โฮมส์ใช้ช่วงชีวิตการงานส่วนใหญ่ของตนอยู่กับหมอวอตสัน ซึ่งเป็นเพื่อนสนิทและผู้จดบันทึกชีวประวัติของเขา หมอวอตสันพักอยู่กับโฮมส์ก่อนจะแต่งงานในปี ค.ศ. 1887 และหลังจากที่ภรรยาของเขาเสียชีวิตก็กลับมาอยู่กับโฮมส์อีก เจ้าของห้องพักที่พวกเขาเช่าอยู่คือมิสซิสฮัดสัน
วอตสันมี 2 บทบาทในชีวิตของโฮมส์ อย่างแรกคือเป็นผู้ช่วยโฮมส์ในการสางคดี ทำหน้าที่คอยดูต้นทาง เป็นนกต่อ เป็นผู้ช่วยและส่งข่าว อย่างที่สอง เขาเป็นผู้บันทึกชีวประวัติของโฮมส์ เรื่องราวของโฮมส์เขียนขึ้นจากมุมมองของวอตสันในรูปบทสรุปของคดีน่าสนใจต่าง ๆ ที่โฮมส์เคยสะสางมา โฮมส์มักบ่นว่างานเขียนของวอตสันนั้นเร้าอารมณ์มากเกินไป และมักบอกให้วอตสันบันทึกแต่ข้อเท็จจริงกับรายงานทางวิทยาศาสตร์เพียงอย่างเดียว