โรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่เดิมเปิดเรียนอยู่ระหว่างวัดพระบาทกับวัดมิ่งเมือง (ปัจจุบันวัดทั้งสองได้ขยายเขตเป็นวัดเดียวกัน มีชื่อว่า วัดพระบาทมิ่งเมืองวรวิหาร) ชื่อในสมัยนั้นคือ "โรงเรียนเทพวงศ์" ตามชื่อเจ้าผู้ครองนครแพร่ ซึ่งเป็นผู้เริ่มก่อตั้งโรงเรียนประมาณก่อน พ.ศ. 2444 หลังจากเกิดกบฏเงี้ยวปล้นเมืองแพร่ พ.ศ. 2445 โรงเรียนเทพวงศ์ได้รับการยกฐานะเป็นโรงเรียนประจำจังหวัดมีชื่อว่า "โรงเรียนตัวอย่างเมืองแพร่" รับนักเรียนได้ประมาณ 200 คน
ต่อมาในสมัยของพระยานิกรกิตติการ (กั๊ก ศรีเพ็ญ) ดำรงตำแหน่งผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่ได้ย้ายโรงเรียนไปตั้งที่ใหม่ ..ณ..บริเวณตรงข้ามกับจวนผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่ (คือสถานที่ตั้งโรงเรียนนารีรัตน์จังหวัดแพร่) โดยอาศัยแรงงานนักโทษกับช่างไม้พื้นเมืองก่อสร้างโรงเรียนขึ้นใหม่ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2454 โดยมีวัตถุประสงค์จะสร้างเป็นพระบรมราชานุสรณ์แด่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ดังนั้นเมื่อสร้างโรงเรียนเสร็จในปี 2455 จึงได้นำความกราบบังคมทูลขอพระราชทานนามจากพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวและได้รับพระราชทานนามตามใบบอกที่ 213 เลขที่รับ 169 ลงวันที่ 6/5/56 ว่า "โรงเรียนพิริยาลัย" ซึ่งคงอาศัยเค้านามเต็มจาก "เจ้าพิริยะเทพวงศ์" (เจ้าผู้ครองนครแพร่)
วันอาทิตย์ที่ 20 ตุลาคม พ.ศ. 2455 โรงเรียนพิริยาลัยเริ่มเปิดสอน ในฐานะโรงเรียนประจำจังหวัดต่อมาเมืองแพร่ได้รับการยกฐานะเป็น "มณฑลมหาราษฎร์" โรงเรียนพิริยาลัยจังได้เปลี่ยนฐานะเป็นโรงเรียนประจำมณฑลไปด้วย จนเมื่อ พ.ศ. 2469 มณฑลได้ถูกยุบเป็นจังหวัด โรงเรียนพิริยาลัยจึงกลับมาเป็นโรงเรียนประจำจังหวัดตามเดิม มีชื่อเรียนกในสมัยนั้นว่า "โรงเรียนประจำจังหวัดแพร่พิริยาลัย"
ในปี พ.ศ. 2477 ทางราชการทหารได้อนุเคราะห์ไม้อาคารที่ทำงาน และบ้านพักจากตำบลเด่นชัยให้แก่โรงเรียน รวมกับเงินที่ได้รับเงินบริจาคสมทบอีกสว่นหนึ่งจากประชาชน นายคำรพ นุชนิยม ศึกษาธิการจังหวัดแพร่ ซึ่งดำรงตำแหน่งอาจารย์ใหญ่ในขณะนั้นด้วย ได้ซื้อที่นาติดถนน เพชรรัตน์ (ถนนยันตรกิจโกศล) เป็นที่ตั้งโรงเรียนแห่งใหม่ ่แล้วสร้างอาคารไม้สองชั้น จำนวน 10 ห้องเรียนขึ้น (ปัจจุบันได้รื้อถอนไปแล้ว) ณ บริเวณที่ตั้งอาคาร 2 (ไชยลังกา) และอาคาร 3 (นิกรกิตติการ) ขณะนี้
วันพุธที่ 8 กรกฎาคม 2478 โรงเรียนประจำจังหวัดแพร่พิริยาลัย ได้ย้ายมาเปิดสอนในสถานที่แห่งใหม่ เป็นต้นมา มีนักเรียนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 ถึงชั้นประถมศึกษา ปีที่ 6 และในปีนั้นได้เปิดสอบชั้นพาณิชยการปีที่ 5 ด้วย ต่อมาได้ขยายถึงพาณิชยการปีที่ 8