KeywordsAdenosine; Substrate analog

Keywords
Adenosine; Substrate analog; Ketone hydrate; tRNA-dependent amidotransferase
tRNA-dependent transamidation is a process in which the mis-aminoacylated tRNA(s), Glu-tRNAGln and/or Asp-tRNAAsn, are converted into the correctly aminoacylated tRNA(s), Gln-tRNAGln and/or Asn-tRNAAsn.1 This process is shared by all archaea and some bacteria, especially pathogens such as Staphylococcus aureus 2 and Helicobacter pylori. 3 The heterotrimeric enzyme, Glu-tRNAGln/Asp-tRNAAsn amidotransferase (GatCAB) is responsible for this biotransformation. Due to the absence of a GatCAB human homolog, this enzyme represents a potential target for antibacterial drug development. Recently, some transition state analogs as well as chloramphenicol derivatives were successfully tested in vitro as GatCAB inhibitors. 4 and 5

Due to the spontaneous acyl shift at the ester bond connecting an amino acid to the cognate tRNA6 (Scheme 1), the precise location of the amino acid during GatCAB catalysis is still unknown. Although it could be inferred from the crystal structure of the transamidosome7 that the 3′-hydroxyl group on the adenosine is the amino acid attachment site, Glu-tRNAGln, generated from glutamyl-tRNA synthetase 2 (GluRS2) with the amino acid on the 2′-hydroxyl group, is also one of the substrates for GatCAB.8 This intriguing substrate specificity in GatCAB prompted us to synthesize the four non-hydrolyzable substrate analogs shown in Figure 1. These target molecules resemble the accepting base of Glu-tRNAGln and Asp-tRNAAsn with Glu and Asp at the 2′ and 3′ positions of the adenosine, and connected through an amide bond rendering stability toward the acyl shift and hydrolysis. Investigation of the interactions between these small molecules and GatCAB should ultimately lead to a systematic design of small molecule inhibitors, which could be further developed into antibiotic drugs with novel mechanisms of action.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คำสำคัญอะดี พื้นผิวแบบแอนะล็อก ผับ/เลาจน์จุด ขึ้นอยู่กับ tRNA amidotransferasetransamidation ขึ้นอยู่กับ tRNA เป็นกระบวนการที่ tRNA(s) mis aminoacylated, Glu-tRNAGln / Asp tRNAAsn แปลงเป็นถูกต้อง aminoacylated tRNA(s), Gln tRNAGln และ/หรือกระบวนการนี้ถูกใช้ร่วมกันทั้งหมดอาร์เคียและแบคทีเรียบาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรค Staphylococcus หมอเทศข้างลาย 2 และ pylori กระเพาะ tRNAAsn.1 Asn 3 heterotrimeric เอนไซม์ Glu-tRNAGln/Asp-tRNAAsn amidotransferase (GatCAB) รับผิดชอบ biotransformation นี้ เนื่องจากการขาดงานเป็น homolog มนุษย์ GatCAB เอนไซม์นี้แสดงถึงเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับการพัฒนายาต้านเชื้อแบคทีเรีย ล่าสุด บาง analogs สถานะเปลี่ยนเป็นอนุพันธ์ chloramphenicol ถูกทดสอบแล้วในหลอดเป็น GatCAB inhibitors 4 และ 5เนื่องจากกะ acyl อยู่ในพันธะเอสเตอร์เชื่อมต่อกรดอะมิโน cognate tRNA6 (แผน 1), ความแม่นยำของกรดอะมิโนที่อยู่ระหว่างการเร่งปฏิกิริยา GatCAB เป็นยังไม่รู้จักกัน แม้ว่าจะสามารถสรุปได้จากโครงสร้างผลึกของ transamidosome7 ที่กลุ่มไฮดรอกซิล 3′ บนอะดีเป็นกรดอะมิโนที่แนบ Glu-tRNAGln สร้างจากกลูตามิ tRNA synthetase 2 (GluRS2) กับกรดอะมิโนในกลุ่มไฮดรอกซิล 2′ เป็นพื้นผิวสำหรับ GatCAB.8 นี้ specificity พื้นผิวน่าใน GatCAB อย่างใดอย่างหนึ่งให้เราสังเคราะห์ analogs พื้นผิวไม่ใช่ hydrolyzable สี่ที่แสดงในรูปที่ 1 โมเลกุลเป้าหมายเหล่านี้มีลักษณะการรับฐาน Glu tRNAGln และ Asp-tRNAAsn Glu และ Asp ที่ตำแหน่ง 2′ และ 3′ ของอะดี และการเชื่อมต่อผ่านการเสถียรภาพสีบอนด์ amide ต่อกะ acyl และไฮโตรไลซ์ ในที่สุดการตรวจสอบการโต้ตอบระหว่างโมเลกุลขนาดเล็กและ GatCAB เหล่านี้ควรทำให้ออกแบบระบบของโมเลกุลเล็ก inhibitors ซึ่งอาจจะเพิ่มเติมพัฒนาเป็นยา antibiotic กับนวนิยายกลไกการดำเนินการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

คำสำคัญ
Adenosine; พื้นผิวแบบอะนาล็อก; ไฮเดรคีโตน; tRNA ขึ้นอยู่กับ amidotransferase
transamidation tRNA ขึ้นอยู่กับกระบวนการที่ผิดพลาด aminoacylated tRNA (s), Glu-tRNAGln และ / หรือ ASP-tRNAAsn จะถูกแปลงเป็น aminoacylated อย่างถูกต้อง tRNA (s), Gln-tRNAGln และ / หรือ Asn -tRNAAsn.1 กระบวนการนี้จะใช้ร่วมกันโดยเคีและแบคทีเรียบางชนิดโดยเฉพาะอย่างยิ่งเชื้อโรคเช่นเชื้อ Staphylococcus aureus ที่ 2 และเชื้อ Helicobacter pylori 3 เอนไซม์ heterotrimeric, Glu-tRNAGln / ASP-tRNAAsn amidotransferase (GatCAB) เป็นผู้รับผิดชอบในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพนี้ เนื่องจากการขาดของมนุษย์ GatCAB homolog ที่เอนไซม์นี้เป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับการพัฒนายาต้านเชื้อแบคทีเรีย เมื่อเร็ว ๆ นี้บาง analogs เปลี่ยนสภาพเช่นเดียวกับการซื้อขายสัญญาซื้อขายล่วงหน้า chloramphenicol ได้รับการทดสอบประสบความสำเร็จในหลอดทดลองเป็นสารยับยั้ง GatCAB 4 และ 5 เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นเอง acyl ที่พันธบัตรเอสเตอร์เชื่อมต่อกรดอะมิโนกับสายเลือด tRNA6 (โครงการ 1) ตำแหน่งของกรดอะมิโนในระหว่างการเร่งปฏิกิริยา GatCAB ยังคงไม่เป็นที่รู้จัก แม้ว่ามันอาจจะอนุมานจากโครงสร้างผลึกของ transamidosome7 ที่กลุ่ม 3- ไฮดรอกใน adenosine เป็นเว็บไซต์ที่แนบมากรดอะมิโน, Glu-tRNAGln สร้างจาก synthetase glutamyl-tRNA 2 (GluRS2) ที่มีกรดอะมิโนที่ 2 กลุ่ม -hydroxyl, ยังเป็นหนึ่งในพื้นผิวสำหรับ GatCAB.8 นี้พื้นผิวจำเพาะที่น่าสนใจใน GatCAB แจ้งให้เราสังเคราะห์สี่ analogs พื้นผิวที่ไม่ hydrolyzable แสดงในรูปที่ 1 โมเลกุลเป้าหมายเหล่านี้มีลักษณะคล้ายกับฐานการยอมรับของ Glu-tRNAGln และงูเห่า -tRNAAsn กับผู้หญิงและงูเห่าที่ 2 และ 3 ตำแหน่งของ adenosine และเชื่อมต่อผ่านการแสดงผลความมั่นคงพันธบัตรเอไมด์ที่มีต่อการเปลี่ยนแปลง acyl และการย่อยสลาย การสืบสวนของปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลขนาดเล็กเหล่านี้และ GatCAB ในท้ายที่สุดจะนำไปสู่การออกแบบระบบของโปรตีนโมเลกุลขนาดเล็กซึ่งสามารถนำมาพัฒนาต่อไปเป็นยาปฏิชีวนะที่มีกลไกนวนิยายของการดำเนินการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

คำสำคัญ
อะดีโนซีน พื้นผิวแบบอะนาล็อก ; คีโตน hydrate ; การเมารถขึ้นอยู่กับ amidotransferase
ทีอาร์เอ็นเอ ( transamidation คือกระบวนการที่ระบบสารสนเทศ aminoacylated ทีอาร์เอ็นเอ ( s ) ซึ่ง trnagln และ / หรือ ASP trnaasn , แปลงได้อย่างถูกต้อง aminoacylated ทีอาร์เอ็นเอ ( s ) , gln trnagln และ / หรือขึ้น trnaasn 1 กระบวนการนี้ร่วมกัน โดยทั้งหมด อาร์เคียและแบคทีเรียบางโดยเฉพาะเชื้อโรคเช่นเชื้อ Staphylococcus aureus และ Helicobacter pylori . 3 heterotrimeric เอนไซม์ GLU trnagln / ASP trnaasn amidotransferase ( gatcab ) เป็นผู้รับผิดชอบในการนี้ เนื่องจากการขาดของ gatcab มนุษย์ homolog เอนไซม์นี้เป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับการพัฒนายาต้านเชื้อแบคทีเรีย . เมื่อเร็วๆ นี้มีการเปลี่ยนสถานะความสัมพันธ์ ตลอดจนความทดสอบในหลอดทดลองมีคลอแรมเฟนิคอล อนุพันธ์เป็น gatcab ตัวยับยั้ง 4 และ 5

เนื่องจากธรรมชาติ , กะที่เอสเตอร์พันธบัตรการเชื่อมต่อกรดอะมิโนเพื่อ trna6 เชื้อสาย ( โครงการ 1 ) , ระบุตำแหน่งของกรดอะมิโนใน gatcab ปฏิกิริยาคือยังไม่ทราบแม้ว่ามันอาจจะอนุมานเอาจากโครงสร้างผลึกของ transamidosome7 ที่ 3 ’ - หมู่บนอะดีโนซีนเป็นกรดอะมิโนซึ่ง trnagln แนบเว็บไซต์ที่สร้างขึ้นจากการเมารถ glutamyl เทส 2 ( glurs2 ) กับกรดอะมิโนที่ 2 นั้น - ไฮดรอกซิล กรุ๊ป ยังเป็นหนึ่งใน จำนวน gatcab .นี่ที่รัก ( ความจำเพาะใน gatcab แจ้งเราเพื่อสังเคราะห์สารตั้งต้น hydrolyzable สี่ไม่แสดงในรูปที่ 1 โมเลกุลเป้าหมายเหล่านี้มีลักษณะคล้ายกับการฐานของ trnagln GLU และ ASP trnaasn กับ GLU และ ASP ที่ 2 และ 3 นั้นได้รับตำแหน่งของอะดีโนซีน และเชื่อมต่อผ่านแกนแสดงความมั่นคงทาง , กะย่อย .การศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลเล็กเหล่านี้และ gatcab ในที่สุดจะนำไปสู่การออกแบบระบบของโปรตีนโมเลกุลขนาดเล็ก ซึ่งสามารถพัฒนาต่อไปเป็นยาปฏิชีวนะที่มีกลไกใหม่ของการกระทำ