Description of the Figures15 Figur

Description of the Figures
15 Figure 1: Antibody binding to LAG-3 expressing EL4 (A) and activated human CD3+ T cells (B).
Synagis, a monoclonal antibody against an unrelated target, was used as negative control.
Figure 2: Effect of afucosylated antibody H5L7BW administered intra-peritoneally on co-
administered, activated human PBMCs retrieved from the peritoneal cavity 24 hours post-injection.
A) Quantification of human CD4+LAG-3+ and CD8+LAG-3+ T cells 24 hours after co-administration of 20 1 x 107 activated human PBMCs and 5mg/kg Control antibody, H5L7BW or Campathm (Donor A:
Control n=2; H5L7BW n=2, MabCampath n=1; Donor B: Control n=2; H5L7BW n=3, Campathm
n=2). B) Quantification of total CD4+ and CD8÷ T cells. (*p

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คำอธิบายของตัวเลขรูป 15 1: แอนติบอดีรวมถึงความล่าช้า-3 แสดง EL4 (A) และเรียกมนุษย์ CD3 + T เซลล์ (B)Synagis แอนติบอดี monoclonal เทียบกับเป้าหมายไม่เกี่ยวข้อง มีใช้เป็นตัวควบคุมค่าลบรูปที่ 2: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW intra-peritoneally บริหารในบริษัท-ฝ่ายปกครอง เปิด PBMCs เรียกจากการ peritoneal ช่อง 24 ชั่วโมงหลังฉีดA) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + T เซลล์ 24 ชั่วโมงหลังจากจัดการร่วม 20 1 x 107 เรียกใช้ PBMCs มนุษย์และแอนติบอดีควบคุม 5 มก./กก. H5L7BW หรือ Campathm (ผู้บริจาค a: ควบคุม n = 2 H5L7BW n = 2, MabCampath n = 1 ผู้บริจาค b:ควบคุม n = 2 H5L7BW n = 3, Campathm n = 2) ข) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8÷ T (* p < 0.001)รูปที่ 3: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW และมันไม่ใช่-ADCC เพิ่มตัวแปร H5L7 ใน เรียกใช้ PBMCs มนุษย์ร่วมจัดการ intra-peritoneally และดึงข้อมูลมาจากใน peritoneal ช่อง 5 25 ชั่วโมงหลังฉีด A) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า 3÷ T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจาก 1 x 107 ร่วมบริหารเรียกมนุษย์ PBMCs และ 5 มก./กก.ควบคุมแอนติบอดี H5L7BW หรือ H5L7 (n = 3 สำหรับแต่ละกลุ่ม) ข) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8÷ T (* p < 0.001) รูปที่ 4: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW จัดการ intravenously 18 ชั่วโมงก่อน บริหารบุคคลเรียกใช้ PBMCs เป็น peritoneum ของหนูภายใต้ A) 30 นับ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากฉีด i.p. ของ 5 x 106 (n = 1 สำหรับแต่ละกลุ่ม) หรือ1 x 107 0/N (n = 4 สำหรับแต่ละกลุ่ม) เรียกมนุษย์ PBMCs B) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8 + T 5 มก./กก. H5L7BW หรือควบคุมแอนติบอดีถูกฉีด intravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดของเปิดมนุษย์ PBMCs (* p < #0.001, p = 0.0052)รูปที่ 5: ผลของ H5L7BW, H5L7 หรือ IMP731 (5mg/kg) จัดการ intravenously 18 ชั่วโมงก่อนบริหาร 35 เรียกใช้ PBMCs มนุษย์เป็น peritoneum ของหนูภายใต้ A) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากฉีด i.p. 1 x 107 (n = 4 ต่อกลุ่ม) เปิดมนุษย์ PBMCs. 5 มก./กก. H5L7BW, H5L7, IMP731 หรือควบคุมแอนติบอดีถูกฉีดintravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดมนุษย์ PBMCs B) นับรวมเซลล์ CD4 + และซีดี + T 5 มก./กก.ช่วงห่าง 3 พึ่งแอนตี้หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีด intravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดของเปิดมนุษย์ PBMCs (* p < 0.001)5 ละเอียดการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้มีทั่วไปโดยตรงโปรตีนแอนติเจนยึดเกาะที่ผูก Lymphocyte เปิดยีน 3 (ความล่าช้า-3), และมากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนแอนติเจนยึดเกาะที่อาจทำให้เกิดการลดลงของความล่าช้า-3 + T เซลล์เรียกใช้ในคำว่า "โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน" เป็นใช้นี้อ้างอิงถึงแอนตี้ และบางส่วนของ 10 ดังกล่าวซึ่งเป็นความสามารถในการผูกกับความล่าช้า 3 ใช้เงื่อนไขของ "ความล่าช้า-3" นี้ถึง 3 ยีนเปิด Lymphocyte รวมถึงคำว่า "ความล่าช้า-3" ภายในขอบเขตของ แต่เป็น ไม่จำกัดความล่าช้า-3 แสดงเป็นการผลิตของ dimer บนพื้นผิวของ เช่น เปิด T เซลล์ เซลล์ NK และเซลล์ B (รู้จักกันในศิลปะเป็น เช่น CD223) และแบบละลายน้ำพบ 3 ความล่าช้าใน ตัวอย่าง ในซีรั่มของมนุษย์ อ้างถึงนี้เป็น "SLAG-3" ... อ้างอิง 15 นี้ "sLAG-3" และ "ความล่าช้า-3" ได้เปปไทด์มนุษย์ ในลื่นเฉพาะ ปัจจุบัน การประดิษฐ์แสดงความสามารถในการเข้าเล่มรูปแบบของความล่าช้า-3 แสดงเป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีน อาหารบนพื้นผิวของ เช่น เรียกเซลล์ T, NK เซลล์ และบีเซลล์ (รู้จักกันในศิลปะ เป็น เช่น CD223) มากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง โดยตรงการประดิษฐ์นี้ไปตรวจหารวม โปรตีนที่มีความสามารถในการผูกความล่าช้า-3 แสดงบน เรียก T เซลล์ และสามารถทำการลดลงของ 20 T เซลล์เปิดดังกล่าวในด้านหนึ่ง การประดิษฐ์นี้มีแอนติเจนเป็นยึดเกาะโปรตีนสามารถผูก 3 ความล่าช้าและซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 จากลำดับรหัสหมายเลข 5 โดยที่ตำแหน่ง 27E เป็น proline ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน ซึ่งประกอบรวมด้วยเป็น CDRL1 ของลำดับรหัสหมายเลข 125 ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้ช่วยให้แอนติเจนยึดเกาะเป็นโปรตีนซึ่งเป็นความสามารถในการผูกประกอบรวมด้วย 3 ความล่าช้าและซึ่ง CDRL1 จากฉบับที่ลำดับรหัส 5 โดยที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเพิ่มเติม ประกอบรวมด้วยs CDRL2 หรือ CDRL3 จากลำดับรหัสหมายเลข 5 หรือของมันเป็น CDR รูปแปรผันในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้มีแอนติเจนเป็นยึดเกาะโปรตีนเพิ่มเติม 30 ซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL2 ของลำดับรหัสหมายเลข 2 หรือ 3 CDRL3 ของลำดับหมายเลขรหัส หรือของมันเป็น CDR รูปแปรผัน ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้ช่วยให้แอนติเจนยึดเกาะเป็นโปรตีนซึ่งเป็นสามารถผูก 3 ความล่าช้าและซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จากลำดับรหัสฉบับที่ 5ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้แสดงเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย น้อยของ CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 หรือ ของมันเป็น CDR รูปแปรผัน 10 ลำดับ ID ไม่มี35 ในด้าน การประดิษฐ์แสดงเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยเป็น CDRL1CDRL2 และ CDRL3 จากลำดับ ID ไม่: 5, CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จากลำดับ ID ไม่: 10 ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้ช่วยให้มีโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่ง หรือมากกว่า CDRs หรือของมันเป็น CDR รูปแปรผัน เลือกจากประกอบรวมด้วยซึ่งกลุ่ม CDRH1 ของลำดับรหัสหมายเลข 6, 7 CDRH2 ของลำดับหมายเลขรหัส และ CDRH3 ของลำดับรหัสหมายเลข 8ในลักษณะต่อไป การประดิษฐ์นี้ช่วยให้มีโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย5 CDRs ต่อไปนี้:CDRL1: CDRL2 ลำดับรหัสหมายเลข 1: ลำดับรหัสหมายเลข 2 CDRL3: CDRH1 เลขที่ 3 รหัสลำดับ: ลำดับรหัสหมายเลข 610 CDRH2: ลำดับรหัสหมายเลข 7CDRH3: ลำดับรหัสหมายเลข 8ในด้าน การประดิษฐ์แสดงเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยเป็นสายเบาแปรผันซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จากลำดับ ID ไม่: 5 และประกอบรวมด้วยซึ่งเป็นลูกโซ่หนักตัวแปร CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จากลำดับ ID ไม่: 1015 ในด้านเฉพาะ โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็นแอนติบอดีฮิวเมไนซ์ หรือการIgGคำว่า "CDR" ใช้นี้ ถึง complementarity กำหนดภูมิภาคอะมิโน ลำดับกรดโปรตีนรวมการตรวจหา เหล่านี้คือขอบเขต hypervariable ของ immunoglobulin หนัก และเบาโซ่ มีหนักโซ่สาม และสามสายไฟ CDRs (หรือ 20 CDR ภูมิภาค) ในส่วนของตัวแปรของ immunoglobulin มีมันจะปรากฏผู้มีฝีมือในศิลปะที่มีแบบแผนลำดับเลขต่าง ๆ สำหรับ CDR ลำดับ Chothia (Chothia et al. (1989) ธรรมชาติ 342:877-883), Kabat (Kabat et al. ลำดับของโปรตีนที่สนใจระเบียบ 4 อุตสาหกรรมมหาบัณฑิต สหรัฐอเมริกากรมสุขภาพ และมนุษยชนบริการ สถาบันแห่งชาติสุขภาพ (1987)), ชได้ (มหาวิทยาลัยบาท) และผู้ติดต่อ (ลอนดอนวิทยาลัยมหาวิทยาลัย 25) พื้นที่ทับซ้อนกันขั้นต่ำใช้น้อยสองชได้ Kabat, Chothiaและวิธีการติดต่อที่สามารถกำหนดให้ "หน่วยรวมต่ำสุด" หน่วยรวมขั้นต่ำอาจเป็นส่วนย่อยของโครงสร้าง CDR. และโปรตีนพับของแอนติบอดีที่อาจหมายถึง ว่า ตกค้างอื่น ๆ ถือเป็นส่วนหนึ่งของลำดับ CDR และจะเข้าใจเป็นดัง โดยผู้เชี่ยวชาญ30 เว้น แต่ระบุไว้เป็นอย่างอื่น หรือ ในขาดลำดับที่ระบุโดยเฉพาะ อ้างอิงซึ่งการ "CDR", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3" หมายถึงกรดอะมิโนลำดับเลขตามของแบบแผนรู้จักที่ระบุในตารางที่ 1 ในลื่นเฉพาะ การประชุมหมายเลขที่ใช้คือ ประชุม Kabat การอ้างอิงซึ่ง "ตำแหน่ง 27E" เป็นการกรดอะมิโนอยู่ที่ตำแหน่ง 27E ในสายไฟ แปร 35 โดเมนที่กำหนดโดยใช้การ Kabat เลขประชุม ผู้เชี่ยวชาญจะเข้าใจดังนี้ตำแหน่งเทียบเท่าภายใต้อนุสัญญาอื่น ๆ รู้จัก เช่น เช่น Chothia เทียบเท่ากับตำแหน่ง 30B ตำแหน่ง 27E ได้5 ตารางที่ 1 ข้างล่างแสดงถึงคำนิยามหนึ่งที่ใช้ประชุมแต่ละหมายเลขสำหรับแต่ละ CDR หรือหน่วยรวม ก็ควรจดบันทึกว่า บางส่วนของคำนิยาม CDR ขึ้นพิมพ์แต่ละที่ใช้ตารางที่ 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รายละเอียดของตัวเลข
15 รูปที่ 1: แอนติบอดีผูกพันกับ LAG 3 แสดง EL4 (A) และเปิดใช้งานของมนุษย์ CD3 + T เซลล์ (B).
ซินเนจิเป็นแอนติบอดีกับเป้าหมายที่ไม่เกี่ยวข้องถูกนำมาใช้เป็นตัวควบคุมเชิงลบ.
รูปที่ 2: ผลกระทบของ แอนติบอดี afucosylated H5L7BW บริหารงานภายใน peritoneally
ร่วมในการบริหารงาน, การเปิดใช้งานของมนุษย์ PBMCs ดึงออกมาจากช่องท้องตลอด 24 ชั่วโมงหลังฉีด.
A) ปริมาณของ CD4 ของมนุษย์ LAG + 3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 24 ชั่วโมงหลังจากที่ร่วม -administration 20 1 x 107 ใช้งานได้ PBMCs มนุษย์และ 5mg / กกแอนติบอดีควบคุม H5L7BW หรือ Campathm (บริจาค A:
การควบคุม n = 2; H5L7BW n = 2, n MabCampath = 1; บริจาค B: การควบคุม n = 2; H5L7BW n = 3 Campathm
n = 2) B) รวมปริมาณ CD4 + และ CD8 ÷ทีเซลล์ . (* p <0.001)
รูปที่ 3: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW และไม่ ADCC เพิ่มตัวแปร H5L7 ใน
PBMCs มนุษย์เปิดใช้งานร่วมบริหารงานภายใน peritoneally และดึงออกมาจากช่องท้อง 5 25 ชั่วโมงหลังการฉีด A) ปริมาณของ CD4 ของมนุษย์ + LAG-3 + และ CD8 + LAG-3 ÷เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากที่ร่วมบริหารงานของ 1 x 107 ใช้งานได้ PBMCs มนุษย์และ 5mg / กกแอนติบอดีควบคุม H5L7BW หรือ H5L7 (n = 3 ต่อกลุ่ม) . B) รวมปริมาณ CD4 + และ CD8 ÷ทีเซลล์ . (* p <0.001) รูปที่ 4: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW ยาฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการบริหารงานของPBMCs เปิดใช้งานของมนุษย์เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของหนู SCID A) ปริมาณ 30 มนุษย์ CD4 + LAG-3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจากการฉีดไอพี 5 x 106 (n = 1 ต่อกลุ่ม) หรือ1 x 107 0 / N (n = 4 ต่อกลุ่ม ) เปิดใช้งาน PBMCs มนุษย์ B) รวมปริมาณ CD4 + และเซลล์ CD8 + T 5mg / กก H5L7BW หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการฉีด PBMCs มนุษย์เปิดใช้งาน . (* p <0.001 # p = 0.0052) รูปที่ 5: ผลของ H5L7BW, H5L7 หรือ IMP731 (5mg / kg) ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อน35 การบริหารงานของ PBMCs มนุษย์เปิดใช้งานลงในเยื่อบุช่องท้องของหนู SCID A) ปริมาณCD4 ของมนุษย์ LAG + 3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจากการฉีดไอพี 1 x 107 (n = 4 ต่อกลุ่ม) เปิดใช้งาน PBMCs มนุษย์ 5mg / กก H5L7BW, H5L7, IMP731 หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ18 ชั่วโมงก่อนการฉีดของ PBMCs มนุษย์ B) รวมปริมาณ CD4 + และ CDS + T เซลล์ 5mg / กก LAG-3 แอนติบอดีทำลายหรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการฉีด PBMCs มนุษย์เปิดใช้งาน (* p <0.001). 5 คำอธิบายรายละเอียดของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับในวงกว้างเพื่อโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่ผูกเม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน3 (LAG-3) และอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อาจทำให้เกิดการสูญเสีย กับ LAG-3 + เปิดใช้งานเซลล์ที. คำว่า "โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึงแอนติบอดีและเศษ 10 ดังกล่าวที่มีความสามารถในการเชื่อมโยงไปยัง LAG-3 นอกจากที่ระบุไว้คำว่า "LAG-3" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึงการเปิดใช้งานเม็ดเลือดขาวยีน3. คำว่า "LAG-3" รวมถึงภายในขอบเขต แต่ไม่จำกัด เฉพาะ LAG-3 แสดงเป็น dimer บนพื้นผิวของที่ ยกตัวอย่างเช่นการเปิดใช้งาน T เซลล์เซลล์ NK และเซลล์ B (ที่รู้จักกันในงานศิลปะเป็นตัวอย่างเช่น CD223) และรูปแบบที่ละลายกับ LAG-3 พบสำหรับตัวอย่างเช่นในซีรั่มของมนุษย์ในที่นี้จะเรียกว่าเป็น"SLAG- 3 ".. ได้ระบุไว้ในเอกสารฉบับนี้อ้างอิง 15 เพื่อ" ตะกรัน-3 "และ" LAG-3 "จะ polypeptides มนุษย์ ในศูนย์รวมโดยเฉพาะอย่างยิ่งในปัจจุบันการประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่มีความสามารถของการผูกรูปแบบของ LAG-3 แสดงเป็นที่รับประทานอาหารค่ำบนพื้นผิวของตัวอย่างเช่นเปิดใช้งานT เซลล์เซลล์ NK และเซลล์ B (ที่รู้จักกันในงานศิลปะเป็นตัวอย่างเช่น CD223) อื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับที่ Antigen ผูกพันโปรตีนที่มีความสามารถในการผูกพันLAG-3 แสดงในการเปิดใช้งาน T-เซลล์และสามารถที่จะทำให้เกิด20 พร่องของกล่าวว่าการเปิดใช้งานเซลล์ที. ในแง่มุมหนึ่งที่การประดิษฐ์นี้ให้ โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่มีความสามารถของการผูก LAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 จาก ID SEQ ฉบับที่ 5 โดยที่ 27E ตำแหน่งโพรลีน. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน, ซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 ของ SEQ ID NO 1. 25 ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งเป็นความสามารถในการมีผลผูกพันLAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 จาก NO.5 ID SEQ, โดยที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนต่อไปประกอบรวมด้วย s CDRL2 และ / หรือ CDRL3 จาก SEQ ID NO 5 หรือรูปแปรผัน CDR มันของในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนอีก30 ซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL2 ประจำ SEQ NO 2 และ / หรือ CDRL3 ของ SEQ ID NO 3 หรือรูปแปรผัน CDR ของมัน. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งเป็นความสามารถในการมีผลผูกพัน LAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก NO.5 ID SEQ. ใน ลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าของ CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 หรือรูปแปรผัน CDR ของมันจาก SEQ ID NO 10. 35 ในด้านอื่นการประดิษฐ์ ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก SEQ ID NO: 5 และ CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จาก SEQ ID NO. 10 ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะ แอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่า CDRs หรือรูปแปรผัน CDR ของมันเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบรวมด้วย CDRH1 ประจำ SEQ NO 6 CDRH2 ประจำ SEQ NO 7 และ CDRH3 ประจำ SEQ NO 8. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย5 CDRs ต่อไปนี้: CDRL1: รหัส SEQ NO 1 CDRL2: รหัส SEQ NO 2 CDRL3: รหัส SEQ NO 3 CDRH1: รหัส SEQ NO 6 10 CDRH2: รหัส SEQ NO 7 CDRH3: รหัส SEQ NO 8. ในด้านอื่นการประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยสายเบาแปรผันซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก SEQ ID NO: 5 และห่วงโซ่หนักตัวแปรซึ่งประกอบรวมด้วย CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จาก SEQ ID NO: 10. 15 ในด้านโดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็นฮิวเมไนซ์แอนติบอดีทางเลือกIgG. คำว่า "ผบ" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึง complementarity กำหนดอะมิโนภูมิภาคลำดับกรดของแอนติเจนโปรตีนที่มีผลผูกพัน เหล่านี้เป็นภูมิภาค hypervariable ของอิมมูโนโซ่หนักและเบา มีสามห่วงโซ่หนักและสาม CDRs ห่วงโซ่แสง (หรือ 20 CDR ภูมิภาค) ในส่วนของอิมมูโนตัวแปร. มันจะเป็นที่ชัดเจนให้กับผู้ที่มีฝีมือในงานศิลปะที่มีการประชุมต่างๆสำหรับหมายเลขลำดับ CDR; Chothia (. Chothia, et al (1989) ธรรมชาติ 342: 877-883) Kabat (Kabat, et al, ลำดับของโปรตีนของภูมิคุ้มกันดอกเบี้ย 4 เอ็ดสหรัฐอเมริกากรมอนามัยและมนุษย์.. บริการสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (1987) ) AbM (University of Bath) และติดต่อ (25 มหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน) พื้นที่ที่ทับซ้อนกันโดยใช้ขั้นต่ำอย่างน้อยสอง Kabat, Chothia, AbM และวิธีการติดต่อสามารถมุ่งมั่นที่จะให้ "หน่วยผูกพันขั้นต่ำ" หน่วยผูกพันขั้นต่ำอาจจะเป็นส่วนย่อยของ CDR โครงสร้างและพับโปรตีนแอนติบอดีอาจหมายความว่าสารตกค้างอื่น ๆ ถือเป็นส่วนหนึ่งของลำดับ CDR และจะได้รับความเข้าใจที่จะให้โดยบุคคลที่มีทักษะ. 30 ยกเว้นกรณีที่ระบุไว้และ / หรือในกรณีที่ไม่มีลำดับที่ระบุเฉพาะการอ้างอิงในที่นี้จะ"ผบ", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3" หมายถึงกรดอะมิโนลำดับตามหมายเลขใด ๆ ของการประชุมที่รู้จักกันที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 ในศูนย์รวมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง การประชุมหมายเลขที่ใช้คือการประชุม Kabat อ้างอิงในเอกสารฉบับนี้เป็น "27E ตำแหน่ง" จะกรดอะมิโนในปัจจุบันที่ 27E ตำแหน่งในตัวแปรห่วงโซ่แสง 35 โดเมนที่กำหนดไว้โดยใช้การประชุมจำนวน Kabat คนที่มีทักษะจะเข้าใจว่าตำแหน่งที่มีเทียบเท่าภายใต้การประชุมอื่น ๆ ที่รู้จักเช่นตัวอย่างเช่น Chothia ที่ 27E ตำแหน่งเทียบเท่ากับตำแหน่ง 30B. 5 ตารางที่ 1 ด้านล่างแสดงให้เห็นถึงความหมายที่ใช้แต่ละประชุมหมายเลขสำหรับแต่ละ CDR หรือหน่วยงานที่มีผลผูกพัน มันควรจะสังเกตว่าบางส่วนของคำจำกัดความ CDR อาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับการตีพิมพ์ของแต่ละบุคคลใช้. ตารางที่ 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รายละเอียดของตัวเลข
15 รูปที่ 1 : แอนติบอดี ผูกพันกับ lag-3 แสดง el4 ( ) และเปิดใช้งานของมนุษย์ทันทีเซลล์ T ( b )
คัน , โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อเป้าหมายที่ไม่เกี่ยวข้องถูกใช้เป็นตัวควบคุมเชิงลบ .
รูปที่ 2 : ผลของ afucosylated แอนติบอดี h5l7bw บริหารงานภายใน peritoneally บน Co -
ผู้ ,มนุษย์ใช้ PBMCs ดึงจากโพรงเยื่อบุช่องท้อง 24 ชั่วโมงหลังการฉีด .
) ปริมาณ CD4 CD8 T เซลล์และมนุษย์ lag-3 lag-3 24 ชั่วโมงหลังจาก Co การบริหาร 20 1 x 107 ใช้ PBMCs ของมนุษย์และ 5 mg / kg ) ควบคุม h5l7bw หรือ campathm ( ผู้บริจาค :
ควบคุม n = 2 ; h5l7bw n = 2 mabcampath n = 1 ; ผู้บริจาค B : ควบคุม n = 2 ; h5l7bw n = 3 , campathm
n = 2 )ข ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 T รวมเซลล์÷ . * ( p < 0.001 ) .
รูปที่ 3 : ผลของ afucosylated h5l7bw แอนติบอดีและไม่ adcc เพิ่มตัวแปร h5l7 บน
ใช้ PBMCs Co บริหารงานภายในมนุษย์ peritoneally และดึงข้อมูลจากโพรงเยื่อบุช่องท้อง 5 25 ชั่วโมงหลังฉีด ) ปริมาณ CD4 CD8 และมนุษย์ lag-3 lag-3 ÷เซลล์ T
5 ชั่วโมงหลังจากร่วมบริหาร 1 x 107 ใช้ PBMCs ของมนุษย์และ 5 mg / kg ) ควบคุม h5l7bw หรือ h5l7
( n = 3 / กลุ่ม ) ข ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 T รวมเซลล์÷ . * ( p < 0.001 )
รูปที่ 4 : ผลของการใช้ afucosylated h5l7bw เข้า 18 ชั่วโมงก่อน
การบริหารมนุษย์ใช้ PBMCs เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของสคิดหนู) ปริมาณของ CD4 และ CD8 30 คน lag-3 lag-3 เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังฉีด ผล 5 x 106 ( n = 1 ต่อกลุ่ม ) หรือ
1 x 107 0 / N ( N = 4 / กลุ่ม ) ใช้ PBMCs ของมนุษย์ . ข ) ปริมาณ CD4 และ CD8 T เซลล์ 5 mg / kg h5l7bw หรือควบคุมโดยฉีดเข้า 18 ชั่วโมงก่อนฉีดกระตุ้นมนุษย์นำไปตรวจ . ( * p < 0.001 , p = 0.0052 # )
รูปที่ 5 : ผลของ h5l7bw ,h5l7 หรือ imp731 ( 5 mg / kg ) ผู้ที่ใช้ 18 ชั่วโมงก่อน
3 การบริหารงานของมนุษย์เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องสคิด PBMCs ของหนู ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 lag-3 มนุษย์ lag-3
T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังฉีด ไอพี 1 x 107 ( n = 4 / กลุ่ม )
ใช้ PBMCs ของมนุษย์ . 5 mg / kg h5l7bw h5l7 imp731 , , หรือควบคุมการฉีด
แอนติบอดีที่ใช้ 18 ชั่วโมงก่อนนำไปตรวจฉีดของมนุษย์ . B ) รวมปริมาณ CD4 และซีดี T เซลล์ 5 mg / kg lag-3 depleting ภูมิคุ้มกันหรือแอนติบอดีควบคุมการฉีดทางเส้นเลือด 18 ชั่วโมงก่อนฉีดกระตุ้นมนุษย์นำไปตรวจ . * ( p < 0.001 )


5 รายละเอียดของการประดิษฐ์
การการประดิษฐ์นี้เป็นวงกว้าง ที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่ผูกโดยกระตุ้นยีน 3 ( lag-3 ) , และอื่น ๆโดยเฉพาะโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อาจก่อให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ T
lag-3 .คำว่า " โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน " ที่ใช้ในที่นี้ หมายถึง แอนติบอดีและเศษ 10 " ซึ่งมีความสามารถในการจับกับ lag-3 . เว้นแต่จะระบุเป็นอย่างอื่น เช่น ใช้คำว่า " lag-3 " ในที่นี้หมายถึงการกระตุ้นยีนเม็ดเลือดขาว
3 คำว่า " lag-3 " รวมถึงภายในขอบเขตของมัน แต่เป็น
ไม่ จำกัด lag-3 แสดงเป็นเมอร์บนพื้นผิวของตัวอย่างกระตุ้นเซลล์ T เซลล์และเซลล์ NK
b ( ยังเป็นที่รู้จักกันในศิลปะเช่น , ตัวอย่างเช่น cd223 ) และได้พบรูปแบบของ lag-3 สำหรับ
ตัวอย่างเช่นในซีรัมของมนุษย์ เรียกว่าที่นี้เป็น " slag-3 " . . . . . . . เว้นแต่จะระบุเป็นอย่างอื่น ในที่นี้อ้างอิง 15 " slag-3 " และ " lag-3 " มนุษย์ชนิด ในรวมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ปัจจุบัน
การประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถรวมรูปแบบของ lag-3 แสดงเป็น
เย็นบนพื้นผิวของตัวอย่าง กระตุ้นเซลล์ T เซลล์ NK และ B เซลล์ ( ยังเป็นที่รู้จักกันในศิลปะ
เช่น , ตัวอย่างเช่น cd223 ) เพิ่มเติม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กํากับแอนติเจนผูกพัน
โปรตีนที่สามารถผูก lag-3 แสดงใช้เซลล์และสามารถทำให้เกิดการกระตุ้น
20 กล่าวว่าเซลล์ T .
ในแง่มุมหนึ่ง การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถผูกและ lag-3 ซึ่งประกอบรวมด้วย cdrl1 จากหมายเลข seq 5 , โดยที่ตำแหน่ง 27e เป็น proline
ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนซึ่งประกอบรวมด้วย , cdrl1 seq id ของ 1 .
25 ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่ง
สามารถผูกและ lag-3 ซึ่งประกอบรวมด้วย cdrl1 จาก seq id เบอร์ 5 ,โดยที่ที่ประกอบรวมด้วยเพิ่มเติมโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน S cdrl2 และ / หรือ cdrl3 จากหมายเลข seq 5 หรือรูปแปรผัน CDR ของมัน
ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเพิ่มเติม 30 ซึ่งประกอบรวมด้วย cdrl2 seq id ของหมายเลข 2 และ / หรือ cdrl3 ของ seq id ไม่3 หรือรูปแปรผัน CDR ของมัน .
ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่ง
สามารถผูก lag-3 ซึ่ง cdrl1 และประกอบรวมด้วย , และจาก cdrl2 cdrl3 seq id 5 .
ต่อไปในลักษณะ ,การการประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าของ cdrh1 cdrh2 cdrh3 , และ , หรือรูปแปรผัน CDR ของมันจาก seq id ไม่ 10
3 ในด้านอื่น การประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยเป็น cdrl1
,และจาก cdrl2 cdrl3 seq ไม่มี ID : 5 และ cdrh1 cdrh2 , และจาก cdrh3 seq ไม่มี ID : 10


ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือ CDRs , หรือรูปแปรผัน CDR ของมัน เลือกจากกลุ่มของซึ่งประกอบรวมด้วย cdrh1 seq id หมายเลข 6cdrh2 seq id ของหมายเลข 7 cdrh3 seq id และของหมายเลข 8 .
ในลักษณะต่อไป , การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย
5 ต่อไปนี้ CDRs :
cdrl1 : seq id หมายเลข 1 cdrl2 : seq id หมายเลข 2 cdrl3 : seq id หมายเลข 3 cdrh1 : seq id หมายเลข 6
10 cdrh2 seq id : No . 7
cdrh3 : seq id หมายเลข 8 .
ในด้านอื่นการการประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยเป็นสายเบาแปรผันซึ่งประกอบรวมด้วย cdrl1 cdrl2 cdrl3 seq , และจากหมายเลข 5 และตัวแปรหนักโซ่ซึ่ง cdrh1 ประกอบรวมด้วย , และจาก cdrh2 cdrh3 seq ไม่มี ID : 10
15 ในลักษณะที่เฉพาะเจาะจงการโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็นแอนติบอดีฮิวเมไนซ์เลือกเป็น
IgG .
" ระยะ CDR " ที่ใช้ในที่นี้ หมายถึงการกำหนดเขตข้อมูลลำดับของกรดอะมิโน
แอนติเจนของโปรตีน . เหล่านี้เป็นภูมิภาคออกของ
อิมมูโนโกลบูลินหนักและเบาโซ่มีสามโซ่หนักและสามแสงโซ่ CDRs ( หรือ 20 ภูมิภาค CDR ) ในส่วนของการใช้อิมมูโนโกลบูลิน .
ก็จะปรากฏแก่ผู้ที่มีฝีมือในศิลปะนั้นมีหลายเลขการประชุมสำหรับ CDR ลำดับ ; chothia ( chothia et al . ( 1989 ) ธรรมชาติ 342 : 877-883 ) , แคเบิต ( แคเบิต et al . , ลำดับของโปรตีนภูมิคุ้มกันดอกเบี้ย 4 , เอ็ด , สหรัฐอเมริกา .กรมสุขภาพและบริการมนุษย์
, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ ( 1987 ) , abm ( อาบน้ำ ) ( 25 ) และติดต่อมหาวิทยาลัยคอลเลจ ลอนดอน ) ขั้นต่ำที่ทับซ้อนเขตใช้อย่างน้อยสองของ คาบัต chothia ABM
, , และวิธีการติดต่อสามารถกำหนดให้ " หน่วย " ผูกพันขั้นต่ำ หน่วยรวมขั้นต่ำอาจจะย่อยส่วนของ CDR .โครงสร้างโปรตีนของแอนติบอดีอาจหมายถึง ตกค้างอื่น ๆถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของ CDR ลำดับและจะเข้าใจได้โดยบุคคลที่มีทักษะ
30 เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น และ / หรือ ไม่มีระบุเฉพาะลำดับอ้างอิง
ในที่นี้เป็น " ข้อมูล " , " cdrl1 " , " cdrl2 " " cdrl3 " , " cdrh1 " , " cdrh2 "" cdrh3 " หมายถึงกรดอะมิโนเลขตามใด ๆของข้อตกลงระบุว่าในตารางที่ 1 ในศูนย์รวมเฉพาะเลขอนุสัญญาใช้อนุสัญญาแคเบิต . อ้างอิง
ในที่นี้ " ตำแหน่ง 27e " เป็นกรดอะมิโนที่ตำแหน่งปัจจุบัน 27e ในห่วงโซ่แสงตัวแปร 3 โดเมนกำหนดใช้ คาบัต มีการประชุมคนที่มีความสามารถจะเข้าใจว่าตำแหน่งนี้เทียบเท่าอื่น ๆรู้จัก
ได้ภายใต้ข้อตกลง เช่น ตัวอย่าง chothia ที่ตำแหน่ง 27e เทียบเท่ากับตำแหน่ง 30b

5





โต๊ะ 1 ด้านล่างแทนหนึ่งคำนิยามที่ใช้แต่ละหมายเลขอนุสัญญาแต่ละ CDR หรือผูก หน่วยมันควรจะสังเกตว่าบางส่วนของ CDR ความหมายอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับแต่ละตารางที่ 1

สิ่งพิมพ์ที่ใช้