3. ConclusionsThe results reported

3. Conclusions
The results reported here illustrate how readily available substrates
can be directly converted into ligands with antitumoral
activity by a combination of tandem and sequential processes.
Thus, 3,5-disubstituted proline derivative (±)-2 was transformed
into 10
-homoisoazanucleosides (±)-3e(±)-14 by the microwaveassisted
1,3-dipolar cycloaddition methodology. This approach is
versatile and allowed the preparation of a variety of other 1,2,3-
triazolo 10
-homo-30
-isoazanucleosides (±)-3e(±)-14, which were
easily obtained in satisfactory yields. The 10
-homo-30
-isoazanucleosides
(±)-17 and (±)-18 were also obtained by reduction
of (±)-2 and construction of more conventional heterocyclic bases
on the amino group of the resulting compound (±)-15. Of the 10
-
homo-30
-isoazanucleosides synthesized, only compounds 8 and 9
showed significant cytotoxic effects.
4. Experimental
4.1. General methods
All chemicals were of reagent grade and were obtained from
Aldrich Chemical Co. and were used without further purification.
All air-sensitive reactions were carried out under argon. Flash
chromatography was performed on silica gel (Merck 60, 230e240
mesh) and analytical TLC was carried out on pre-coated silica gel
plates (Merck 60 F254, 0.25 mm). Melting points were measured on
a Reichert Kofler Thermopan apparatus and are uncorrected.
Infrared spectra were recorded on a JASCO FT/IR-4100 spectrophotometer.
1
H and 13C NMR spectra were recorded on a Bruker
AMX 300 spectrometer at 300 and 75.47 MHz, respectively, using
TMS as an internal standard (chemical shifts in d values, J in hertz).
Mass spectra were recorded on HewlettePackard HP 5988A or
Micromass Autospec spectrometers. Microanalyses were performed
on a FISONS EA 1108 Elemental Analyser at the University of
Santiago Microanalysis Service; all results shown are within ±0.4%
Scheme 3. Reagents, conditions and yields: (i) H2, 10% Pd/C, EtOAc, rt, 18 h, 96%; (ii) 5-amino-4,6-dichloropyrimidine, Et3N, BuOH, reflux, 24 h, 76%; (iii) a) HC(OEt)3, 12N HCl, rt,
24 h; b) 0.5N HCl, THF, rt, 2 h, 53%; (iv) cyclopropylamine, EtOH, reflux, 7 h, 68%.
Scheme 4. Boc deprotecting group from (±)-4.
Table 2
% Growth inhibition at a concentration of 100 mM with compounds (±)-3-(±)-14,
(±)-18 and (±)-19.
Compound Cell lines
MCF-7 NCIeH460 A2780
% Inhibition % Inhibition % Inhibition IC50 (mM)
(±)-3 19 ± 3 32 ± 1 19 ± 3
(±)-4 22 ± 4 11 ± 3 48 ± 1
(±)-5 25 ± 3 6 ± 1 31 ± 3
(±)-6 32 ± 1 7 ± 1 49 ± 1
(±)-7 2 ± 1 1 ± 1 1 ± 1
(±)-8 26 ± 1 22 ± 1 56 ± 2 53 ± 5
(±)-9 42 ± 4 36 ± 2 92 ± 2 942 ± 55
(±)-10 9 ± 3 2 ± 1 18 ± 4
(±)-11 30 ± 1 21 ± 3 19 ± 4
(±)-12 16 ± 1 19 ± 1 15 ± 3
(±)-13 15 ± 1 1 ± 1 25 ± 2
(±)-14 13 ± 1 2 ± 1 8 ± 1
(±)-18 21 ± 4 3 ± 1 23 ± 2
(±)-19 12 ± 3 1 ± 1 17 ± 1
Cisplatin 63 ± 4 36 ± 2 83 ± 1
J. Ferreira da Costa et al. / European Journal of Medicinal Chemistry 98 (2015) 212e220 215
of the theoretical values. X-ray crystal structure determinations
were carried out on an APEX II diffractometer at low temperature
(100 K).
4.2. Methyl (±)-(2R*, 3S*, 5R*)-3-azidomethyl-1-(tertbutoxycarbonyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylate
((±)-2)
NaN3 (0.36 g, 5.58 mmol) was added to a stirred solution of 1
[14] (0.41 g, 1.12 mmol) in dry DMF (45 mL) under argon at room
temperature. The reaction mixture was heated at 90 C for 3 h. The
DMF was removed under reduced pressure and the residue was
partitioned between H2O (50 mL) and Et2O (25 mL). The aqueous
phase was extracted with Et2O (3 25 mL) and the combined
organic phases were washed with saturated aqueous NaCl
(2 25 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was removed under
reduced pressure to give an oily residue (0.32 g), which was puri-
fied by column chromatography on silica gel, hexane/EtOAc (1:1) as
eluent. Compound (±)-2 (0.31 g, 88%) was isolated as a colourless
oil after removal of the solvent. IR (film): 3408, 2976, 2100, 1743,
1681, 1454, 1392, 1365, 1198, 1168, 1137 cm1
. 1
H NMR (CDCl3)
d ¼ 4.88 (dd, J ¼ 9.1, 2.5 Hz, 1H, D2O exchange, OH), 4.12e3.99 (m,
2H), 3.75 (s, 3H, CO2CH3), 3.69e3.61 (m, 2H), 3.47 and 3.39 (part AB
ABM system, J ¼ 22.9, 18.9, 12.6 Hz, 2H, CH2OH), 2.36 (dd, J ¼ 13.2,
6.6 Hz, 1H, 4-HH), 2.33 (dt, J ¼ 13.1, 7.5 Hz, 1H, 4-HH), 1.50e1.44 (m,
1H), 1.40 (s, 9H, 3 CH3). 13C NMR (CDCl3) d ¼ 172.59 (C), 155.82 (C),
81.68 (C), 66.53 (CH2), 64.09 (CH), 62.0 (CH), 53.26 (CH2), 52.26
(CH3), 41.49 (CH), 31.66 (CH2), 28.12 (3 CH3). MS (ESI-TOF): m/z
(%) ¼ 337 [(M þ Na)þ, 31], 316 [(M þ 2H)þ, 58], 288 (100), 215 (50),
172 (15). HRMS (ESI-TOF): m/z [M]þ calcd for C13H22N4O5: 314.1590;
found: 314.1540.
4.3. Methyl (±)-(2R*, 3S*, 5R*)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-
(hydroxymethyl)-3-[(4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]
pyrrolidine-2-carboxylate ((±)-3)
Ethynylbenzene (39.0 mg, 0.042 mL, 0.38 mmol), CuI (3.05 mg,
0.016 mmol) and DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol) were added to a solution
of azide ester (±)-2 (100 mg, 0.32 mmol) in toluene (3.5 mL)
and tert-butanol (1 mL) under argon. The reaction mixture was
stirred at 70 C for 22 h. The solvents were removed under reduced
pressure to afford a solid residue (130 mg), which was purified by
column chromatography on silica gel, hexane/EtOAc (1:1) as eluent.
Compound (±)-3 (92 mg, 70%) was isolated after removal of the
solvent as a white solid, mp 142e145 C (EtOAc/hexane). IR (solid):
3081, 2978, 2949, 1746, 1697, 1485, 1455, 1433, 1401, 1349, 1253,
1199, 1177, 1136, 1082, 1045, 978, 859, 783, 767 cm1
. 1
H NMR
(CDCl3): d ¼ 7.85e7.80 (m, 3H, 2-Hbenzene, 6-Hbenzene and 5-Htriazole),
7.46e7.38 (m, 2H, 3-Hbenzene and 5-Hbenzene), 7.37e7.31 (m, 1H, 4-
Hbenzene), 4.61 (dd, J ¼ 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J ¼ 13.8, 8.1 Hz,
1H), 4.16e4.08 (m, 2H), 3.87e3.83 (m, 1H), 3.73e3.62 (m, 1H), 3.69
(s, 3H, CO2CH3), 2.83 (dd, J ¼ 13.2, 6.8 Hz, 1H, 4-HH), 2.23 (dt,
J ¼ 13.8, 7.6 Hz, 1H, 4-HH), 1.67 (br s, 1H, D2O exchange, OH),
1.56e1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H, 3 CH3). 13C NMR (CDCl3): d ¼ 172.28
(C), 155.44 (C), 147.93(C), 130.26 (C), 128.90 (2 CH), 128.35 (CH),
125.72 (2 CH), 120.07 (CH), 81.73 (C), 65.64 (CH2), 64.27 (CH), 61.66
(CH), 52.38 (CH3), 52.31 (CH2), 42.32 (CH), 31.48 (CH2), 28.14 (3
CH3). MS (EI, 70 eV): m/z (%) ¼ 416 (Mþ, 7), 386 (9), 385 (15), 343
(21), 330 (9), 329 (16), 317 (9), 316 (50), 286 (25), 285 (100), 257
(25), 171 (19), 170 (26), 159 (25), 146 (30), 141 (14), 140 (99), 138
(15), 130 (30), 126 (17), 117 (18), 116 (26), 112 (62), 103 (18), 102 (26),
94 (17), 82 (16), 80 (13), 57 (33). Anal. C21H28N4O5 (C, H, N).
4.3.1. X-ray crystal structure determination of (±)-3 (see Fig. 2)
Single crystals of compound (±)-3 suitable for X-ray
diffractometry were obtained by iterative recrystallization of the
isolated product using ethyl acetate/hexane. The desired single
crystals were mounted in inert oil and transferred to the cold gas
stream of the diffractometer. Empirical formula: C21H28N4O5; formula
weight: 416.47; crystal size: 0.8 0.05 0.02 mm3
; crystal
colour: colourless; habit: prismatic; crystal system: monoclinic;
lattice parameters: a ¼ 17.247 (4) Å, b ¼ 5.5332 (10) Å, c ¼ 22.572
(4) Å, b ¼ 100.979 (12), T ¼ 100 K, V ¼ 2114.7 (7) Å3
; space group: P
21/n; Z ¼ 4; D calc ¼ 1.308 Mg m3
; l ¼ 0.7107 Å.
Compound (±)-3 was prepared using the general procedure for
the Huisgen [3 þ 2] cycloaddition, as described below, with azide 2
(90 mg, 0.29 mmol) and ethynylbenzene (32.19 mg, 34.6 mL,
0.31 mmol) for 30 min at 70 C and 100 W. The standard work-up
procedure and separation by column chromatography (silica gel,
hexane/EtOAc 1:1) gave (±)-3 as a white solid (109 mg, 92%). The
physical and spectroscopic data were identical to those of the
sample obtained under the above conditions.
4.4. Huisg

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

3. บทสรุปพื้นผิวพร้อมการแสดงผลรายงานที่นี่สามารถโดยตรงแปลงเป็น ligands กับ antitumoralกิจกรรม โดยการรวมตัวตามกันไปและกระบวนการตามลำดับProline 3,5 disubstituted อนุพันธ์ (±) ดังนั้น -2 ถูกเปลี่ยนไปเป็น 10-homoisoazanucleosides (±) -3e (±) -14 โดย microwaveassistedcycloaddition 1,3 dipolar วิธีการ วิธีนี้เป็นวิธีเอนกประสงค์และเตรียมของ 1,2,3 อื่น ๆ -triazolo 10-กะเทย-30-isoazanucleosides (±) -3e (±) -14 ซึ่งได้รับอัตราผลตอบแทนที่น่าพอใจ 10-กะเทย-30-isoazanucleosides(±) - (±) และ 17-18 ยังไม่ได้รับ โดยลดของ (±) -2 และก่อสร้างฐาน ๔๒๓ ธรรมดามากในกลุ่มอะมิโนของสารประกอบได้ (±) -15 10-ตุ๊ด-30-สังเคราะห์ isoazanucleosides เฉพาะสารประกอบ 8 และ 9แสดงให้เห็นลักษณะสำคัญ cytotoxic4. ทดลอง4.1 วิธีทั่วไปสารเคมีทั้งหมดได้เกรดรีเอเจนต์ และได้รับจากบริษัทเคมี Aldrich และถูกใช้โดยไม่ต้องฟอกต่อไปปฏิกิริยาสำคัญอากาศทั้งหมดถูกดำเนินภายใต้อาร์กอน แฟลชchromatography ทำตามซิลิก้าเจล (เมอร์ค 60, 230e240ตาข่าย) และวิเคราะห์ TLC ออกบนก่อนเคลือบซิลิก้าเจลแผ่น (เมอร์ค 60 F254, 0.25 มม.) จุดหลอมเหลวที่วัดบนเครื่อง Reichert Kofler Thermopan และมี uncorrectedแรมสเป็คตราอินฟราเรดถูกบันทึกบนตัวเครื่องทดสอบกรดด่าง JASCO FT/IR-41001บันทึกบน Bruker เป็น H และ 13C แรมสเป็คตรา NMRสเปกโตรมิเตอร์ AMX 300 ที่ 75.47 และ 300 MHz ตามลำดับ ใช้TMS เป็นการภายใน (เคมีกะค่า d, J ในเฮิรตซ์)บันทึกใน HewlettePackard HP 5988A แรมสเป็คตรามวล หรือตรวจ Micromass Autospec ดำเนิน microanalysesบน Analyser เป็นธาตุ FISONS EA 1108 ที่มหาวิทยาลัยบริการ Santiago Microanalysis ผลลัพธ์ทั้งหมดที่แสดงอยู่ที่ ±0.4%แผนงานที่ 3 Reagents เงื่อนไข และอัตราผลตอบแทน: (i) H2, 10% Pd/C, EtOAc, rt, 18 h, 96% (ii) 5-อะมิโน-4,6-dichloropyrimidine, Et3N, BuOH กรดไหลย้อน 24 h, 76% (iii) การ) HC (OEt) 3, 12N HCl, rt24 ชม b) 0.5N HCl, THF, rt, h, 2 53% (iv) cyclopropylamine, EtOH กรดไหลย้อน 7 h, 68%แผนงานที่ 4 การ deprotecting Boc (±) -4ตารางที่ 2%ยับยั้งการเจริญเติบโตที่เข้มข้น 100 มม.กับสารประกอบ (±) -3- (±) -14(±) - (±) และ 18-19ผสมเซลล์รายการA2780 NCIeH460 MCF-7%ยับยั้ง%ยับยั้ง%ยับยั้ง IC50 (mM)(±) -3 19 3 32 ±± 1 19 ± 3(±) -4 22 4 11 ±± 3 48 ± 1(±) -±± 1 31 ± 5 25 3 6 3(±) -±± 1 49 ± 6 32 1 7 1(±) -7 2 1 1 ±±± 1 1 1(±) -8 26 ± 1 22 1 56 ±±± 2 53 5(±) -9 42 ± 4 36 ± 2 92 ± 2 942 ± 55(±) -±± 1 18 ± 10 9 3 2 4(±) -11 30 ± 1 21 3 19 ±± 4(±) -12 ±± 1 15 ± 1 19 16 3(±) -13 ±± 1 25 ± 1 1 15 2(±) -14 ±± 1 8 ± 1 2 13 1(±) -18 ±± 1 23 ± 4 3 21 2(±) -19 ±± 1 17 ± 3 1 12 1Cisplatin 63 ± 4 36 ± 2 83 ± 1เจ Ferreira ดาคอสต้า et al. / 212e220 ยุโรปสมุดรายวันของยาเคมี 98 (2015) 215ค่าทฤษฎี เอกซเรย์คริสตัลโครงสร้าง determinationsได้ดำเนินการใน diffractometer APEX II มีอุณหภูมิต่ำ(100 K)4.2. methyl (±) - (2R * 3S * 5R*)-3-azidomethyl-1-(tertbutoxycarbonyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylate((±)-2)NaN3 (0.36 กรัม 5.58 mmol) มีค่าคน 1[14] (0.41 g, 1.12 mmol) ในกรมแห้ง (45 มล.) ภายใต้อาร์กอนห้องอุณหภูมิ ส่วนผสมปฏิกิริยาถูกความร้อนที่ 90 C สำหรับ 3 h.กรมที่ออกภายใต้ความดันที่ลดลง และสารตกค้างเป็นกั้นระหว่าง H2O (50 มล.) และ Et2O (25 มล.) การอควีระยะถูกสกัด ด้วย Et2O (3 25 mL) และการรวมระยะอินทรีย์ถูกล้าง ด้วยอควี NaCl อิ่มตัว(2 25 mL) และแห้งมากกว่า Na2SO4 ตัวทำละลายถูกเอาออกภายใต้ลดความดันให้ความมันตกค้าง (0.32 กรัม), ซึ่งเป็นปู-ฟองตามคอลัมน์ chromatography บนซิลิก้าเจล เฮก เซน/EtOAc (1:1) เป็นeluent การ ผสม (±) -2 (0.31 กรัม 88%) ถูกแยกเป็นสีเป็นสีน้ำมันหลังจากการกำจัดของตัวทำละลาย IR (ฟิล์ม): 3408, 2976, 2100, 17431681, 1454, 1392, 1365, 1198, 1168, 1137 ซม. 1. 1H NMR (CDCl3)d ¼ 4.88 (dd, J ¼ 9.1, 2.5 Hz, 1H, D2O แลกเปลี่ยน OH), 4.12e3.99 (m2 H), 3.75 (s, 3 H, CO2CH3), 3.69e3.61 (m, 2 H), 3.47 และ 3.39 (ส่วน ABระบบชได้ J ¼ 22.9, 18.9, 12.6 Hz, 2 H, CH2OH), 2.36 (dd, J ¼ 13.26.6 Hz, 1 H, 4-ชช), 2.33 (dt, J ¼ 13.1, 7.5 Hz, 1 H ชช 4), 1.50e1.44 (m1 H), 1.40 (s, 9 H, 3 CH3) 13C NMR (CDCl3) d (C), 172.59 ¼ 155.82 (C)81.68 (C) 66.53 (CH2), 64.09 (CH), 62.0 (CH), 53.26 (CH2) 52.26(CH3), 41.49 (CH), 31.66 (CH2) 28.12 (3 CH3) (ESI TOF) MS: m/z(%) ¼ 337 [(M þนา) þ 31], 316 [(M þ 2 H) þ 58], 288 (100) 215 (50),172 (15) (ESI TOF) สาขา: z m [M] þปีสำหรับ C13H22N4O5: 314.1590พบ: 314.15404.3. methyl (±) - (2R * 3S * 5R *) -1-(tert-butoxycarbonyl) -5-(hydroxymethyl) -3- [methyl (4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)]pyrrolidine-2-carboxylate ((±) -3)Ethynylbenzene (39.0 มิลลิกรัม 0.042 mL, 0.38 mmol) นคุย (3.05 มิลลิกรัม0.016 mmol) และ DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol) มีค่าของเอส azide (±) -2 (100 มิลลิกรัม 0.32 mmol) ในโทลูอีน (3.5 mL)และ tert-บิวทานอ (1 mL) ภายใต้อาร์กอน มีส่วนผสมของปฏิกิริยากวนที่ 70 C สำหรับ 22 h ออกหรือสารทำละลายลดลงต่ำกว่าแรงดันจ่ายแข็งตกค้าง (130 มิลลิกรัม), ซึ่งไม่บริสุทธิ์โดยchromatography คอลัมน์บนซิลิก้าเจล เฮก เซน/EtOAc (1:1) เป็น eluentผสม (±) -3 (92 มิลลิกรัม 70) ถูกแยกหลังจากเอาของตัวทำละลายเป็น mp ของแข็ง ตัวขาว C 142e145 (EtOAc/เฮก เซน) IR (ของแข็ง):3081, 2978, 2949, 1746, 1697, 1485, 1455, 1433, 1401, 1349, 12531199, 1177, 1136, 1082, 1045, 978, 859, 783, 767 ซม. 1. 1H NMR(CDCl3): d ¼ 7.85e7.80 (m, 3H, 2 Hbenzene, 6 Hbenzene และ 5-Htriazole),7.46e7.38 (m, 2H, 3 Hbenzene และ 5-Hbenzene), 7.37e7.31 (m, 1H, 4-Hbenzene), 4.61 (dd, J ¼ 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J ¼ 13.8, 8.1 Hz1 H), 4.16e4.08 (m, 2 H), 3.87e3.83 (m, 1 H) 3.73e3.62 (m, 1 H), 3.69(s, 3 H, CO2CH3), 2.83 (dd, J ¼ 13.2, 6.8 Hz, 1H, 4 ชช), 2.23 (dtเจ¼ 13.8, 7.6 Hz, 1 H, 4 ชช), 1.67 (br s, 1 H, D2O แลกเปลี่ยน OH),1.56e1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H, 3 CH3) NMR 13C (CDCl3): d ¼ 172.28(C) 155.44 (C) 147.93(C), 130.26 (C) 128.90 (2 CH), 128.35 (CH),125.72 (2 CH), 120.07 (CH), 81.73 (C), 65.64 (CH2), 64.27 (CH) 61.66(CH), 52.38 (CH3), 52.31 (CH2), 42.32 (CH), 31.48 (CH2) 28.14 (3CH3) MS (EI, 70 eV): m/z (%) ¼ 416 (Mþ, 7), (9) 386, 343, 385 (15)(21), 330 (9), 329 (16), 317 (9), 316 (50), 286 (25), 285 (100) 257(25), (19) 171, 170 (26), 159 (25), 146 (30), 141 (14), 140 (99) 138(15), 130 (30), 126 (17), 117 (18), 116 (26), 112 (62), 103 (18) 102 (26),94 (17), 82 (16), 80 (13) 57 (33) ทางทวารหนัก C21H28N4O5 (C, H, N)4.3.1 การกำหนดโครงสร้างผลึกเอ็กซ์เรย์ (±) -3 (ดู Fig. 2)ผลึกของสารประกอบ (±) เดี่ยว-3 เหมาะสำหรับเอกซเรย์diffractometry ได้รับ โดย recrystallization ซ้ำของการแยกผลิตภัณฑ์ที่ใช้เอทิล acetate/โพ ลี เดียวต้องผลึกที่ติดในน้ำมัน inert และโอนย้ายไปแก๊สเย็นกระแสของการ diffractometer สูตร empirical: C21H28N4O5 สูตรน้ำหนัก: 416.47 คริสตัลขนาด: 0.8 mm3 0.05 0.02; คริสตัลสี: สีใส นิสัย: prismatic มีขั้นตอน ระบบผลึก: monoclinicโครงตาข่ายประกอบพารามิเตอร์: 17.247 ¼ (4) (10) ที่ 5.5332 ¼Å บี¼ 22.572 Å c(4) Å บี 100.979 ¼ (12), T ¼ 100 K, V ¼ 2114.7 (7) Å3; กลุ่มพื้นที่: P21/n Z ¼ 4 คำนวณ D ¼มิลลิกรัม 1.308 m 3; l ¼ 0.7107 Åผสม (±) -3 ถูกเตรียมการใช้ขั้นตอนทั่วไปสำหรับHuisgen [3 þ 2] cycloaddition ตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง กับ azide 2(90 มิลลิกรัม 0.29 mmol) และ ethynylbenzene (32.19 มิลลิกรัม 34.6 mL0.31 mmol) สำหรับ 30 นาที 70 C และ 100 ปริมาณ แต่งงานที่มาตรฐานขั้นตอนและแยก โดยคอลัมน์ chromatography (ซิลิก้าเจลเฮก เซน/EtOAc 1:1) ให้ (±) -เป็นของแข็งสีขาว (109 มิลลิกรัม 92%) 3 ที่ข้อมูลทางกายภาพ และด้านได้เหมือนกับผู้ตัวอย่างที่ได้รับภายใต้เงื่อนไขข้างต้น4.4. Huisg

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

3.
สรุปผลการรายงานที่นี่แสดงให้เห็นว่าพื้นผิวที่มีอยู่ได้อย่างง่ายดายสามารถแปลงโดยตรงเข้ากับแกนด์
antitumoral
กิจกรรมด้วยการผสมผสานควบคู่และกระบวนการลำดับ.
ดังนั้น 3,5-disubstituted อนุพันธ์โพรลีน (±) -2
ก็กลายเป็น10
-homoisoazanucleosides (±) -3e (±) -14 โดย microwaveassisted
1,3-dipolar วิธี cycloaddition วิธีนี้เป็นวิธีที่หลากหลายและได้รับอนุญาตการเตรียมการของความหลากหลายของอื่น ๆ 1,2,3- triazolo 10 -homo-30 -isoazanucleosides (±) -3e (±) -14 ซึ่งได้รับได้อย่างง่ายดายอัตราผลตอบแทนที่น่าพอใจใน 10 -homo-30 -isoazanucleosides (±) -17 และ (±) -18 ยังได้รับจากการลดลงของ(±) -2 และการก่อสร้างฐานเฮธรรมดาในกลุ่มอะมิโนของสารประกอบที่เกิด(±) -15 . 10 - ตุ๊ด-30 -isoazanucleosides สังเคราะห์สารประกอบเพียง 8 และ 9 แสดงให้เห็นผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญพิษ. 4 การทดลอง4.1 วิธีการโดยทั่วไปสารเคมีทั้งหมดเป็นของเกรดและสารที่ได้รับจากดิชจำกัด เคมีและถูกนำมาใช้โดยไม่บริสุทธิ์ต่อไป. ทุกปฏิกิริยาที่ไวต่ออากาศได้ดำเนินการภายใต้อาร์กอน แฟลชโคได้รับการดำเนินการบนซิลิกาเจล (เมอร์ค 60, 230e240 ตาข่าย) และการวิเคราะห์ TLC ได้ดำเนินการในซิลิกาเจลก่อนการเคลือบแผ่น(เมอร์ค 60 F254, 0.25 มิลลิเมตร) จุดหลอมเหลววัดบนอุปกรณ์แชร์ Kofler Thermopan และแก้ไข. สเปกตรัมอินฟราเรดที่ถูกบันทึกไว้ใน JASCO FT / spectrophotometer IR-4100. 1 H และ 13C NMR สเปกตรัมที่ถูกบันทึกไว้ใน Bruker AMX 300 สเปกโตรมิเตอร์ที่ 300 และ 75.47 MHz ตามลำดับ โดยใช้เหตุผลเป็นมาตรฐานภายใน(การเปลี่ยนแปลงทางเคมีในค่า D, J ในเฮิรตซ์). สเปกตรัมมวลที่ถูกบันทึกไว้ใน HewlettePackard HP 5988A หรือMicromass สเปกโทรมิเตอร์ Autospec Microanalyses ได้ดำเนินการในFISONS EA 1108 วิเคราะห์ธาตุที่มหาวิทยาลัยซันติอาโกMicroanalysis บริการ; ผลทั้งหมดที่แสดงอยู่ภายใน± 0.4% โครงการ 3. การวิเคราะห์สารเงื่อนไขและอัตราผลตอบแทน (i) H2 10% Pd / C, EtOAc, RT, 18 ชั่วโมง, 96%; (ii) 5 อะมิโน 4,6-dichloropyrimidine, Et3N, BuOH ไหลย้อน, 24 ชั่วโมง, 76%; (iii) ก) HC (OET) 3 12N HCl, RT, 24 ชั่วโมง; ข) 0.5N HCl, THF, RT, 2 ชั่วโมง 53%; (iv) cyclopropylamine, EtOH ไหลย้อน 7 ชั่วโมง 68%. โครงการ 4. กลุ่ม Boc deprotecting จาก (±) -4. ตารางที่ 2% การยับยั้งการเจริญเติบโตที่ระดับความเข้มข้น 100 มิลลิด้วยสาร (ที่±) -3- (±) -14, (±) -18 และ (±) -19. สารประกอบเซลล์MCF-7 NCIeH460 A2780% ยับยั้ง% ยับยั้งการยับยั้ง% IC50 (mm) (±) -3 19 ± 3 32 ± 1 19 ± 3 (±) -4 22 ± 4 11 ± 3 48 ± 1 (±) -5 25 ± 3 6 ± 1 31 ± 3 (±) -6 32 ± 1 7 ± 1 49 ± 1 (±) -7 2 ± 1 1 ± 1 1 ± 1 (±) -8 26 ± 1 22 ± 1 56 ± 2 53 ± 5 (±) -9 42 ± 4 36 ± 2 92 ± 2 942 ± 55 (±) 9 -10 ± 3 2 1 18 ±± 4 (±) -11 30 ± 1 21 ± 3 19 ± 4 (±) -12 16 ± 1 19 ± 1 15 ± 3 (±) -13 15 ± 1 1 1 25 ±± 2 (±) -14 ± 13 1 2 1 8 ±± 1 (±) -18 ± 21 4 3 ± 1 23 ± 2 (±) 12 -19 ± 3 1 1 17 ±± 1 cisplatin 63 ± 4 36 ± 2 83 ± 1 เจ Ferreira ดาคอสตา, et al / วารสารยุโรปยาเคมี 98 (2015) 212e220 215 ของค่าทางทฤษฎี X-ray พิจารณาโครงสร้างผลึกได้ดำเนินการในครั้งที่สองAPEX diffractometer ที่อุณหภูมิต่ำ(100 K). 4.2 เมธิล (±) - (2R * 3S * * * * * 5R) - 3 azidomethyl-1 (tertbutoxycarbonyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylate ((±) -2) NaN3 (0.36 กรัม 5.58 มิลลิโมล ) ถูกบันทึกอยู่ในวิธีการแก้ปัญหากวนจาก 1 [14] (0.41 กรัม 1.12 มิลลิโมล) ในกรมเชื้อเพลิงธรรมชาติแห้ง (45 มิลลิลิตร) ภายใต้อาร์กอน ณ ห้องอุณหภูมิ ผสมปฏิกิริยาถูกความร้อนที่ 90 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 3 ชั่วโมง กรมเชื้อเพลิงธรรมชาติจะถูกลบออกภายใต้ความกดดันที่ลดลงและที่เหลือถูกแบ่งระหว่าง H2O (50 มิลลิลิตร) และ Et2O (25 มิลลิลิตร) น้ำขั้นตอนถูกสกัดด้วย Et2O (3 25 มิลลิลิตร) และรวมขั้นตอนอินทรีย์ถูกล้างด้วยน้ำอิ่มตัวโซเดียมคลอไรด์(2 25 มิลลิลิตร) และแห้งมากกว่า Na2SO4 ตัวทำละลายจะถูกลบออกภายใต้ความดันลดลงไปให้มันตกค้าง (0.32 กรัม) ซึ่ง puri- กระแสไฟจากคอลัมน์บนซิลิกาเจลเฮกเซน / EtOAc (1: 1) เป็นตัวชะ Compound (±) -2 (0.31 กรัม 88%) ถูกแยกออกเป็นสีน้ำมันหลังจากการกำจัดของตัวทำละลาย IR (ภาพยนตร์): 3408, 2976, 2100, 1743,? 1681, 1454, 1392, 1365, 1198, 1168, 1137 ซม. 1 1 H NMR (CDCl3) d ¼ 4.88 (ววเจ¼ 9.1, 2.5 เฮิรตซ์ 1H แลกเปลี่ยน D2O, OH) 4.12e3.99 (m, 2H) 3.75 (s, 3H, CO2CH3) 3.69e3.61 (m, 2H), 3.47 และ 3.39 (ส่วน AB ระบบ ABM เจ¼ 22.9, 18.9, 12.6 เฮิร์ตซ์, 2H, CH2OH) 2.36 (ววเจ¼ 13.2 6.6 เฮิรตซ์ 1H 4 HH) 2.33 (dt เจ¼ 13.1 7.5 เฮิรตซ์ 1H 4 HH) 1.50e1.44 (เมตร1H) 1.40 (s, 9H 3 CH3) 13C NMR (CDCl3) ง¼ 172.59 (C) 155.82 (C) 81.68 (C) 66.53 (CH2) 64.09 (CH) 62.0 (CH) 53.26 (CH2) 52.26 (CH3) 41.49 (CH ) 31.66 (CH2) 28.12 (3 CH3) MS (ESI-TOF): ม. / z (%) ¼ 337 [(M þนา) TH, 31] 316 [(M þ 2H) TH, 58], 288 (100) 215 (50), 172 ( 15) HRMS (ESI-TOF): ม. / z [M] þ calcd สำหรับ C13H22N4O5: 314.1590;. พบ: 314.1540 4.3 เมธิล (±) - (2R * 3S * ((±) -3) Ethynylbenzene (39.0 มิลลิกรัม 0.042 มิลลิลิตร 0.38 มิลลิโมล) Cui (3.05 มิลลิกรัม0.016 มิลลิโมล) และ DIEA (0.11 มิลลิลิตร 0.64 มิลลิโมล) ถูกเพิ่มเข้าไปในวิธีการแก้ปัญหาของเอสเตอร์ azide (±) -2 ( 100 มิลลิกรัม 0.32 มิลลิโมล) ในโทลูอีน (3.5 มิลลิลิตร) และ tert-บิวทานอ (1 มิลลิลิตร) ภายใต้อาร์กอน. ผสมปฏิกิริยาถูกกวนที่70 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 22 ชั่วโมง. โดยตัวทำละลายที่ถูกถอดออกมาภายใต้การลดความดันที่จะจ่ายสารตกค้างที่เป็นของแข็ง(130 มก. ) ซึ่งได้รับการทำให้บริสุทธิ์ด้วยคอลัมน์บนซิลิกาเจลเฮกเซน/ EtOAc (1: 1). เป็นตัวชะสารประกอบ(±) -3 (92 มก. 70%) ที่แยกได้หลังจากการกำจัดของตัวทำละลายเป็นของแข็งสีขาว, mp 142e145 C (EtOAc / เฮกเซน) IR (ของแข็ง). 3081, 2978, 2949, 1746, 1697, 1485, 1455, 1433, 1401, 1349, 1253, 1199, 1177, 1136, 1082, 1045, 978, 859, 783, 767 ซม. 1? 1. H NMR (CDCl3): d ¼ 7.85e7.80 (m, 3H 2 Hbenzene 6 Hbenzene และ 5 Htriazole) 7.46e7.38 (m, 2H, 3 และ 5 Hbenzene -Hbenzene) 7.37e7.31 (เมตร 1H, 4 Hbenzene) 4.61 (ววเจ¼ 13.8 6.9 เฮิรตซ์ 1H) 4.48 (ววเจ¼ 13.8 8.1 เฮิรตซ์1H) 4.16e4.08 (m, 2H) 3.87e3.83 (เมตร 1H) 3.73e3.62 (เมตร 1H) 3.69 (s, 3H, CO2CH3) 2.83 (ววเจ¼ 13.2 6.8 เฮิรตซ์ 1H, 4 HH) 2.23 (dt, J ¼ 13.8 7.6 เฮิรตซ์ 1H 4 HH) 1.67 (br วินาที, 1H แลกเปลี่ยน D2O, OH) 1.56e1.45 (เมตร 1H) 1.40 (s, 9H, 3 CH3) 13C NMR (CDCl3): d ¼ 172.28 (C) 155.44 (C) 147.93 (C) 130.26 (C) 128.90 (2 CH) 128.35 (CH) 125.72 (2 CH) 120.07 (CH) 81.73 (C) 65.64 (CH2) 64.27 (CH) 61.66 (CH) 52.38 (CH3) 52.31 (CH2) 42.32 (CH) 31.48 (CH2) 28.14 (3 CH3) MS (EI 70 eV): ม. / z (%) ¼ 416 (เดือน 7) 386 (9), 385 (15) 343 (21) 330 (9), 329 (16) 317 (9 ) 316 (50) 286 (25), 285 (100) 257 (25) 171 (19) 170 (26) 159 (25) 146 (30) 141 (14) 140 (99 ) 138 (15) 130 (30) 126 (17) 117 (18) 116 (26) 112 (62) 103 (18) 102 (26), 94 (17), 82 (16 ), 80 (13), 57 (33) ก้น C21H28N4O5 (C, H, N). 4.3.1 X-ray กำหนดโครงสร้างผลึกของ (±) -3 (ดูรูปที่. 2) ผลึกเดี่ยวของสารประกอบ (±) -3 เหมาะสำหรับการเอ็กซ์เรย์มาตรการเลี้ยวเบนที่ได้รับโดยrecrystallization ซ้ำของผลิตภัณฑ์ที่แยกโดยใช้เอทิลอะซิเต/ เฮกเซน ซิงเกิ้ลที่ต้องการผลึกกำลังนั่งอยู่ในน้ำมันเฉื่อยและโอนไปยังก๊าซเย็นกระแสของdiffractometer สูตรเชิงประจักษ์: C21H28N4O5; สูตรน้ำหนัก: 416.47; คริสตัลขนาด: 0.8 0.05 0.02 mm3; คริสตัลสี: ไม่มีสี; นิสัย: เป็นแท่งปริซึม; ระบบคริสตัล: monoclinic; พารามิเตอร์ตาข่ายก¼ 17.247 (4) A, B ¼ 5.5332 (10) A, C ¼ 22.572 (4) A, B ¼ 100.979 (12), เสื้อ¼ 100 K, V ¼ 2114.7 (7) A3; กลุ่มพื้นที่: P 21 / n; Z ¼ 4; D คำนวณ¼ 1.308 มิลลิกรัมม. 3 หรือไม่?; ลิตร¼ 0.7107 Å. Compound (±) -3 ถูกจัดทำขึ้นโดยใช้ขั้นตอนทั่วไปสำหรับHuisgen [3 th 2] cycloaddition ตามที่อธิบายไว้ด้านล่างมี azide 2 (90 มิลลิกรัม 0.29 มิลลิโมล) และ ethynylbenzene (32.19 มิลลิกรัม 34.6 มิลลิลิตร0.31 มิลลิโมล) เป็นเวลา 30 นาทีที่ 70 และ 100 ซีดับบลิวการทำงานขึ้นมาตรฐานขั้นตอนและการแยกจากคอลัมน์(ซิลิกาเจลเฮกเซน / EtOAc 1: 1) ให้ (±) -3 เป็นของแข็งสีขาว (109 มก. 92 %) ข้อมูลทางกายภาพและทางสเปกโทรสโกเหมือนกันกับของกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับภายใต้เงื่อนไขดังกล่าวข้างต้น. 4.4 Huisg

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

3 . สรุปรายงานนี้แสดงให้เห็นว่าผล

พร้อมพื้นผิวได้โดยตรงแปลงเป็นลิแกนด์กับ antitumoral
กิจกรรมโดยรวมของกระบวนการตีคู่และลำดับ .
ดังนั้น 3,5-disubstituted โพรลีน อนุพันธ์ ( ± ) - 2 คือเปลี่ยนเป็น 10
-
homoisoazanucleosides ( ± ) - 3E ( ± ) - 14 microwaveassisted
โดย 1,3-dipolar cycloaddition ต่อไป
วิธีการนี้คือเอนกประสงค์ และให้เตรียมความหลากหลายของอื่น ๆ 1 , 2 , 3 - triazolo 10
-

- homo-30 isoazanucleosides ( ± ) - 3E ( ± ) - 14 ซึ่งเป็น
ง่ายๆในอัตราผลตอบแทนที่น่าพอใจ 10 homo-30
-

- isoazanucleosides ( ± ) - 17 ( ± ) - 18 ยังได้ลด
( ± ) - 2 และสร้างฐาน
เฮมากกว่าปกติในกลุ่มของสารประกอบกรดอะมิโนที่เกิดขึ้น ( ± ) - 15 ของ 10
-

homo-30- isoazanucleosides สังเคราะห์สารประกอบเพียง 8 และ 9
ผลพิษอย่างมีนัยสำคัญ .
4 ทดลอง
4.1 . วิธีการทั่วไป
สารเคมีทั้งหมดเป็นเกรด 3 และได้รับจาก
อัลดริชเคมี . และถูกใช้โดยไม่ต้องบำบัดต่อไป
ปฏิกิริยาอากาศที่สำคัญทั้งหมดถูกดำเนินการภายใต้ก๊าซอาร์กอน แฟลช
โครมาโทกราฟีบนซิลิกาเจล ( เมอร์คา 60 , 230e240