Apoptosis, the main cause of β-cell

Apoptosis, the main cause of β-cell death at the onset of type 1 diabetes, is a highly regulated process, activated and/or modified by extracellular signals, intracellular ATP levels, phosphorylation cascades, and expression of pro- and anti-apoptotic genes (4). Cytokines induce stress response genes that are either protective or deleterious for β-cell survival. In extensive microarray experiments (14–17), we have identified ∼700 genes and expressed sequence tags that are up- or downregulated in purified rat β-cells or insulin-producing cells after 1–24 h of exposure to IL-1β and/or IFN-γ. The main findings of these studies are summarized in Fig. 1. A detailed review of the gene networks activated by cytokines in β-cells, and on the role of chemokines produced by β-cells in the build up of insulitis, is provided by Eizirik et al. (18), while the complete list of β-cell–expressed genes, as detected by our microarray analyses, is accessible at the Beta Cell Gene Expression Bank (http://t1dbase.org/cgi-bin/enter_bcgb.cgi) (19). IL-1β activates the transcription factor nuclear factor (NF)-κB (Fig. 1) in rodent and human islet cells (4), and prevention of NF-κB activation by an inhibitory κB (IκB) “super-repressor” (20,21) protects pancreatic β-cells against cytokine-induced apoptosis. In an additional microarray analysis, we studied IL-1β–treated β-cells whose NF-κB activation was blocked by adenovirus-mediated expression of the IκB(SA)2 super-repressor (16). A total of 66 cytokine-responsive NF-κB–dependent genes were identified, including genes coding for cytokines and chemokines and stress-related genes such as GADD153/CHOP [C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein) homologous protein] (a mediator of endoplasmic reticulum [ER] stress-induced cell death; see below) and c-myc. NF-κB was also found to downregulate (probably indirectly, via NO production) the expression of other transcription factors responsible for β-cell differentiation and function (e.g., PDX-1 and Isl-1). NF-κB regulates expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in β-cells (22), and ∼50% of the β-cell genes modified after 12 h of cytokine exposure are secondary to iNOS-mediated NO formation (15). Of note, it has been recently described that transgenic expression of an NF-κB inhibitor under the control of the pdx-1 promoter (blocking NF-κB during β-cell development) causes defective GLUT2 expression and glucose-induced insulin secretion (GIIS) later in mouse life, suggesting that basal NF-κB is required for normal insulin release (23). In our hands, however, blocking basal NF-κB activity for 48–72 h in adult rat β-cells affected neither GLUT2 expression nor GIIS (16,21; A.K. Cardozo, D.L.E., unpublished data), suggesting that the putative physiological role of basal NF-κB activity is more relevant during fetal β-cell development than during adult life or is only detectable after prolonged NF-κB inhibition. In summary, IL-1β–induced NF-κB activation plays a crucial role in controlling multiple and distinct gene regulatory networks, which affect the β-cell–differentiated state and ER Ca2+ homeostasis, attract and activate immune cells, and directly contribute to β-cell apoptosis.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ตาย เกิดβเซลล์ตายอย่างชนิดที่ 1 โรคเบาหวาน เป็นกระบวนการควบคุมสูง การเรียกใช้ หรือแก้ไข โดยสารสัญญาณ ระดับ ATP การสกัด intracellular, phosphorylation น้ำตก และแสดงออกของยีน apoptotic โป และป้องกัน (4) Cytokines ทำให้เกิดยีนที่ตอบสนองความเครียดที่จะป้องกัน หรือร้ายเพื่อความอยู่รอดของเซลล์β ในการทดลองอย่างละเอียด microarray (14-17), เรามีระบุยีน ∼700 และแสดงแท็กลำดับที่สูงหรือ downregulated หนูบริสุทธิ์βเซลล์หรือเซลล์ที่ผลิตอินซูลินหลังจาก 1 – 24 ชม.ของการสัมผัส IL 1β หรือ IFN-γ ประเด็นหลักของการศึกษาเหล่านี้สามารถสรุปในรูปที่ 1 ทบทวนรายละเอียดของเครือข่ายยีนงาน โดย cytokines ในเซลล์β และบทบาทของ chemokines ผลิต โดยเซลล์βในการสร้างค่าของ insulitis ให้บริการโดย Eizirik et al. (18), ในขณะที่ของยีนβเซลล์ – แสดง เป็นตรวจพบโดยการวิเคราะห์ของเรา microarray ธนาคารยีนแสดงออกเบต้าเซลล์ (http://t1dbase.org/cgi-bin/enter_bcgb.cgi) (19) IL 1β ป็นปัจจัยปัจจัยนิวเคลียร์ถอด (NF) -κB (1 รูป) ในหนู และมนุษย์เกาะ(เล็ก)เซลล์ (4), และการป้องกันการเปิดใช้งาน NF κB โดย κB inhibitory (IκB) "ซุปเปอร์ repressor" (20,21) ปกป้องβเซลล์ตับอ่อนกับ cytokine ที่เกิดตาย การวิเคราะห์เพิ่มเติม microarray เราศึกษา IL 1β – ถือβเซลล์ที่ NF κB เปิดใช้งานถูกบล็อก โดยมี adenovirus นิพจน์ของ repressor ซุปเปอร์ IκB (SA) 2 (16) จำนวนยีน NF κB – ขึ้นอยู่กับการตอบสนองต่อ cytokine 66 ระบุ ยีน cytokines และ chemokines การเขียนโค้ดและยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเช่น GADD153/สับ [C/EBP (CCAAT/เพิ่ม รวมโปรตีน) เซทจะมีโครโมโซมโปรตีน] (mediator เป็นของตายของเซลล์ที่เกิดความเครียดกเร [ER] ดูด้านล่าง) และ NF c-myc.-κB นอกจากนี้ยังพบว่า downregulate (อาจจะผ่านไม่มีการอ้อม ) นิพจน์ของอื่น ๆ ถอดปัจจัยความแตกต่างของเซลล์βและฟังก์ชัน (เช่น , PDX-1 และ Isl 1) NF κB ควบคุมของไนตริกออกไซด์ inducible synthase (iNOS) ในเซลล์β (22), และ ∼50 ของยีนβเซลล์ที่แก้ไขหลังจาก 12 ชม.ของ cytokine รองมี iNOS ก่อไม่มี (15) หมายเหตุ มีการเพิ่งอธิบายว่า จำลองนิพจน์ของการยับยั้ง NF κB ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ pdx-1 (บล็อก NF κB ในระหว่างการพัฒนาของเซลล์β) ทำให้นิพจน์ GLUT2 ชำรุดและหลั่งอินซูลินเกิดจากกลูโคส (GIIS) ในเมาส์ชีวิต แนะนำว่า แรกเริ่ม NF-κB จำเป็นสำหรับการปล่อยอินซูลินปกติ (23) ในมือของเรา อย่างไรก็ตาม บล็อกแรกเริ่ม NF κB กิจกรรมสำหรับ 48-72 ชั่วโมงในผู้ใหญ่หนูβเซลล์ได้รับผลกระทบ GLUT2 นิพจน์ไม่ GIIS (16,21 Cardozo โก D.L.E. ยกเลิกประกาศข้อมูล), แนะนำว่า บทบาททางสรีรวิทยาอ้างว่าฝาของ NF κB แรกเริ่มกิจกรรมที่เกี่ยวข้องในระหว่างการพัฒนาทารกในครรภ์βเซลล์มากกว่าในชีวิตผู้ใหญ่ หรือจะตรวจหลังจากนานยับยั้ง NF-κB ในสรุป IL 1β – เกิด NF-κB เปิดใช้งานมีบทบาทสำคัญในการควบคุมหลาย และยีนแตกต่างกันข้อบังคับเครือข่าย ซึ่งมีผลต่อสถานะβ-เซลล์ – แตกต่างกันและ ER Ca2 + ภาวะธำรงดุล ดึงดูด และกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน และการตายของเซลล์β

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

apoptosis, สาเหตุหลักของการเสียชีวิตβเซลล์ที่เริ่มมีอาการของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ที่เป็นกระบวนการควบคุมอย่างเปิดใช้งานและ / หรือแก้ไขโดยสัญญาณ extracellular ระดับเอทีพีเซลล์น้ำตก phosphorylation และการแสดงออกของยีนสนับสนุนและต่อต้านการเกิด apoptosis (4) cytokines ทำให้เกิดยีนตอบสนองต่อความเครียดที่มีทั้งป้องกันอันตรายหรือเพื่อความอยู่รอดβเซลล์ ในการทดลอง microarray กว้างขวาง (14-17) เราได้ระบุ ~700 ยีนและแสดงแท็กลำดับที่มีขึ้นหรือ downregulated ในบริสุทธิ์หนูβ-เซลล์หรือเซลล์อินซูลินที่ผลิตหลังจาก 1-24 ชั่วโมงจากการสัมผัสกับ IL-1βและ / หรือ IFN-γ ผลการวิจัยหลักของการศึกษาเหล่านี้ได้สรุปไว้ในรูป 1. ตรวจสอบรายละเอียดของเครือข่ายยีนเปิดใช้งานโดย cytokines ในβ-เซลล์และในบทบาทของ chemokines ผลิตโดยβ-เซลล์ในการสร้างขึ้นของ insulitis ที่ให้บริการโดย Eizirik et al, (18) ในขณะที่รายการที่สมบูรณ์ของยีนβ-เซลล์แสดงเช่นตรวจพบโดยการวิเคราะห์ microarray ของเราสามารถเข้าถึงได้ในการแสดงออกของยีนเบต้าเซลล์ Bank (http://t1dbase.org/cgi-bin/enter_bcgb.cgi) ( 19) IL-1βเปิดใช้งานถอดความปัจจัยปัจจัยนิวเคลียร์ (NF) -κB (รูปที่ 1). ในหนูและเซลล์เกาะของมนุษย์ (4) และการป้องกันการเปิดใช้งาน NF-κBโด​​ยκBยับยั้ง (IκB) "ซุปเปอร์อดกลั้น" (20 21) ป้องกันตับอ่อนβ-เซลล์กับการตายของเซลล์ไซโตไคน์ที่เกิดขึ้น ในการวิเคราะห์ microarray เพิ่มเติมเราศึกษา IL-1βรับการรักษาβ-เซลล์ที่มีการเปิดใช้งาน NF-κBถูกบล็อกโดยการแสดงออก adenovirus พึ่งของIκB (SA) 2 ซุปเปอร์อดกลั้น (16) ทั้งหมด 66 ไซโตไคน์ตอบสนองยีน NF-κBขึ้นอยู่กับที่ระบุรวมทั้งรหัสพันธุกรรมสำหรับ cytokines และ chemokines และยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเช่น GADD153 / CHOP [C / EBP (CCAAT / เพิ่ม binding protein) โปรตีนคล้ายคลึง] (คนกลาง ของ endoplasmic reticulum [ER] ความเครียดที่เกิดการตายของเซลล์; ดูด้านล่าง) และ C-myc NF-κBยังพบว่า downregulate (อาจจะโดยอ้อมผ่านการผลิต NO) การแสดงออกของการถอดความอื่น ๆ ปัจจัยที่มีความรับผิดชอบสำหรับความแตกต่างβ-มือถือและฟังก์ชั่น (เช่น PDX-1 และ Isl-1) NF-κBควบคุมการแสดงออกของ inducible ไนตริกออกไซด์เทส (iNOS) ในβ-เซลล์ (22) และ ~50% ของยีนβเซลล์แก้ไขได้หลังจาก 12 ชั่วโมงของการสัมผัสไซโตไคน์เป็นรอง iNOS พึ่งก่อไม่ (15) ของโน้ตก็เพิ่งได้รับการอธิบายว่าการแสดงออกยีนของยับยั้ง NF-κBใต้การควบคุมของ PDX-1 โปรโมเตอร์ (ปิดกั้น NF-κBในระหว่างการพัฒนาβเซลล์) ทำให้เกิดการแสดงออก GLUT2 มีข้อบกพร่องและกลูโ​​คสเหนี่ยวนำให้เกิดการหลั่งอินซูลิน (GIIS) ต่อไปในชีวิตเมาส์ชี้ให้เห็นว่าฐาน NF-κBเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการปล่อยอินซูลินปกติ (23) อยู่ในมือของเรา แต่ปิดกั้นกิจกรรม NF-κBฐานสำหรับ 48-72 ชั่วโมงในผู้ใหญ่หนูβ-เซลล์ได้รับผลกระทบไม่แสดงออก GLUT2 มิได้ GIIS (16,21; AK คาร์โดโซ่, DLE ข้อมูลที่ไม่ถูกเผยแพร่) ชี้ให้เห็นว่าบทบาททางสรีรวิทยาสมมุติ กิจกรรม NF-κBเป็นฐานที่เกี่ยวข้องมากขึ้นในระหว่างการพัฒนาβเซลล์ของทารกในครรภ์กว่าในช่วงชีวิตในวัยผู้ใหญ่หรือเป็นเพียงการตรวจพบหลังจากที่เวลานานยับยั้ง NF-κB ในการสรุป IL-1βเหนี่ยวนำให้เกิดการเปิดใช้งาน NF-κBมีบทบาทสำคัญในการควบคุมของยีนเครือข่ายการกำกับดูแลที่หลากหลายและแตกต่างกันซึ่งส่งผลกระทบต่อรัฐβ-เซลล์แตกต่างและ ER Ca2 + สภาวะสมดุลดึงดูดและเปิดใช้งานเซลล์ภูมิคุ้มกันของร่างกายโดยตรงและนำไปสู่​​การเบต้า apoptosis -cell