาท nigral ที่ยังคงอยู่ที่การชันสูตรศพของ cytoplasmic การ fibrillar ที่รู้จักในฐานะ Lewy bodies3 ในทางตรงกันข้ามร่างกาย Lewy ในเซลล์เยื่อหุ้มสมองโรคลักษณะกระจาย Lewy ร่างกาย (DLBD) ซึ่งเป็นภาวะสมองเสื่อมที่พบบ่อยมักจะเข้าใจผิดสำหรับ disease4 เสื่อม ไม่ว่าจะเป็นร่างกาย Lewy เป็นสาเหตุหรือผลของการตายของเซลล์ประสาทในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันและ DLBD หรือเป็น epiphenomenon ที่ไม่เกี่ยวข้องกันได้ยังไม่ได้กำหนด คำถามนี้เป็นคำถามที่ชวนให้นึกถึงบทบาทค้างคาของเงินฝาก fibrillar (โล่ amyloid และการผนวกนิวเคลียร์ตามลำดับ) ในสาเหตุของการเสื่อมและ diseases5 ฮันติงตัน, 6

เงื่อนงำจากครอบครัวพาร์กินสัน
ผลงานทางพันธุกรรมเพื่อไม่ทราบสาเหตุเริ่มมีอาการปลายโรคพาร์กินสันเป็นเรื่องยากที่จะตรวจสอบ เพราะการดำรงอยู่ของเฟส presymptomatic อย่างมีนัยสำคัญที่ได้รับการเปิดเผยโดยการปล่อยโพซิตรอน tomographic (PET) การถ่ายภาพ; ตรวจสอบ neuropathological แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียประมาณ 60% ของเซลล์ประสาท dopaminergic nigral สามารถเห็นได้ชัดว่าได้รับการยอมรับ มันเป็นอย่างไรที่ชัดเจนจากการศึกษาของฝาแฝดเหมือนกันว่าในกรณีที่คู่หนึ่งมีการวินิจฉัยก่อนอายุ 50 มี component7 ทางพันธุกรรมอย่างมีนัยสำคัญ ยีนโรคพาร์กินสันเป็นครั้งแรกที่จะระบุได้รับการเชื่อมโยงกับความหายาก autosomal-เด่น, รูปแบบแรกที่เริ่มมีอาการของโรค (FPD; ยีนอื่น ๆ ที่ได้รับการรายงานต่อมาดูกรอบที่ 1) 8 9. ยีนนี้ encodes โปรตีนอัลฟา synuclein ซึ่งจะแสดงกันอย่างแพร่หลายในสมอง ภายหลังจากการรายงานของการเชื่อมโยงทางพันธุกรรม immunohistochemical10 11 และ biochemical12 ศึกษาของร่างกาย Lewy จากกรณีที่ไม่ทราบสาเหตุพบว่าป่าชนิดอัลฟา synuclein เป็นองค์ประกอบหลักของส่วนเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำ ความจริงที่ว่ายีนโรคที่เกี่ยวข้อง encodes โปรตีนเส้นใยเป็นอีกครั้งที่ชวนให้นึกถึงโรคเกี่ยวกับระบบประสาทอื่น ๆ รวมทั้งเสื่อมและฮันติงตัน (2 กล่อง) และแสดงให้เห็นว่าผลที่ได้จากฟังก์ชั่นที่เป็นพิษอาจจะเชื่อมโยงกับอัลฟา synuclein fibrillization.

อัลฟา-synuclein สิ่งที่น่าพิศวงเมาส์
อัลฟา Synuclein จะแสดงตลอดทั้งสมองที่ levels13 สูง แต่มีข้อมูลเล็ก ๆ น้อย ๆ ในการทำงานตามปกติ ซึ่งแตกต่างจากโปรตีนส่วนใหญ่ของกรดอะมิโน 140, ค่าป่าชนิดอัลฟา synuclein มิได้สองกลายพันธุ์เป็นโรคที่เชื่อมโยงโครงสร้างพับเป็นรูปแบบทรงกลมในหลอดทดลอง; โปรตีนเป็น intrinstically ระเบียบหรือ 'unfolded'14 กำเนิด 15. พฤติกรรมที่ผิดปกตินี้ทำให้เกิดคำถามว่าโปรตีนนิวเคลียสที่ไม่มีโครงสร้าง evades การย่อยสลายอย่างรวดเร็ว อาจเป็นได้ว่าอัลฟา synuclein ที่มีอยู่ในร่างกายเป็นที่ซับซ้อนที่มีโปรตีนหรือโปรตีนอื่น; ผู้สมัครคนหนึ่งที่เป็นไปได้ได้รับ identified11 อัลฟา synuclein เป็นโปรตีน presynaptic ที่ปรากฏขึ้นจะเกี่ยวข้องกับ structures16 ตุ่ม, 17 และได้รับการเชื่อมโยงกับการเรียนรู้การพัฒนาและการ plasticity18 ดังนั้นแม้จะมีหลักฐานที่เห็นได้ชัดว่ามาบรรจบกันที่ชี้ไปยังกำไรพิษของฟังก์ชั่นอัลฟา synuclein เป็นผู้รับผิดชอบในการเกิดโรคพาร์กินสันเป็นไปได้ว่าผลการเกิดโรคในเต็มหรือบางส่วนจากการสูญเสียการทำงานอัลฟา synuclein จะต้องได้รับการตรวจสอบ หนูที่น่าพิศวงซึ่งในยีนอัลฟา synuclein ได้ถูกเอาออกตัวแทนหนึ่งสูญเสียของฟังก์ชั่นรุ่น หนูเหล่านี้จะปรากฏในการพัฒนาตามปกติและแสดงการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยปล่อย dopamine กระตุ้นเศรษฐกิจขึ้นอยู่กับบอกว่าอัลฟา synuclein เป็นตัวควบคุมเชิงลบของ dopamine release19 สมองของหนูที่น่าพิศวงเหมือนของผู้ป่วยพาร์กินสันมีลักษณะโดยระดับที่ลดลงของ dopamine striatal แต่แตกต่างจากสมองพาร์กินสันที่พวกเขาไม่ได้มีร่างกาย Lewy หรือพวกเขาจะโดดเด่นด้วยการสูญเสียประสาทหรือ synaptic (ตารางที่ 1) แม้ว่ามันจะเป็นไปได้ว่า