Imatinib-resistant chronic myeloid

Imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) patients receiving second-line tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy with dasatinib or nilotinib have a higher risk of disease relapse and progression and not infrequently BCR-ABL1 kinase domain (KD) mutations are implicated in therapeutic failure. In this setting, earlier detection of emerging BCR-ABL1 KD mutations would offer greater chances of efficacy for subsequent salvage therapy and limit the biological consequences of full BCR-ABL1 kinase reactivation. Taking advantage of an already set up and validated next-generation deep amplicon sequencing (DS) assay, we aimed to assess whether DS may allow a larger window of detection of emerging BCR-ABL1 KD mutants predicting for an impending relapse.
METHODS:
a total of 125 longitudinal samples from 51 CML patients who had acquired dasatinib- or nilotinib-resistant mutations during second-line therapy were analyzed by DS from the time of failure and mutation detection by conventional sequencing backwards. BCR-ABL1/ABL1%(IS) transcript levels were used to define whether the patient had 'optimal response', 'warning' or 'failure' at the time of first mutation detection by DS.
RESULTS:
DS was able to backtrack dasatinib- or nilotinib-resistant mutations to the previous sample(s) in 23/51 (45 %) pts. Median mutation burden at the time of first detection by DS was 5.5 % (range, 1.5-17.5 %); median interval between detection by DS and detection by conventional sequencing was 3 months (range, 1-9 months). In 5 cases, the mutations were detectable at baseline. In the remaining cases, response level at the time mutations were first detected by DS could be defined as 'Warning' (according to the 2013 ELN definitions of response to 2nd-line therapy) in 13 cases, as 'Optimal response' in one case, as 'Failure' in 4 cases. No dasatinib- or nilotinib-resistant mutations were detected by DS in 15 randomly selected patients with 'warning' at various timepoints, that later turned into optimal responders with no treatment changes.
CONCLUSIONS:
DS enables a larger window of detection of emerging BCR-ABL1 KD mutations predicting for an impending relapse. A 'Warning' response may represent a rational trigger, besides 'Failure', for DS-based mutation screening in CML patients undergoing second-line TKI therapy.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ผู้ป่วยทน Imatinib โรคชนิดเรื้อรัง (CML) รับสายสองไทโรซีนไคเนสรียับยั้ง (TKI) รักษา ด้วย dasatinib หรือ nilotinib มีความเสี่ยงสูงของการกำเริบของโรคและความก้าวหน้า และนาน ๆ ครั้งไม่กลายพันธุ์อาร์ ABL1 ไคเนสรีเมน (KD) มีความเกี่ยวข้องความล้มเหลวในการรักษา ในการตั้งค่านี้ การตรวจสอบก่อนหน้านี้ของอาร์ ABL1 KD กลายพันธุ์ที่เกิดใหม่จะมีโอกาสมากขึ้นที่มีประสิทธิภาพสำหรับการบำบัดซากต่อมา และจำกัดผลทางชีวภาพของไคเนสรีเต็มอาร์ ABL1 เปิดใช้งานใหม่ ประโยชน์ของการตั้งค่าแล้วค่าและทดสอบลำดับ (DS) ผ่านการตรวจสอบยุคลึก amplicon เรามุ่งที่จะประเมินว่า DS สามารถอนุญาตให้มีหน้าต่างขนาดใหญ่ของการตรวจสอบของสายพันธุ์อาร์ ABL1 KD ทำนายการกำเริบเป็นสิทธิที่เกิดใหม่วิธีการ:จำนวนตัวอย่างตามยาว 125 จากผู้ป่วย CML 51 ที่ได้ซื้อ dasatinib หรือ nilotinib-ทนกลายพันธุ์ระหว่างสองบรรทัด ถูกวิเคราะห์ โดย DS จากเวลาของการตรวจสอบความล้มเหลวและการกลายพันธุ์ โดยทั่วไปการจัดลำดับย้อนหลัง ระดับเสียงบรรยาย BCR-ABL1/ABL1%(IS) ถูกใช้เพื่อกำหนดว่า ผู้ป่วยที่มี 'การตอบสนองที่ดีที่สุด' 'คำเตือน' หรือ 'ล้มเหลว' ในขณะตรวจหาการกลายพันธุ์ครั้งแรก โดย DSผลลัพธ์:DS ก็สามารถที่จะย้อนกลับกลายพันธุ์ dasatinib หรือ nilotinib-ทนเพื่อนก่อนหน้านี้ใน pts. 23/51 (45%) ภาระกลายพันธุ์เฉลี่ยเวลาในการตรวจจับครั้งแรกโดย DS เป็น 5.5% (ช่วง 1.5-17.5%) ช่วงตรวจ โดยลำดับทั่วไปจับ โดย DS และค่าเฉลี่ยคือ 3 เดือน (ช่วง 1-9 เดือน) ในกรณี 5 พันธุ์ถูกตรวจจับได้ที่พื้นฐาน ในกรณีที่เหลือ ระดับการตอบสนองในเวลาแรกพบการกลายพันธุ์ โดย DS สามารถกำหนดเป็น 'คำเตือน' (ตามนิยาม ELN 2013 ของตอบสนองบรรทัด 2) ในกรณี 13 เป็น 'ตอบสนองดีที่สุด' ในกรณีหนึ่ง เป็น 'ล้มเหลว' ใน 4 กรณี พันธุ์ dasatinib หรือ nilotinib-ทนไม่พบ โดย DS ในผู้ป่วยสุ่มเลือก 15 'เตือน' ที่ timepoints ต่าง ๆ ซึ่งภายหลังเปลี่ยนเป็นผู้ตอบสนองเหตุการณ์ที่เหมาะสมกับการเปลี่ยนแปลงการรักษาไม่สรุป:DS ทำให้หน้าต่างขนาดใหญ่ของการตรวจสอบของการกลายพันธุ์อาร์ ABL1 KD เกิดทำนายการกำเริบมีสิทธิ การตอบสนอง 'เตือน' อาจเป็นเหตุผลทริกเกอร์ นอกจาก 'ล้มเหลว' ตรวจคะแนน DS กลายพันธุ์ในผู้ป่วย CML ในระหว่างบำบัด TKI สองบรรทัด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Imatinib ทนเรื้อรังมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด (CML) ป่วยที่ได้รับบรรทัดที่สองซายน์ไคเนสยับยั้ง (TKI) การรักษาด้วย dasatinib หรือ nilotinib มีความเสี่ยงสูงของการกำเริบของโรคโรคและความก้าวหน้าและไม่นานโดเมนไคเนส BCR-ABL1 (KD) การกลายพันธุ์ที่มีการเกี่ยวข้องในการรักษา ความล้มเหลว ในการตั้งค่านี้การตรวจสอบก่อนหน้านี้ที่เกิดขึ้นใหม่กลายพันธุ์ BCR-ABL1 KD จะมีโอกาสมากขึ้นของประสิทธิภาพสำหรับการรักษาด้วยการกอบกู้ตามมาและ จำกัด ผลกระทบทางชีวภาพของเต็ม BCR-ABL1 ไคเนสเปิด ใช้ประโยชน์จากการตั้งค่าแล้วและตรวจสอบรุ่นต่อไป amplicon ลึกลำดับ (DS) การทดสอบเรามีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินว่าดีเอสอาจทำให้หน้าต่างขนาดใหญ่ของการตรวจสอบที่เกิดขึ้นใหม่ BCR-ABL1 กลายพันธุ์ KD ทำนายสำหรับการกำเริบของโรคที่กำลังจะมา.
นักวิจัย
ทั้งหมด 125 ตัวอย่างยาวจาก 51 ผู้ป่วย CML ที่ได้มาหรือ dasatinib- nilotinib ทนการกลายพันธุ์ในระหว่างการรักษาด้วยบรรทัดที่สองมาวิเคราะห์โดย DS จากเวลาของการตรวจสอบความล้มเหลวและการกลายพันธุ์โดยลำดับทั่วไปย้อนหลัง BCR-ABL1 / ABL1% (IS) ระดับหลักฐานถูกนำมาใช้ในการกำหนดว่าผู้ป่วยมี 'การตอบสนองที่ดีที่สุด', 'เตือน' หรือ 'ล้มเหลว' ในช่วงเวลาของการตรวจสอบการกลายพันธุ์เป็นครั้งแรกโดยเอส.
ผลการศึกษา:
DS ก็สามารถที่จะเปลี่ยนใจ dasatinib- หรือการกลายพันธุ์ nilotinib ทนตัวอย่างก่อนหน้า (s) ใน 23/51 (45%) พีทีเอส ภาระการกลายพันธุ์ได้เฉลี่ยในช่วงเวลาของการตรวจสอบครั้งแรกโดย DS เป็น 5.5% (ช่วง 1.5-17.5%); ช่วงเวลาเฉลี่ยระหว่างการตรวจสอบโดยดีเอสและการตรวจสอบโดยทั่วไปเป็นลำดับ 3 เดือน (ช่วง 1-9 เดือน) ใน 5 กรณีการกลายพันธุ์ที่มีการตรวจพบที่ baseline ในกรณีที่เหลือระดับการตอบสนองที่กลายพันธุ์เป็นครั้งที่ตรวจพบครั้งแรกโดยดีเอสอาจจะหมายถึง 'คำเตือน' (ตาม 2013 คำจำกัดความ ELN ของการตอบสนองต่อการรักษาด้วย 2 เส้น) 13 กรณีเป็น 'การตอบสนองที่ดีที่สุด' ในกรณีหนึ่ง เป็น 'ความล้มเหลวใน 4 ราย ไม่มี dasatinib- หรือ nilotinib ทนการกลายพันธุ์ที่ตรวจพบโดย DS ใน 15 ผู้ป่วยที่มีการสุ่มเลือก 'เตือน' ที่ timepoints ต่างๆที่ต่อมากลายเป็นการตอบสนองที่ดีที่สุดโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงการรักษา.
สรุป
DS ช่วยให้หน้าต่างขนาดใหญ่ของการตรวจสอบที่เกิดขึ้นใหม่ BCR-ABL1 การกลายพันธุ์ KD ทำนายสำหรับการกำเริบของโรคที่กำลังจะมา A 'คำเตือน' การตอบสนองอาจเป็นตัวแทนของทริกเกอร์เหตุผลนอกเหนือจาก 'ล้มเหลว' สำหรับการคัดกรองการกลายพันธุ์ DS-based ในผู้ป่วย CML ระหว่างการบำบัด TKI บรรทัดที่สอง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มาตินิบลูคีเมียชนิดเรื้อรัง ( CML ) ทนเห็นซีน kinase inhibitor ( ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย dasatinib tki ) หรือ นิโลตินิบ มีความเสี่ยงสูง และโรคกำเริบ และไม่นาน bcr-abl1 kinase domain ( KD ) การกลายพันธุ์จะติดร่างแหในการรักษาล้มเหลว ในการตั้งค่านี้ ก่อนหน้าการเกิดการกลายพันธุ์ bcr-abl1 KD จะเสนอโอกาสมากขึ้นของประสิทธิภาพการบำบัด และวงเงินกู้ต่อผลทางชีวภาพของเต็ม bcr-abl1 ไคเนสอีกครั้ง . การใช้ประโยชน์จากการตั้งค่าไว้แล้วและตรวจสอบรุ่นลึกและลำดับ ( DS ) โดยเรามุ่งที่จะประเมินว่า DS อาจอนุญาตให้หน้าต่างขนาดใหญ่ของการเกิด bcr-abl1 KD กลายพันธุ์ทำนายสำหรับกำเริบที่กำลังใกล้เข้ามาวิธีการ :จำนวน 125 ตัวอย่าง จากผู้ป่วย CML ยาว 51 ที่ได้มา dasatinib หรือการกลายพันธุ์ ทนเห็น นิโลตินิบในระหว่างการบำบัด โดยใช้ DS จากเวลาของความล้มเหลวและการตรวจสอบปกติโดยลำดับย้อนหลัง bcr-abl1 / abl1 % ( คือ ) . ระดับถูกใช้เพื่อกำหนดว่าผู้ป่วยมีการตอบสนองที่เหมาะสม " " , " " เตือน " หรือ " ไม่ " ในเวลาของการตรวจหาการกลายพันธุ์เป็นครั้งแรกโดย DSผลลัพธ์ :DS สามารถย้อนกลับหรือการกลายพันธุ์ dasatinib นิโลตินิบป้องกันตัวอย่างก่อนหน้า ( s ) ใน 23 / 51 ( 45% ) แต้ม ค่ามัธยฐานของภาระในเวลาของการตรวจสอบครั้งแรกโดย DS เป็น 5.5 % ( ช่วง 1.5-17.5 % ) ; ช่วงเวลาเฉลี่ยระหว่างการตรวจสอบ DS และตรวจจับโดยลำดับ ปกติก็ 3 เดือน ( ช่วง 1-9 เดือน ) ใน 5 กรณี ถูกตรวจพบการกลายพันธุ์ที่พื้นฐาน ในคดีที่เหลือ การตอบสนองในระดับที่เวลาการกลายพันธุ์เป็นครั้งแรกที่ตรวจพบโดย DS สามารถกำหนดเป็น " เตือน " ( ตามนิยามของการ 2013 ยาว 2 บรรทัดบำบัด ) ใน 13 ราย เป็น " คำตอบ " ที่ดีที่สุดในอีกกรณีหนึ่ง เป็น " ล้มเหลว " ใน 4 กรณี ไม่ dasatinib หรือการกลายพันธุ์ดื้อยานิโลตินิบถูกตรวจพบโดย DS ใน 15 สุ่มผู้ป่วย " เตือน " ที่ timepoints ต่างๆ ที่ต่อมาได้กลายเป็นไม่มีการตอบสนองที่เหมาะสมกับการรักษาสรุปDS ช่วยให้หน้าต่างขนาดใหญ่ของการเกิดการกลายพันธุ์ ทำนาย bcr-abl1 KD สำหรับผู้ป่วยที่ใกล้เข้ามา การตอบสนอง " เตือน " อาจหมายถึงเรียกเหตุผลนอกจาก " ความล้มเหลว " สำหรับใช้ในผู้ป่วยที่เข้ารับการคัดกรองการกลายพันธุ์ CML ยัง tki บำบัด