Pathogenesis of idiopathic nephroti

Pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome

Whilst the precise mechanism of podocyte injury and proteinuria which are the two main issues in the pathogenesis of idiopathic NS remain elusive, recent studies suggest alterations in both innate and adaptive immune responses, including evidence of impaired T-cell regulatory function [15].

i. Immunological dysfunction

Initial evidence for an immunological basis for NS pointed to a T-cell disorder. These cells release cytokines that act on the glomeruli to induce an increase in permeability to plasma proteins. Evidence for this hypothesis includes [16]:

- Absence of immune deposits in glomeruli in idiopathic NS.

- Occurrence of remission following measles infection that suppresses T-cell function.

- An association of NS with Hodgkin lymphoma.

- Response to immunosuppressive agents that inhibit T-cells e.g. corticosteroids and calcineurin inhibitors.

The dominant paradigm is an imbalance between T-helper 1 (Th1) and T-helper 2 (Th2) cytokines. Immune dysfunction results in production of a circulating factor that affects the slit diaphragm, resulting in selective proteinuria [17]. Although this circulating factor has not yet been clearly identified, it is presumably interleukin
13, although other molecules suggested include soluble urokinase plasminogen activator receptor, soluble CD80, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin-like-4 [17]. Recent evidence suggests an activation of innate immune responses to triggering of toll like receptors by microbial products, even directly on podocytes [18]. Signalling through nuclear factor Kappa β (NK–kB) and toll like receptors mediated pathways may polarize adaptive immune responses towards Th-2 cells, or directly increase CD80 expression in podocytes, and/or helper responses [19]. Finally, the direct effect on podocytes of therapeutic agents like rituximab (an anti-B cell agent), provides evidence for interaction between B cells and T helper cells in the pathogenesis of NS
ii. Mechanism of proteinuria

Proteinuria in NS is due to increased filtration of macromolecules (e.g. albumin) across the glomerular filtration barrier. The latter consists of the fenestrated capillary endothelial cells, glomerular basement membrane, and the podocytes which are highly specialised epithelial cells. The podocytes inter-digitating foot processes connect to form a slit diaphragm membrane which is a dynamic structure controlling the ultrafiltration of molecules by its signalling to the cytoskeleton of the podocyte [20].

The filtration of macromolecules across the glomerular filtration barrier is restricted by two mechanisms: change-selectivity and size- selectivity. The endothelial cells and glomerular basement membrane have a net negative change due to polyamines such as heparin sulphate proteoglycans that creates a change barrier to the filtration of large anions such as albumin.

The glomerular capillary wall has size-selective pores located across the glomerular basement membrane at the slit diaphragm between the adjacent epithelial cell foot processes with an approximate radius of 40 to 45Å (albumin has a radius of approximately 36Å). In certain forms of NS (other than minimal change disease), structural injury seen by light microscopy results in an increase in the number of large pores in the glomerular basement membrane. This structural damage allows movement of normally restricted proteins of varying sizes (including large neural proteins, such as IgG) across the filtration barrier [21].

iii. Genetics

Genetics screening paradigms for congenital and infantile NS are well established. Genetic mutations are present in 10-20% of patients with SRNS, and in a higher proportion of patients with familial NS (13% for autosomal recessive and 30% in autosomal dominant NS) [22,23]. The age of disease onset is an important predictor of the odds findings an abnormality in a particular gene linked to steroid resistant NS. The first evidence for genetic mutation in steroid sensitive NS was reported in 14 children from seven families with variable forms of idiopathic NS and mutations in the PLCE1 gene leading to an autosomal recessive phenotype [24]. To date no homozygous mutations in NHPS1 or NPHS2 and WT-1 have been identified in patients with steroid sensitive NS [25]. Several studies have reported associations of human leukocyte antigen (HLA) class II antigens DR and DQ associations linked to steroid sensitive NS [26]. Patients with steroid resistant NS on the other hand show mutations in genes coding key podocyte proteins that constitute the slit diaphragm or the podocyte cytoskeleton. These genes
include inter alia NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6 and ACTN4. Genes expressed in the glomerular basement membrane include LAMB2 whilst others are expressed in mictochondria (COQ2), or encode transcription factors necessary for normal development (WT1 LMX1B) [15] (Table 1).

NS in children has been shown to be associated with HLA class II alleles based on serologic and DNA typing. Studies have demonstrated strong associations with HLA DR and HLA DQ with relatively weak associations with HLA A and B alleles. In developed countries, HLA antigens, which have all been performed on Caucasian children with MCNS or steroid-responsive NS (SRNS), have detected associations with HLA B and DR locus genes. In a report from South Africa, HLA Bw44, which is part of HLA B12, was found to be significantly more frequent in Indian children with minimal change NS or steroid sensitive NS than in controls (45 and 12%, respectively, p less than
0.04; relative risk 5.8). In contrast, black children with membranous nephropathy (the majority of whom were Hepatitis B carriers) had a significantly increased frequency of HLA Bw21 (15% in patients and
1% in controls, p less than 0.04; relative risk 22.1) [27]. In another study, atopic systems were demonstrated to be more common in children with steroid sensitive NS than in matched controls, and HLA-B12 was more common in children with steroid sensitive NS than in adult controls. Atopic symptoms (particularly hay fever), positive prick tests with grass pollen antigens, and a higher mean serum concentration of IgE antibody to timothy grass pollen were more common in nephrotic children with HLA-B12 than in those without HLA-B12. There was also an increased frequency of the haplotype HLA-A1 and HLA-B8, mainly among the non-atopic patients [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พยาธิกำเนิดของกลุ่มอาการเนโฟรติ idiopathicในขณะที่กลไกแม่นยำ podocyte บาดเจ็บและ proteinuria ซึ่งเป็นประเด็นหลักสองในพยาธิกำเนิดของ idiopathic NS ยังคงเปรียว การศึกษาล่าสุดแนะนำเปลี่ยนแปลงในทั้งโดยธรรมชาติ และปรับภูมิคุ้มกันตอบสนอง รวมถึงหลักฐานความ T เซลล์ที่กำกับดูแลงาน [15]i. ภูมิคุ้มกันบกพร่องหลักฐานเริ่มต้นสำหรับการเป็นภูมิคุ้มกันสำหรับ NS ชี้ถึงความผิดปกติของเซลล์-T เซลล์เหล่านี้ปล่อย cytokines ที่ทำหน้าที่ใน glomeruli เพื่อก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นใน permeability กับพลาสมาโปรตีน หลักฐานสำหรับสมมติฐานนี้ประกอบด้วย [16]:-การขาดงานของฝากใน glomeruli ใน idiopathic NS ภูมิคุ้มกัน-เกิดปลดต่อเชื้อหัดซึ่งไม่ใส่ฟังก์ชัน T-cell-ความสัมพันธ์ของ NS กับ Hodgkin คอลลา-ตอบแทน immunosuppressive ที่ยับยั้ง T-เซลล์เช่น corticosteroids และ calcineurin inhibitors กระบวนทัศน์หลักความไม่สมดุลระหว่างผู้ช่วย T 1 (Th1) และ T-ผู้ช่วยเหลือ 2 (Th2) cytokines ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันผลผลิตของปัจจัยการหมุนเวียนที่มีผลต่อกะบังลมร่อง เกิด proteinuria เลือก [17] แม้ว่าปัจจัยนี้หมุนเวียนมีไม่ได้อย่างชัดเจนระบุ จึงสันนิษฐานว่า interleukin13 ถึงแม้ว่าโมเลกุลอื่น ๆ แนะนำไว้ urokinase ละลาย plasminogen activator ตัวรับ CD80 ละลาย ปัจจัยการเจริญเติบโตบุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือด และ angiopoietin-ชอบ-4 [17] หลักฐานล่าสุดแนะนำให้เปิดใช้งานการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจะเรียกของโทรเช่น receptors โดยผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์ แม้บน podocytes [18] แดงผ่านปัจจัยนิวเคลียร์ Kappa β (NK – kB) และโทรเช่น receptors mediated มนต์อาจ polarize ภูมิคุ้มกันตอบสนองที่เหมาะสมต่อเซลล์ Th 2 ขึ้นตรงเพิ่มนิพจน์ CD80 podocytes และ/หรือผู้ช่วยตอบ [19] ในที่สุด ผลกระทบโดยตรงกับ podocytes ของบริษัทตัวแทนการรักษาเช่น rituximab (ตัว B ต่อต้านเซลล์แทน), แสดงหลักฐานการโต้ตอบระหว่างเซลล์บีและเซลล์ผู้ช่วย T ในพยาธิกำเนิดของ NSii. กลไกของ proteinuriaProteinuria ใน NS ได้เนื่องจากเครื่องกรองเพิ่มของ macromolecules (เช่น albumin) ข้ามอุปสรรคกรอง glomerular หลังประกอบด้วยเซลล์บุผนังหลอดเลือดเส้นเลือดฝอย fenestrated, glomerular ดินเยื่อ และ podocytes ซึ่งเป็นเซลล์ epithelial สูงพิเศษ กระบวนเท้า digitating อินเตอร์ podocytes เชื่อมต่อแบบเมมเบรนกะบังลมร่องซึ่งก็เป็นโครงสร้างควบคุม ultrafiltration ของโมเลกุล โดยของแดงกับ cytoskeleton ของ podocyte [20]กรองของ macromolecules ข้ามอุปสรรค glomerular กรองถูกจำกัด โดยสองกลไก: วิธีเปลี่ยนความใวสูงขนาดนั้น เซลล์บุผนังหลอดเลือดและเยื่อใต้ดิน glomerular มีเปลี่ยนแปลงสุทธิเป็นค่าลบเนื่องจาก polyamines เช่นเฮพารินซัลเฟต proteoglycans ที่สร้างอุปสรรคเปลี่ยนกรองใหญ่ anions เช่น albuminผนังเส้นเลือดฝอย glomerular มีรูขุมขนขนาดเลือกตั้งอยู่ตรงข้ามเมมเบรนชั้นใต้ดิน glomerular ที่กะบังลมร่องระหว่างกระบวนเท้า epithelial เซลล์ติดกันกับรัศมีประมาณ 40 เพื่อ 45Å (albumin มีรัศมีประมาณ 36Å) ในบางรูปแบบของ NS (ไม่ใช่เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดโรค), โครงสร้างบาดเจ็บเห็นแสง microscopy ผลในการเพิ่มจำนวนของรูขุมขนใหญ่ในเมมเบรนชั้นใต้ดิน glomerular ความเสียหายของโครงสร้างนี้ช่วยให้การเคลื่อนที่ของโปรตีนโดยปกติจำกัด (รวมขนาดใหญ่โปรตีนประสาท เช่น IgG) ขนาดแตกต่างข้ามอุปสรรคกรอง [21]iii. พันธุศาสตร์พันธุศาสตร์ตรวจ paradigms สำหรับธา และ infantile NS จะดีขึ้น พันธุกรรมกลายพันธุ์มีอยู่ 10-20% ของผู้ป่วยที่มี SRNS และ ในสัดส่วนสูงของผู้ป่วยที่มีภาวะ NS (autosomal recessive 13% และ 30% ใน NS autosomal หลัก) [22,23] จำนวนประตูที่สำคัญของการค้นพบราคาที่เป็นความผิดปกติในยีนหนึ่ง ๆ กับ NS เตียรอยด์ทนอายุเริ่มมีอาการของโรคได้ หลักฐานแรกสำหรับยีนใน NS เตียรอยด์สำคัญรายงานในเด็กอายุ 14 ครอบครัวเจ็ดกับตัวแปรแบบ idiopathic NS และกลายพันธุ์ในยีน PLCE1 ที่นำไปสู่การ phenotype recessive autosomal [24] วันที่ ไม่กลายพันธุ์ homozygous ใน NHPS1 หรือ NPHS2 และ WT-1 ได้รับการระบุในผู้ป่วยที่ มีสเตอรอยด์สำคัญ NS [25] หลายการศึกษาได้รายงานความสัมพันธ์ของมนุษย์ leukocyte ตรวจหา (HLA) คลาส II antigens DR และสมาคม DQ กับเตียรอยด์สำคัญ NS [26] ผู้ป่วยที่ มีสเตอรอยด์ทน NS คงแสดงกลายพันธุ์ในยีนรหัสโปรตีน podocyte คีย์ที่เป็นกะบังลมร่องหรือ podocyte cytoskeleton ยีนเหล่านี้รวม inter alia NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6 และ ACTN4 ยีนที่แสดงในที่ glomerular เยื่อใต้ดินรวมถึง LAMB2 ในขณะที่ผู้อื่นจะแสดงใน mictochondria (COQ2), หรือเข้ารหัส transcription ปัจจัยจำเป็นสำหรับการพัฒนาปกติ (WT1 LMX1B) [15] (ตารางที่ 1)NS ในเด็กได้รับการแสดงจะเกี่ยวข้องกับ HLA คลาส II alleles ใช้ serologic และพิมพ์ดีเอ็นเอ การศึกษาได้แสดงความสัมพันธ์ของแรงกับ HLA DR HLA DQ มีความสัมพันธ์ค่อนข้างอ่อนกับ alleles HLA A และ B ในประเทศที่พัฒนาแล้ว HLA antigens ซึ่งมีการดำเนินการทั้งหมดในเด็กคอเคซัสกับ MCNS หรือ NS ตอบสนองสเตอรอยด์ (SRNS), มีพบความสัมพันธ์กับ HLA B และ DR ยีนโลกัสโพล ในรายงานจากแอฟริกาใต้ พบ HLA Bw44 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ HLA B12 เป็นเด็กอินเดียน้อยเปลี่ยนแปลง NS หรือสเตอรอยด์สำคัญ NS มากกว่าในการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญบ่อยขึ้น (45 และ 12% ตามลำดับ p น้อยกว่า0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 5.8) ในทางตรงกันข้าม ดำเด็กโรคไต membranous (ส่วนใหญ่ที่ถูกสายโรค) มีความถี่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ HLA Bw21 (15% ในผู้ป่วย และ1% ในการควบคุม p น้อย กว่า 0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 22.1) [27] ในการศึกษาอื่น atopic ระบบได้แสดงให้ทั่วไปในเด็กที่มีสเตอรอยด์สำคัญ NS กว่าในตัวควบคุมที่ตรงกัน และ HLA-B12 มีทั่วไปในเด็กที่มีสเตอรอยด์สำคัญ NS มากกว่าในผู้ใหญ่ควบคุม อาการ atopic (โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคไข้จาม), พริกบวกทดสอบกับ antigens ละอองเกสรหญ้า และความเข้มข้นซีรั่มเฉลี่ยสูงของ IgE แอนติบอดีเพื่อละอองเกสรหญ้าทิโมธีได้ทั่วไปในเด็กเนโฟรติ HLA-B12 กว่าในผู้ไม่มี HLA-B12 นอกจากนี้ยังมีความถี่เพิ่มขึ้นของ haplotype HLA A1 และ HLA-B8 ส่วนใหญ่ผู้ป่วยไม่ใช่ atopic [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

podocyte NS T-cell ด้อยค่าฟังก์ชั่นการกำกับดูแล NS ชี้ไปที่ความผิดปกติของ T-cell เซลล์เหล่านี้ปล่อย cytokines ที่ทำหน้าที่ใน glomeruli [16]: - glomeruli ในสาเหตุ NS. - T-cell. - สมาคม NS กับมะเร็งต่อมน้ำเหลือง. - T- เซลล์เช่น corticosteroids และยับยั้ง T- ผู้ช่วย 1 (Th1) และผู้ช่วยยืด 2 (Th2) interleukin 13 แม้ว่าโมเลกุลอื่น ๆ รวมถึงการแนะนำ plasminogen urokinase ที่ละลายน้ำได้รับกระตุ้น, CD80 angiopoietin เหมือน -4 podocytes (NK-KB) th-2 CD80 podocytes และ / หรือการตอบสนองผู้ช่วย [19] สุดท้ายผลกระทบโดยตรงต่อ podocytes ของตัวแทนในการรักษาเช่น rituximab (เซลล์ต่อต้านตัวแทน B) B และ T เซลล์ผู้ช่วยในการเกิดโรคของ NS (เช่นอัลบูมิ) ข้ามอุปสรรคกรองไตหลังประกอบด้วย Fenestrated endothelial เซลล์เส้นเลือดฝอย, เมมเบรนชั้นใต้ดินไตและ podocytes กระบวนการเท้าระหว่าง digitating podocyte [20]. กรองโมเลกุลข้ามอุปสรรคกรองไตถูก จำกัด โดยสองกลไก: การเปลี่ยนแปลงการเลือกและการเลือก proteoglycans 40 ถึง 45A (โปรตีนชนิดหนึ่งมีรัศมีประมาณ 36A) ในบางรูปแบบของ NS จำกัด ตามปกติที่มีขนาดที่แตกต่างกัน (รวมถึงโปรตีนประสาทขนาดใหญ่เช่น IgG) ข้ามอุปสรรคกรอง NS พิการ แต่กำเนิดและเด็ก ๆ 10-20% ของผู้ป่วยที่มี SRNS NS ครอบครัว (13% สำหรับ autosomal ถอยและ 30% ใน autosomal เด่น NS) NS เตียรอยด์มีรายงานใน 14 NS PLCE1 นำไปสู่การ autosomal ถอยฟีโนไทป์ [24] วันที่ไม่มีการกลายพันธุ์ homozygous ใน NHPS1 หรือ NPHS2 และ WT-1 NS เตียรอยด์ (HLA) ประเภทที่สองแอนติเจนสมาคม DR และ DQ เชื่อมโยงกับความละเอียดอ่อน NS เตียรอยด์ [26] ผู้ป่วยที่มี NS ๆ ในยีนเข้ารหัสโปรตีน podocyte podocyte ยีนเหล่านี้รวมถึง NPHS1 อนึ่ง NPHS2, CD2AP, TRCP6 และ LAMB2 ขณะที่คนอื่นจะแสดงใน mictochondria (COQ2) (WT1 LMX1B) [15] (ตารางที่ 1). NS HLA ดีเอ็นเอ HLA DR และ HLA DQ กับสมาคมที่ค่อนข้างอ่อนแอที่มี HLA B และอัลลีลในประเทศที่พัฒนาแอนติเจน HLA MCNS หรือ NS เตียรอยด์ที่ตอบสนอง (SRNS) ได้ตรวจพบความสัมพันธ์ที่มี HLA B และ DR ยีนสถานที่ในรายงานจากแอฟริกาใต้, HLA Bw44 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ HLA B12, NS เตียรอยด์หรือ NS มีความสำคัญกว่าในการควบคุม (45 และ 12% ตามลำดับพีน้อยกว่า0.04 ความเสี่ยงสัมพัทธ์ HLA Bw21 (15% ในผู้ป่วยและ1% ในการควบคุมพีน้อยกว่า 0.04; ความเสี่ยง 22.1) NS HLA-B12 NS (โดยเฉพาะไข้ละอองฟาง) IgE HLA-B12 กว่าในผู้ที่ไม่มี haplotype HLA-A1 และ HLA-B8 [28

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การตรวจหาสาเหตุของกลุ่มอาการเนโฟรติก

ขณะที่กลไกที่แน่นอนของการบาดเจ็บและโพโดไซท์ proteinuria ซึ่งเป็นสองประเด็นหลักในพยาธิกำเนิดของโรค idiopathic NS ยังคงเข้าใจยาก การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นการเปลี่ยนแปลงและปรับตัวทั้งในเรื่องการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน รวมทั้งหลักฐานของความบกพร่องจากข้อบังคับการทำงาน [ 15 ] .



ผมภูมิคุ้มกันผิดปกติหลักฐานเบื้องต้นสำหรับพื้นฐานทางภูมิคุ้มกันวิทยาเพื่อ NS ชี้ไปที่จากโรค เซลล์เหล่านี้ปล่อย cytokines ที่กระทำในโกลเมอชวนเพิ่มการซึมผ่านของโปรตีนในพลาสมา หลักฐานสำหรับข้อสมมุติฐานนี้รวมถึง [ 16 ] :

- ขาดฝากภูมิคุ้มกันในโกลเมอในโรคทางพันธุกรรม NS .

- เกิดการให้อภัยต่อการติดเชื้อหัดที่ยับยั้งการทำงานจาก

- ความสัมพันธ์ของ NS กับ Hodgkin Lymphoma .

-- การตอบสนองต่อเซลล์ผิวหนัง และตัวแทนที่ยับยั้งเช่น corticosteroids ยับยั้งแคลซินิวริน

กระบวนทัศน์เด่นคือความไม่สมดุลระหว่าง t-helper 1 ( th1 ) และ t-helper 2 ( th2 ) การศึกษา . ภูมิคุ้มกันที่มีผลในการผลิตหมุนเวียนปัจจัยที่มีผลต่อช่องไดอะแฟรม เป็นผลในการตั้งครรภ์ [ 17 ]แม้ว่านี้หมุนเวียนปัจจัยยังไม่ได้ระบุไว้อย่างชัดเจน คือ สันนิษฐานว่าอินเตอร์ลิวคิน
13 ถึงแม้ว่าโมเลกุลอื่นแนะนำรวมหากระตุ้นตัวรับ urokinase ละลาย , ละลาย cd80 เซลล์บุผนังหลอดเลือดปัจจัยการเจริญเติบโตและ angiopoietin-like-4 [ 17 ]