TECHNICAL FIELD OF THE การประดิษฐ์5

TECHNICAL FIELD OF THE การประดิษฐ์
5 The การประดิษฐ์นี้ relates to biotechnology and immunology applied to human health. It
particularly relates to a vaccine formulation for the treatment of malignant tumors.

BACKGROUND OF THE การประดิษฐ์
Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ are transmembrane glycoproteins with tyrosine kinase activity that
10 belongs to a family of รีเซปเตอร์ known as the ErbB family (Normanno N, et al (2005) Curr
Drug Targets 6, (3): 243-257). Her1 is overexpressed in lung, breast, head and neck,
colorectal, pancreas, bladder, ovary tumors, glioblastomas (TM Brand, et al, (2011) Cancer
Biol Ther 11 (9): 777-792); (Zhau HY et al, (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93, (26): 15152-
15157; Liu XH, et al, (1993) J Clin Endocrinol Metab 77 (6): 1472-1478; Neal DE, et al,
15 (1985) Lancet 1 (8425): 366-368; Gullick WJ, et al, Cancer Res 46 (1): 285-292; Salomon
DS, et al, (1995) Crit Rev Oncol Hematol 19 (3): 183-232). Her1 overexpression is
associated with poor prognosis in head and neck tumors and lung cancer, with a high risk of
disease recurrence (Turkeri LN et al, (1998) Urology 51 (4): 645-649; Chow NH, et al, (1997,)
Anticancer Res 17 (2B): 1293-1296) and with decreased survival of patients with ovarian,
20 colon, bladder, thyroid and head and neck cancer (Grandis et al, (1998) J Cell Biochemr 69
(1):55-62).
Furthermore, Her1 expression levels correlate with resistance to conventional therapies
(Holbro T, et al, (2003) Exp Cell Res 284 (1): 99-110). Also, an aberrant Her2 receptor
expression as compared with expression in normal tissues has been found in breast gastric, 25 ovarian and prostate tumors (Tai W et al, (2010) J Control Release 146 (3): 264-275). In
addition, deregulation of this receptor has been observed in the malignant transformation of
the respiratory tract (Andrade Filho et al., 2010) and is a mechanism of tumor resistance to
anti-Her1 therapies (Brand et al, (2011) Cancer Biol Ther 11 (9): 777-792). Her2
overexpression in breast tumors has been correlated with lower overall survival and relapse-
30 free survival.
Many of the aforementioned tumors co-express high levels of Her1 and Her2, and the overexpression of both รีเซปเตอร์ is associated with decreased patient survival (Wiseman SM, et al, (2005) Cancer. May 1;103(9): 1770-7). Patients with Her2 positive breast tumors have a high risk of mortality associated with the disease, and in addition, the co-expression
35 of Her1 and Her2 in these tumors significantly increases this risk, which indicates that Her1
expression in these carcinomas has a synergistic effect on Her2 expression (Suo Z et al,
(2002) J Pathol 196 (1): 17-25). It has been experimentally demonstrated that there is

2

synergistic interaction between these รีเซปเตอร์ in cell malignant transformation (Kokai Y et al, (1989) Cell 58 (2): 287-292). Other examples of tumors in which co-expression of Her1 and Her2 has been found are brain, ovarian, head and neck, lung, esophagus and colon
cancers (Emanuel SL et al, (2008) Mol Pharmacol 73 (2): 338-348; Ako E et al, (2007).
5 Oncol Rep 17 (4): 887-893; Venkateswarlu Set al, (2002) Oncogene 21 (1): 78-86).
It is well documented in the literature the physiological role of the aberrant expression and co-expression of Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ in tumors. These รีเซปเตอร์, through the formation of dimers and heterodimers (Pinkas-Kramarski R et al, (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467),
regulate important processes in tumor biology, such as sustained proliferation, angiogenesis, 10 inhibition of apoptosis, metabolic reprogramming and invasive and metastatic capacity
(Hanahan D et at (2011) Cell 144 (5): 646-674).
Both รีเซปเตอร์ Her1 and Her2 have a similar structure consisting of an extracellular domain (ECD), a single transmembrane domain and an intracellular domain with tyrosine kinase activity. Her1 ECD (ECD-Her1) and Her2 ECD (ECD-Her2) have a molecular weight of 105
15 and 110 kDa respectively, and might have a different conformation in space than that of the
rest of the molecule. The ECDs ประกอบรวมด้วย four subdomains named I, II, Ill and IV.
Subdomains I and III are the regions that form the ligand-binding site and contain potential
glycosylation sites. Subdomain II is the critical region for dimerization between รีเซปเตอร์,
and it is called "dimerization arm" (Garrett TP et al, (2002) Cell 110 (6): 763-773; Ferguson
20 KM et al, (2003) Mol Cell 11 (2): 507-517).
Seven Her1 ligands have been described, among them the most relevant for tumor formation are the Epidermal โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ (EGF), that promotes the proliferation of epidermal cells which express the receptor, the Transforming โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ (TGF) and
Amphiregulin (Normanno et al, (2005) Curr Drug Targets 6 (3): 243-257). The ECD-Her1 is 25 in dynamic equilibrium and has multiple conformations that include "closed" conformations
and conformations where subdomain II is in a more flexible state. The binding of the ligand shifts the equilibrium towards "extended" or active conformation, a conformational state that is competent for dimerization (Ferguson KM, (2008) Annu Rev Biophys. 37: 353-373).
However, no specific ligand for Her2, has not been found. Signaling through this receptor 30 does not require โกร๊ตธ์แฟคเตอร์s, since the receptor has an active or "extended" conformation
of constitutive form which exposes its dimerization subdomain (Cho HS et al, (2003) Nature
421 (6924): 756-760). For this reason Her2 receptor is the preferred dimerization partner for
all the other members of the ErbB family, ที่รวมถึง Her1 (Franklin MC et al, (2004) Cancer
Cell 5 (4): 317-328). Heterodimerization with Her2 contributes to a decrease in the degree of 35 endocytosis of Heil and an increase of recycling to the membrane of the รีเซปเตอร์ that form
the heterodimer (Lenferink A E et al, (1998) EMBO J 17 (12): 3385-3397).

3
As described by Baselga J et al, (2009) Nat Rev Cancer 9 (7): 463-475), the ligand-induced dimerization allows the autophosphorylation and transphosphorylation of tyrosine residues of the cytoplasmic region of the รีเซปเตอร์. The phosphotyrosine residues generated, initiate
multiple intracellular signaling pathways. One of the signaling pathways initiated is that of the 5 mitogen activated protein kinases (MAPKs), in whose activation cascade participate the
extra-cellular regulated protein kinases Erk1 and Erk2. They induce the expression of
transcription factors that increase the transcription of genes involved in cell proliferation,
such as cyclin D1 which promotes cell cycle progression to the G1/S phase. The
heterodimeric combinations are the most potent signaling complexes and have direct control 10 of the cell cycle (Pinkas-Kramarski R et al, (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467).
These tumor targets have been extensively validated in clinical studies. The clinical effect of treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) of these รีเซปเตอร์, such as gefitinib and lapatinib, has been evaluated (Ciardiello F et al, (2000) Clin Cancer Res 6 (5): 2053-2063;
Kondo N et al, (2010) Oncol Rep 23 (4): 957-963). There are also reports from clinical trials 15 that using monoclonal antibodies (MAbs) against the aforementioned targets, such as
cetuximab (Jean GW et al, (2008) Pharmacotherapy 8(6):742-54) and nimotuzumab (Ramos
TC, et al, (2006) Cancer Biol Ther 5 (4): 375-379), that are specific for the ECD of Her1, and
trastuzumab, that recognizes Her2 ECD (Clifford A, (2007) N Engl J Med; 357:39-51).
Despite the potent antitumor effect of some of these therapies, such as cetuximab,
20 molecular mechanisms of resistance have been described, among them increased levels of
expression of another receptor of the family, for instance Her2 (Brand TM et al, (2011)
Cancer Biol Ther 11 (9): 777-792). On the other hand, a better response to pertuzumab anti-
Herl murine MAb in breast and lung carcinomas expressing Her2 heterodimers has been
found with other members of the ErbB family (Agus DB et al, (2005) J Clin Oncol 23 (11): 25 2534-2543). This supports the idea that inhibition of heterodimerization is an attractive
strategy for cancer therapy.
Furthermore, active therapy with cancer vaccine has emerged as a new therapeutic option
whose aim is to activate the immune system response in patients with tumors that express
Her1 and Her2. This type of therapy, however, is challenging, since it involves stimulation of 30 the immune system depressed by the suppressive effect of the tumor, which has made it
necessary for vaccine formulations to use adjuvants in order to help generate an effective
response. Such is the case of the adjuvant of very small size โปรทีโอไลโปโซม (VSSP)
derived from the outer membrane proteins of Neisseria meningitidis, which is capable of
activating dendritic cells (DC) and polarizing the immune response towards the pattern of T-
35 Helper Type 1 Response (Th1) as described in WO 02/45746 patent filed December 6,
2001.

4

Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ have been targets of different vaccine candidates evaluated in preclinical and clinical studies. In the design of vaccines based on Her2, DCs vaccines (Czerniecki BJ et al, (2007) Cancer Res 67 (4): 1842-1852), Her2 peptides and ECD-Her2
have been used. (Ladjemi MZ et al, (2010) Cancer Immunol Immunother 59 (9): 1295-1312). 5 In phase II clinical studies with breast cancer patients, active immunization with peptide
p369-377 (peptide E75) derived from the Her2 ECD and presented by MHC-I, using colony
stimulating factor granulocyte-macrophage (GM-CSF) as adjuvant was evaluated. This
vaccine is able to generate specific Citotoxic T Lymphocytes (CTL) in vivo against cells

BACKGROUND OF THE การประดิษฐ์
Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ are transmembrane glycoproteins with tyrosine kinase activity that
10 belongs to a family of รีเซปเตอร์ known as the ErbB family (Normanno N, et al (2005) Curr
Drug Targets 6, (3): 243-257). Her1 is overexpressed in lung, breast, head and neck,
colorectal, pancreas, bladder, ovary tumors, glioblastomas (TM Brand, et al, (2011) Cancer
Biol Ther 11 (9): 777-792); (Zhau HY et al, (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93, (26): 15152-
15157; Liu XH, et al, (1993) J Clin Endocrinol Metab 77 (6): 1472-1478; Neal DE, et al,
15 (1985) Lancet 1 (8425): 366-368; Gullick WJ, et al, Cancer Res 46 (1): 285-292; Salomon
DS, et al, (1995) Crit Rev Oncol Hematol 19 (3): 183-232). Her1 overexpression is
associated with poor prognosis in head and neck tumors and lung cancer, with a high risk of
disease recurrence (Turkeri LN et al, (1998) Urology 51 (4): 645-649; Chow NH, et al, (1997,)
Anticancer Res 17 (2B): 1293-1296) and with decreased survival of patients with ovarian,
20 colon, bladder, thyroid and head and neck cancer (Grandis et al, (1998) J Cell Biochemr 69
(1):55-62).
Furthermore, Her1 expression levels correlate with resistance to conventional therapies 
 (Holbro T, et al, (2003) Exp Cell Res 284 (1): 99-110). Also, an aberrant Her2 receptor 
 expression as compared with expression in normal tissues has been found in breast gastric, 25 ovarian and prostate tumors (Tai W et al, (2010) J Control Release 146 (3): 264-275). In 
 addition, deregulation of this receptor has been observed in the malignant transformation of 
 the respiratory tract (Andrade Filho et al., 2010) and is a mechanism of tumor resistance to
anti-Her1 therapies (Brand et al, (2011) Cancer Biol Ther 11 (9): 777-792). Her2
overexpression in breast tumors has been correlated with lower overall survival and relapse-
30 free survival.
Many of the aforementioned tumors co-express high levels of Her1 and Her2, and the overexpression of both รีเซปเตอร์ is associated with decreased patient survival (Wiseman SM, et al, (2005) Cancer. May 1;103(9): 1770-7). Patients with Her2 positive breast tumors have a high risk of mortality associated with the disease, and in addition, the co-expression
35 of Her1 and Her2 in these tumors significantly increases this risk, which indicates that Her1
expression in these carcinomas has a synergistic effect on Her2 expression (Suo Z et al,
(2002) J Pathol 196 (1): 17-25). It has been experimentally demonstrated that there is

synergistic interaction between these รีเซปเตอร์ in cell malignant transformation (Kokai Y et al, (1989) Cell 58 (2): 287-292). Other examples of tumors in which co-expression of Her1 and Her2 has been found are brain, ovarian, head and neck, lung, esophagus and colon
cancers (Emanuel SL et al, (2008) Mol Pharmacol 73 (2): 338-348; Ako E et al, (2007).
5 Oncol Rep 17 (4): 887-893; Venkateswarlu Set al, (2002) Oncogene 21 (1): 78-86).
It is well documented in the literature the physiological role of the aberrant expression and co-expression of Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ in tumors. These รีเซปเตอร์, through the formation of dimers and heterodimers (Pinkas-Kramarski R et al, (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467),
regulate important processes in tumor biology, such as sustained proliferation, angiogenesis, 10 inhibition of apoptosis, metabolic reprogramming and invasive and metastatic capacity 
 (Hanahan D et at (2011) Cell 144 (5): 646-674).
Both รีเซปเตอร์ Her1 and Her2 have a similar structure consisting of an extracellular domain (ECD), a single transmembrane domain and an intracellular domain with tyrosine kinase activity. Her1 ECD (ECD-Her1) and Her2 ECD (ECD-Her2) have a molecular weight of 105
15 and 110 kDa respectively, and might have a different conformation in space than that of the
rest of the molecule. The ECDs ประกอบรวมด้วย four subdomains named I, II, Ill and IV.
Subdomains I and III are the regions that form the ligand-binding site and contain potential
glycosylation sites. Subdomain II is the critical region for dimerization between รีเซปเตอร์,
and it is called "dimerization arm" (Garrett TP et al, (2002) Cell 110 (6): 763-773; Ferguson
20 KM et al, (2003) Mol Cell 11 (2): 507-517).
Seven Her1 ligands have been described, among them the most relevant for tumor formation are the Epidermal โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ (EGF), that promotes the proliferation of epidermal cells which express the receptor, the Transforming โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ (TGF) and
Amphiregulin (Normanno et al, (2005) Curr Drug Targets 6 (3):  243-257). The ECD-Her1 is 25 in dynamic equilibrium and has multiple conformations that include "closed" conformations
and conformations where subdomain II is in a more flexible state. The binding of the ligand shifts the equilibrium towards "extended" or active conformation, a conformational state that is competent for dimerization (Ferguson KM, (2008) Annu Rev Biophys. 37: 353-373).
However, no specific ligand for Her2, has not been found. Signaling through this receptor 30 does not require โกร๊ตธ์แฟคเตอร์s, since the receptor has an active or "extended" conformation 
 of constitutive form which exposes its dimerization subdomain (Cho HS et al, (2003) Nature 
 421 (6924): 756-760). For this reason Her2 receptor is the preferred dimerization partner for 
 all the other members of the ErbB family, ที่รวมถึง Her1 (Franklin MC et al, (2004) Cancer 
 Cell 5 (4): 317-328). Heterodimerization with Her2 contributes to a decrease in the degree of 35 endocytosis of Heil and an increase of recycling to the membrane of the รีเซปเตอร์ that form 
 the heterodimer (Lenferink A E et al, (1998) EMBO J 17 (12): 3385-3397).

3
As described by Baselga J et al, (2009) Nat Rev Cancer 9 (7): 463-475), the ligand-induced dimerization allows the autophosphorylation and transphosphorylation of tyrosine residues of the cytoplasmic region of the รีเซปเตอร์. The phosphotyrosine residues generated, initiate
multiple intracellular signaling pathways. One of the signaling pathways initiated is that of the 5 mitogen activated protein kinases (MAPKs), in whose activation cascade participate the 
 extra-cellular regulated protein kinases Erk1 and Erk2. They induce the expression of 
 transcription factors that increase the transcription of genes involved in cell proliferation, 
 such as cyclin D1 which promotes cell cycle progression to the G1/S phase. The 
 heterodimeric combinations are the most potent signaling complexes and have direct control 10 of the cell cycle (Pinkas-Kramarski R et al, (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467).
These tumor targets have been extensively validated in clinical studies. The clinical effect of treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) of these รีเซปเตอร์, such as gefitinib and lapatinib, has been evaluated (Ciardiello F et al, (2000) Clin Cancer Res 6 (5): 2053-2063;
Kondo N et al, (2010) Oncol Rep 23 (4): 957-963). There are also reports from clinical trials 15 that using monoclonal antibodies (MAbs) against the aforementioned targets, such as 
 cetuximab (Jean GW et al, (2008) Pharmacotherapy 8(6):742-54) and nimotuzumab (Ramos 
 TC, et al, (2006) Cancer Biol Ther 5 (4): 375-379), that are specific for the ECD of Her1, and
trastuzumab, that recognizes Her2 ECD (Clifford A, (2007) N Engl J Med; 357:39-51).
Despite the potent antitumor effect of some of these therapies, such as cetuximab,
20 molecular mechanisms of resistance have been described, among them increased levels of
expression of another receptor of the family, for instance Her2 (Brand TM et al, (2011)
Cancer Biol Ther 11  (9): 777-792). On the other hand, a better response to pertuzumab anti-
 Herl murine MAb in breast and lung carcinomas expressing Her2 heterodimers has been 
 found with other members of the ErbB family (Agus DB et al, (2005) J Clin Oncol 23 (11): 25 2534-2543). This supports the idea that inhibition of heterodimerization is an attractive
strategy for cancer therapy.
Furthermore, active therapy with cancer vaccine has emerged as a new therapeutic option 
 whose aim is to activate the immune system response in patients with tumors that express 
 Her1 and Her2. This type of therapy, however, is challenging, since it involves stimulation of 30 the immune system depressed by the suppressive effect of the tumor, which has made it 
 necessary for vaccine formulations to use adjuvants in order to help generate an effective 
 response. Such is the case of the adjuvant of very small size โปรทีโอไลโปโซม (VSSP) 
 derived from the outer membrane proteins of Neisseria meningitidis, which is capable of 
 activating dendritic cells (DC) and polarizing the immune response towards the pattern of T-
35 Helper Type 1 Response (Th1) as described in WO 02/45746 patent filed December 6, 
 2001.

Her1 and Her2 รีเซปเตอร์ have been targets of different vaccine candidates evaluated in preclinical and clinical studies. In the design of vaccines based on Her2, DCs vaccines (Czerniecki BJ et al, (2007) Cancer Res 67 (4): 1842-1852), Her2 peptides and ECD-Her2
have been used. (Ladjemi MZ et al, (2010) Cancer Immunol Immunother 59 (9): 1295-1312). 5 In phase II clinical studies with breast cancer patients, active immunization with peptide 
 p369-377 (peptide E75) derived from the Her2 ECD and presented by MHC-I, using colony 
 stimulating factor granulocyte-macrophage (GM-CSF) as adjuvant was evaluated. This 
 vaccine is able to generate specific Citotoxic T Lymphocytes (CTL) in vivo against cells

0/5000

จาก: -

เป็น: -

ผลลัพธ์ (ไทย) 1: [สำเนา]

คัดลอก!

เขตข้อมูลทางเทคนิคของการประดิษฐ์5 การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับเทคโนโลยีชีวภาพและภูมิคุ้มกันวิทยากับสุขภาพของมนุษย์ มันโดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวข้องกับการกำหนดวัคซีนในการรักษาเนื้องอกร้ายแรงเบื้องหลังของการการประดิษฐ์รีเซปเตอร์ Her1 และ Her2 เป็น transmembrane glycoproteins กับ tyrosine kinase กิจกรรมที่10 เป็นของครอบครัวเป็นครอบครัวผลรีเซปเตอร์ (Normanno N, et al (2005) สกุลเงินยาเสพติดเป้าหมาย 6, (3): 243-257) Her1 เป็น overexpressed ในปอด เต้านม ศีรษะ และ คอลำไส้ ตับอ่อน กระเพาะปัสสาวะ เนื้อ งอกรังไข่ glioblastomas (ยี่ห้อ TM, et al มะเร็ง (2011)เธอ Biol 11 (9): 777-792); (Zhau ฮี et al, (1996) กระบวนการ Natl Acad วิทยาศาสตร์วิศวกรรม U S A 93, (26): 15152 -15157 XH หลิว et al, (1993) J Clin Endocrinol Metab 77 (6): 1472-1478 เดนีล et al15 (1985) 1 lancet (8425): 366-368 Gullick WJ, et al มะเร็ง Res 46 (1): 285-292 SalomonDS, et al, (1995) Crit เรฟ Oncol Hematol 19 (3): 183-232) มี Her1 overexpressionเกี่ยวข้องกับการคาดคะเนในศีรษะ และคอเนื้องอก และ มะเร็งปอด มีความเสี่ยงสูงของดีเกิดโรค (Turkeri LN et al (1998) ทั่วไป 51 (4): 645-649 ชาว NH, et al, (1997,)Anticancer Res 17 (2B): 1293-1296) และด้วยความอยู่รอดของผู้ป่วยลดลงรังไข่มะเร็งลำไส้ ใหญ่ 20 กระเพาะปัสสาวะ ต่อมไทรอยด์ และหัว และคอ (Grandis et al (1998) J เซลล์ Biochemr 69(1): 55-62)นอกจากนี้ Her1 นิพจน์ระดับความสัมพันธ์ความต้านทานกับการรักษาแบบเดิม (Holbro T, et al, (2003) เซลล์ Exp Res 284 (1): 99-110) ยัง มี aberrant Her2 ตัวรับ นิพจน์เมื่อเทียบกับนิพจน์ในเนื้อเยื่อที่ปกติพบในเต้านมในกระเพาะอาหาร เนื้องอกรังไข่ และต่อมลูกหมากที่ 25 (ใต้ W et al (2010) เจควบคุมรุ่น 146 (3): 264-275) ใน นอกจากนี้ เสรีของตัวรับนี้ได้ถูกตรวจสอบในการเปลี่ยนแปลงลักษณะของ หายใจ (Andrade Filho et al., 2010) และกลไกของความต้านทานต่อโรคเนื้องอกรักษาป้องกัน Her1 (แบรนด์ et al (2011) มะเร็ง Biol เธอ 11 (9): 777-792) Her2overexpression ในเนื้องอกเต้านมได้ถูก correlated กับความอยู่รอดโดยรวมต่ำกว่าและกลับไปเสพ30 ฟรีอยู่รอดเนื้องอกดังกล่าวมากมายร่วมแสดงสูงและระดับของ Her1 Her2 และ overexpression ของรีเซปเตอร์ทั้งสองจะเกี่ยวข้องกับการอยู่รอดผู้ป่วยลดลง (SM ไวส์ et al มะเร็ง (2005) อาจ 1;103(9): 1770-7) ได้ ผู้ป่วยที่ มี Her2 บวกเต้านมเนื้องอกมีความเสี่ยงสูงของการตายที่เกี่ยวข้อง กับโรค และนอกจาก นี้ นิพจน์ร่วม35 ของ Her1 Her2 ในเนื้องอกเหล่านี้อย่างมีนัยสำคัญเพิ่มความเสี่ยงนี้ ซึ่งบ่งชี้ว่า Her1นิพจน์ในมะเร็งเหล่านี้มีผลต่อพลังในนิพจน์ Her2 (Suo Z et alPathol J (2002) 196 (1): 17-25) มันมีการ experimentally แสดงว่ามี 2พลังการโต้ตอบระหว่างรีเซปเตอร์เหล่านี้ในการเปลี่ยนแปลงลักษณะของเซลล์ (Kokai Y et al เซลล์ (1989) 58 (2): 287-292) ตัวอย่างอื่น ๆ ของการนิพจน์ร่วมของ Her1 Her2 พบเนื้องอกสมอง รังไข่ ศีรษะ และคอ ปอด หลอดอาหาร และลำไส้ใหญ่โรคมะเร็ง (เอ็มมานูเอล SL et al (2008) โมล Pharmacol 73 (2): 338-348 Ako E et al, (2007)ตัวแทน Oncol 5 17 (4): 887-893 ชุด Venkateswarlu อัล Oncogene (2002) 21 (1): 78-86)มีดีจัดในวรรณคดีบทบาทของนิพจน์ aberrant สรีรวิทยาและการร่วมของรีเซปเตอร์ Her1 และ Her2 ในเนื้องอก รีเซปเตอร์เหล่านี้ โดยตรง dimers และ heterodimers (Pinkas-Kramarski R et al (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467),ควบคุมกระบวนการสำคัญทางชีววิทยาของเนื้องอก การงอก sustained, angiogenesis ยับยั้ง apoptosis reprogramming เผาผลาญ และกำลังรุกราน และ metastatic 10 (Hanahan D et ที่เซลล์ (2011) 144 (5): 646-674)รีเซปเตอร์ทั้ง Her1 Her2 มีโครงสร้างคล้ายที่ประกอบด้วยโดเมนการ extracellular (เบาะแส), เดียว transmembrane โดเมน และโดเมนการ intracellular กับ tyrosine kinase กิจกรรม เบาะแส Her1 (เบาะแส-Her1) และเบาะแส Her2 (เบาะแส-Her2) มีน้ำหนักโมเลกุลของ 105kDa 15 และ 110 ตามลำดับ และอาจมี conformation ต่าง ๆ ในพื้นที่มากกว่าที่จะส่วนที่เหลือของโมเลกุล การ ECDs ประกอบรวมด้วยสี่ subdomains ชื่อ I, II ป่วย และ IVSubdomains ฉันและ III เป็นภูมิภาคที่เป็นลิแกนด์รวมเว็บไซต์ และประกอบด้วยศักยภาพglycosylation ไซต์ โดเมนย่อย II เป็นภูมิภาคสำคัญสำหรับ dimerization ระหว่างรีเซปเตอร์และเรียกว่า "dimerization แขน" (การ์ TP et al เซลล์ (2002) 110 (6): 763-773 เฟอร์กูสัน20 KM et al เซลล์โมล (2003) (2) 11:507-517)Ligands Her1 เจ็ดมีการอธิบาย พวกเขาส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกก่อหมู่โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ Epidermal (EGF), ที่ส่งเสริมการงอกของเซลล์ epidermal ซึ่งแสดงตัวรับ Transforming โกร๊ตธ์แฟคเตอร์ (TGF) และAmphiregulin (Normanno et al (2005) ยาสกุลเงินเป้าหมาย 6 (3): 243-257) Her1 เบาะแส 25 เป็นสมดุลแบบไดนามิก และมี conformations หลายที่รวม conformations "ปิด"และ conformations โดเมนย่อย II อยู่ในสถานะยืดหยุ่นมากขึ้น ผูกพันของลิแกนด์เลื่อนสมดุลต่อ "ขยาย" หรืองาน conformation สถานะ conformational ที่เชี่ยวชาญสำหรับ dimerization (เฟอร์กูสันดาว, (2008) Annu เรฟ Biophys 37:353-373)อย่างไรก็ตาม ลิแกนด์ไม่เฉพาะสำหรับ Her2 ไม่พบ สัญญาณผ่านทางตัวรับนี้ 30 ไม่ต้อง โกร๊ตธ์แฟคเตอร์s เนื่องจากตัวรับมี conformation ที่ใช้งานอยู่ หรือ "ขยาย" แบบฟอร์มขึ้น ซึ่งแสดงเป็นโดเมนย่อย dimerization (ช่อ HS et al ธรรมชาติ (2003) 421 (6924): 756 760) ด้วยเหตุนี้ ตัวรับ Her2 เป็นคู่ dimerization ที่ต้องการ สมาชิกทั้งหมดอื่น ๆ ของผล ที่รวมถึง Her1 (แฟรงคลิน MC et al มะเร็ง (2004) 5 เซลล์ (4): 317-328) Heterodimerization ที่ มี Her2 รวมลดลงในระดับการ endocytosis 35 ของ Heil และการเพิ่มขึ้นของการรีไซเคิลกับเยื่อของรีเซปเตอร์ที่ การ heterodimer (Lenferink A E et al (1998) EMBO J 17 (12): 3385-3397) 3ตามที่อธิบายไว้ โดย Baselga J et al มะเร็งเรฟ Nat (2009) 9 (7): 463-475), dimerization เกิดจากลิแกนด์ให้ autophosphorylation และ transphosphorylation ของ tyrosine ตกภาค cytoplasmic ของรีเซปเตอร์ เริ่มตก phosphotyrosine สร้างมนต์ intracellular signaling หลาย มนต์ signaling ที่เริ่มต้นคือว่า โปรตีน mitogen 5 เรียก kinases (MAPKs), ในทั้งหมดเปิดใช้งานเข้าร่วมการ โทรศัพท์มือถือนอกควบคุมโปรตีน kinases Erk1 และ Erk2 พวกเขาก่อให้เกิดการ ปัจจัย transcription ที่เพิ่ม transcription ของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่หลายของเซลล์ เช่น cyclin ง 1 ซึ่งส่งเสริมความก้าวหน้ารอบเซลล์ระยะ G1/S ที่ ชุด heterodimeric มีคอมเพล็กซ์ signaling มีศักยภาพมากที่สุด และมีการควบคุมโดยตรง 10 ของวงจรเซลล์ (Pinkas-Kramarski R et al (1996) EMBO J 15 (10): 2452-2467)ตรวจเป้าหมายเนื้องอกเหล่านี้ในการศึกษาทางคลินิกอย่างกว้างขวาง มีการประเมินผลทางคลินิกของการรักษากับ tyrosine kinase inhibitors (TKI) ของรีเซปเตอร์เหล่านี้ gefitinib และ lapatinib (Ciardiello F et al (2000) Clin มะเร็ง Res 6 (5): 2053-2063คอนโด N et al ตัวแทน Oncol (2010) 23 (4): 957-963) นอกจากนี้ยังมีรายงานจากการทดลองทางคลินิก 15 ที่ใช้แอนตี้ monoclonal (MAbs) เป้าหมายดังกล่าว เช่น cetuximab (ฌอง GW et al, 8(6):742-54) Pharmacotherapy (2008) และ nimotuzumab (Ramos TC, et al, (2006) มะเร็ง Biol เธอ 5 (4): 375-379), ที่มีเฉพาะสำหรับเบาะแส Her1 และtrastuzumab ที่รู้เบาะแส Her2 (A คลิฟฟอร์ด (2007) N เงื่อนไข J Med; 357:39-51)แม้จะมีศักยภาพ antitumor ผลของการรักษานี้ เช่น cetuximab20 กลไกระดับโมเลกุลของความต้านทานได้ถูกอธิบายไว้ ในหมู่พวกเขาเพิ่มขึ้นในระดับนิพจน์ของตัวรับอื่นของครอบครัว เช่น Her2 (ยี่ห้อ TM et al, (2011)มะเร็ง Biol เธอ 11 (9): 777-792) ในทางกลับกัน การตอบสนองที่ดีกว่าเพื่อป้องกัน pertuzumab- Herl murine มาบใน Her2 heterodimers แสดงมะเร็งเต้านมและปอดได้ พบกับสมาชิกอื่น ๆ ของครอบครัวผล (Agus DB et al (2005) J Clin Oncol 23 (11): 25 2534-2543) นี้สนับสนุนความคิดที่ว่ายับยั้ง heterodimerization ที่น่าสนใจกลยุทธ์สำหรับการรักษาโรคมะเร็งนอกจากนี้ ใช้การรักษา ด้วยวัคซีนมะเร็งได้ผงาดขึ้นเป็นตัวยาใหม่ จุดมุ่งหมายจะเรียกใช้การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกเป็น Her1 และ Her2 ชนิดของการบำบัด อย่างไรก็ตาม เป็นความท้าทาย เนื่องจากเกี่ยวข้องกับ 30 กระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันที่หดหู่ โดยผล suppressive ของเนื้องอก จะ จำเป็นสำหรับวัคซีนสูตรการใช้ adjuvants เพื่อช่วยสร้างมีประสิทธิภาพ ตอบสนอง เป็นกรณีของการประเมินของโปรทีโอไลโปโซมขนาดเล็กมาก (VSSP) ได้มาจากโปรตีนที่เยื่อหุ้มภายนอกของ Neisseria meningitidis ซึ่งมีความสามารถใน เปิดเซลล์ dendritic (DC) และ polarizing ภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อรูปแบบของทีตอบ 35 ตัวช่วยชนิด 1 (Th1) ตามที่อธิบายไว้ใน WO 02/45746 สิทธิบัตรยื่น 6 ธันวาคม 2001 4รีเซปเตอร์ Her1 และ Her2 มีเป้าหมายของประเมินในการศึกษาทางคลินิก และ preclinical สมัครวัคซีนต่าง ๆ ในการออกแบบรู้ตาม Her2 รู้ Dc (Czerniecki BJ et al (2007) มะเร็ง Res 67 (4): 1842-1852), Her2 เปปไทด์และเบาะแส Her2มีการใช้ (Ladjemi MZ et al (2010) มะเร็ง Immunol Immunother 59 (9): 1295-1312) 5ในขั้นตอน II การศึกษาทางคลินิกกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม การรับวัคซีนที่ใช้งานอยู่กับเพปไทด์ มาจากเบาะแส Her2 p369-377 (เพปไทด์ E75) และนำเสนอ โดยเอ็มเอชซี-I ใช้โคโล กระตุ้นปัจจัยฟิล-macrophage (จีเอ็ม-CSF) เป็นการประเมินที่ประเมิน นี้ วัคซีนจะสร้างเฉพาะ Citotoxic T Lymphocytes (CTL) ในสัตว์ทดลองกับเซลล์

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:[สำเนา]

คัดลอก!

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:[สำเนา]

คัดลอก!

ข้อมูลทางเทคนิคของการประดิษฐ์
5 การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับเทคโนโลยีชีวภาพและวิทยาภูมิคุ้มกันประยุกต์เพื่อสุขภาพของมนุษย์ มันเกี่ยวข้องกับวัคซีน
โดยเฉพาะการกำหนดสำหรับการรักษาเนื้องอกมะเร็ง .

และพื้นหลังของการประดิษฐ์ her1 her2 รีเซปเตอร์เป็นโปรตีนไคเนสกิจกรรมยาวกับซีนที่
10 เป็นของครอบครัวของรีเซปเตอร์ที่เรียกว่าครอบครัว erbb ( normanno N , et al ( 2005 ) curr
เป้าหมายของยา 6 ( 3 ) : 243-257 ) her1 เป็นกับปอด , เต้านม , หัวและคอ
ลำไส้ใหญ่ ตับอ่อน กระเพาะปัสสาวะ เนื้องอกรังไข่ glioblastomas ( TM แบรนด์ , et al , ( 2011 ) มะเร็ง
วท บ วทม. 11 ( 9 ) : 777-792 ) ; ( จ้าว HY et al , ( 1996 ) proc NATL ACAD sci สหรัฐอเมริกา 93 ( 26 ) 15152 -
15157 ; หลิว XH , et al ,( 1993 ) J Clin endocrinol metab 77 ( 6 ) : 1472-1478 ; นีล เดอ , et al ,
15 ( 1985 ) มีดหมอ 1 ( 8425 ) : 366-368 ; gullick wj , et al , มะเร็ง Res 46 ( 1 ) : 285-292 ; ซาโลมง
DS , et al , ( 1995 ) oncol hematol Crit Rev 19 3 ) : 183-232 ) her1 overexpression คือ
เกี่ยวข้องกับพยากรณ์โรคไม่ดีในหัวและคอ เนื้องอก และมะเร็งในปอด มีความเสี่ยงสูงของการเกิดโรค ( turkeri
ln et al , ( 1998 ) ทางเดินปัสสาวะ 51 ( 4 ) :645-649 ; ชาว NH , et al , ( 1997 )
มะเร็ง Res 17 ( 2B ) : 1293-1296 ) และลดลงการรอดชีพของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่
20 , ลำไส้ , กระเพาะปัสสาวะ , มะเร็งต่อมไทรอยด์ และศีรษะและคอ ( grandis et al , ( 1998 ) J . biochemr 69 ( 1 )

: 55-62 ) นอกจากนี้ her1 ระดับการแสดงออกมีความสัมพันธ์กับความต้านทานปกติการบำบัด
( holbro T , et al , ( 2546 ) exp เซลล์ RES 284 ( 1 ) : 99-110 ) นอกจากนี้เป็นปกติ her2 ตัวรับ
การแสดงออกเมื่อเทียบกับการแสดงออกในเนื้อเยื่อปกติได้รับการพบในเต้านม รังไข่และต่อมลูกหมากเนื้องอกในกระเพาะอาหาร , 25 ( Tai w et al , ( 2010 ) รุ่น J ควบคุม 146 ( 3 ) : 264-275 ) ใน
นอกจากนี้้ตัวรับนี้ได้รับการตรวจสอบในการเปลี่ยนแปลงมะเร็ง
ระบบทางเดินหายใจ ( ที่ตั้งลูกคิดว่า et al . ,2010 ) และเป็นกลไกของความต้านทาน anti-her1 รักษาเนื้องอก

( ยี่ห้อ et al ( 2011 ) มะเร็ง วท บ วทม. 11 ( 9 ) : 777-792 ) her2
overexpression เนื้องอกในเต้านมที่ได้รับการลดลงโดยรวมมีความสัมพันธ์กับการกำเริบของโรค - รอด

30 ฟรี มากมาย เนื้องอกดังกล่าวร่วมแสดงในระดับสูง และ her2 her1 ,

การแปล กรุณารอสักครู่..

ภาษาอื่น ๆ

การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.