while enhancing expression of the i

while enhancing expression of the intracellular iron transporter, Nramp1. Nramp1 (natural resistance associated macrophage protein-1) is a divalent metal ion transporter that has been proposed to reduce iron content in early endosomes, thereby limiting availability to intracellular pathogens in this compartment (Jabado et al., 2000; Vidal et al., 1995). However, Nramp1 has also been suggested to facilitate the delivery of iron into late endosomes and lysosomes, harnessing the toxic properties of iron to control microbial growth (Zwilling et al., 1999). Polymorphisms in Nramp1 have been found to correlate with enhanced human susceptibility to Mycobacterium tuberculosis (Mtb), suggesting that intraphagosomal iron limitation might be an important innate immune defense (van Crevel et al., 2009).


Ic. Disorders of iron homeostasis that enhance susceptibility to infectious diseases

The importance of strict regulation of iron metabolism is underscored by the pathologic consequences of iron overload syndromes. Individuals suffering from iron overload not only experience cellular damage from adverse redox chemistry of free iron, but also are at enhanced risk of infection. Iron overload may result from mutations in iron metabolism genes, such as in hereditary hemochromatosis. Alternatively, iron overload may be secondary to refractory anemias or caused by chronic transfusions.

Hereditary hemochromatosis is a heterogeneous disease caused by at least five different types of mutations in genes related to iron metabolism. Patients suffering from hemochromatosis develop iron deposits in organs such as the heart and liver, leading to oxidative damage, liver dysfunction and cardiomyopathy. Hemochromatosis is treated preferentially with serial phlebotomy, or when phlebotomy is not possible, iron chelators. Iron overload can also occur secondary to refractory anemias, chronic transfusions, or chronic liver disease. “Iron-loading” refractory anemias such as beta thalassemia and sideroblastic anemia are characterized by erythroid hyperplasia, ineffective erythropoiesis, and excessive iron absorption. Such patients experience many of the iron-related organ pathologies observed in patients with hemochromatosis.

Regardless of the underlying etiology, the availability of iron to invading pathogens is enhanced during iron overload, and such individuals therefore have an increased susceptibility to a variety of infectious diseases. Patients with iron overload from hemochromatosis and thalassemia are more susceptible to infection with Yersinia spp., Listeria monocytogenes, and Vibrio vulnificus, among others (Long et al., 2003).


Go to:

II. Iron acquisition by pathogenic microbes


IIa. Iron acquisition by predominantly extracellular bacterial pathogens

Iron is an essential nutrient for nearly all bacterial species that infect humans. Bacterial pathogens must therefore possess mechanisms to overcome iron-withholding defenses in order to successfully colonize humans. The specific strategies used to accomplish this goal depend considerably on the host niche, and whether the microbe adopts predominately an intracellular or extracellular lifestyle. Bacterial pathogens also differ with respect to the preferred iron source, whether free, chelated to host compounds, or associated with heme and hemoglobin. Nevertheless, bacterial pathogens employ one or a combination of five primary mechanisms to satisfy the requirement for nutrient iron (Figure 3). One mechanism, used by Borrelia burgdorferi, is to utilize manganese instead of iron in metalloenzymes, thereby eliminating the need for iron acquisition systems (Posey and Gherardini, 2000). Other mechanisms for acquisition of host iron include the production of siderophores, heme acquisition systems, transferrin or lactoferrin receptors, and ferric or ferrous iron transporters. In the following sections, model bacterial pathogens are used as examples to further delineate strategies for host iron acquisition.

Figure 3

Figure 3

Bacterial strategies for iron acquisition


Siderophores
Produced by a wide range of Gram-positive and Gram-negative human pathogens, siderophores are small ferric iron chelators capable of binding iron with association constants that can exceed 1050 (Bullen JJ, 1999). Siderophores can therefore effectively outcompete host transferrin, which binds iron with an association constant of approximately 1036. Because of their incredible iron-binding affinity, siderophores are used clinically in treatment of iron overload syndromes (e.g. desferrioxamine B from Streptomyces pilosus). They are synthesized under conditions of low iron availability and secreted into the extracellular environment, where they bind ferric iron and facilitate its use by microbial cells (Figure 3A–3B). Once inside the cell, siderophore-bound iron can be released through enzymatic degradation of the siderophore or via reduction of ferric to ferrous iron which destabilizes the iron-siderophore complex. One advantage of siderophore-based strategies for iron acquisition is the potential for uptake of xenosiderophores, or iron-chelating molecules not produced by the microbe. For example, V. vulnificus, S. aureus, and Y. enterocolitica, among others, can utilize desferrioxamine B as an iron source. Chelation therapy with desferrioxamine may therefore increase the risk of infection in patients with iron overload (Kim et al., 2007).

Bacterial siderophore production is typically regulated in an iron-dependent manner by either the ferric uptake regulator (Fur) or the diphtheria toxin regulator (DtxR). Both Fur and DtxR repress transcription of target genes in the presence of iron. In iron-deplete environments, transcriptional repression is relieved, and synthesis of iron homeostatic systems can proceed. The production of siderophores contributes to the virulence of a variety of pathogens, including S. aureus, Escherichia coli, Legionella pneumophila, and Bacillus anthracis, among others (Cassat and Skaar, 2012). Understanding the mechanisms by which siderophores disrupt host biologic processes is an active area of investigation. Pyoverdin, one of two siderophores produced by Pseudomonas aeruginosa, elicits host cell death in Caenorhabditis elegans by induction of a hypoxic response dependent on the iron-responsive transcription factor HIF-1 (Kirienko et al., 2013). Given the ability of siderophores to hijack host iron homeostasis, it is not surprising that the human innate immune system has evolved mechanisms to counteract siderophore-mediated iron acquisition. Siderocalin, also known as lipocalin-2 (Lcn2) or neutrophil gelatinase-associated lipocalin, is expressed during the acute phase response to infection and sequesters siderophores (Figure 2D). Siderocalin was initially characterized by its ability to bind the E. coli siderophore enterochelin, inhibiting its growth. Accordingly, siderocalin-deficient mice display an enhanced susceptibility to E. coli septicemia (Flo et al., 2004). Because siderocalin effectively neutralizes siderophore-mediated iron uptake, pathogens have evolved mechanisms to circumvent this host defense. One such mechanism is the production of “stealth siderophores”, which have structural modifications that preclude siderocalin binding. For instance, this strategy is used by B. anthracis and Salmonella Typhimurium, both of which produce modified siderophores that are not bound by siderocalin (Abergel et al., 2006; Raffatellu et al., 2009). In this way, iron-dependent pathogens can maintain a competitive advantage in the struggle for host iron.


Heme uptake systems
As most iron in humans is contained within hemoglobin, many pathogens have developed mechanisms to liberate hemoglobin from erythrocytes and utilize heme as a nutrient. However, the redox capacity of heme also has the potential to incite cellular toxicity if levels are not appropriately regulated. Bacterial pathogens must therefore carefully balance heme acquisition with heme detoxification. The requirement for heme may be satisfied through endogenous heme production, exogenous heme acquisition, or some combination of these activities. Some bacterial pathogens, such as Haemophilus influenzae, are incapable of endogenous heme biosynthesis and therefore depend exclusively on exogenous heme acquisition. Two major classes of bacterial heme acquisition systems exist: direct heme uptake systems and hemophore-dependent systems (Anzaldi and Skaar, 2010). All heme acquisition systems contain cell surface receptors that bind heme or hemoproteins, machinery to shuttle heme across the cell wall and membrane(s), and cytoplasmic components to liberate iron from heme or shuttle heme intact to heme-containing enzymes.

Gram-positive bacteria typically encode direct heme uptake systems, although a hemophore-dependent uptake system has been characterized in B. anthracis (Figure 3A) (Maresso et al., 2008). The S. aureus iron-regulated surface determinant (Isd) system is the paradigm for direct heme uptake in Gram-positive bacteria. Although it encodes other iron acquisition pathways, the preferred iron source for S. aureus is heme (Skaar et al., 2004b). The Isd system is encoded by ten genes in five operons: isdA, isdB, isdCDEFsrtBisdG, isdH, and isdI (Hammer and Skaar, 2011; Mazmanian et al., 2003; Mazmanian et al., 2002). IsdB and IsdH encode cell surface receptors that bind hemoglobin and hemoglobin-haptoglobin, respectively (Dryla et al., 2003; Torres et al., 2006). Heme is then shuttled through the cell wall by IsdA and IsdC prior to transport into the cytoplasm by the ABC-type transporter IsdDEF (Grigg et al., 2007). Upon entering the cytoplasm, heme can be shuttled intact to the cell membrane, or degraded by the heme oxygenases IsdG and IsdI to release iron (Reniere and Skaar, 2008; Skaar et al., 2004a). Unlike mammalian heme oxygenases that degrade heme to iron, biliverdin, and carbon monoxide, staphylococcal heme oxygenases

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ในขณะที่เพิ่มประสิทธิภาพของขนส่งเหล็ก intracellular, Nramp1 Nramp1 (ความต้านทานตามธรรมชาติเชื่อมโยง macrophage โปรตีน-1) เป็นการขนส่งไอออนโลหะ divalent ที่ได้รับการเสนอชื่อเพื่อลดเนื้อหาเหล็กในช่วง endosomes จึงจำกัดถามโรค intracellular ในช่องนี้ (Jabado et al., 2000 Vidal และ al., 1995) อย่างไรก็ตาม Nramp1 ได้ยังได้แนะนำเพื่อความสะดวกในการส่งมอบเหล็กสาย endosomes และ lysosomes ควบคุมคุณสมบัติเป็นพิษของเหล็กในการควบคุมการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ (Zwilling et al., 1999) พบ polymorphisms ใน Nramp1 เพื่อความสัมพันธ์พิเศษมนุษย์ง่ายมัยโคแบคทีเรียวัณโรค (Mtb), แนะนำที่ intraphagosomal เหล็กจำกัดอาจที่สำคัญข้อสอบภูมิคุ้มกันป้องกัน (van Crevel et al., 2009)Ic. ความผิดปกติของภาวะธำรงดุลของเหล็กที่เพิ่มง่ายโรคความสำคัญของกฎระเบียบที่เข้มงวดของเหล็กจะจัดตามลำดับ pathologic ของเหล็กเกินพิกัดแสงศตวรรษ บุคคลที่ทุกข์ทรมานจากเหล็กเกินพิกัดไม่เพียงประสบการณ์เสียโทรศัพท์มือถือจากเคมีร้าย redox เหล็กฟรี แต่ที่เพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อ โอเวอร์โหลดเหล็กอาจส่งผลจากการกลายพันธุ์ในยีนเหล็กเผาผลาญ เช่น hemochromatosis รัชทายาทแห่ง หรือ โอเวอร์โหลดเหล็กอาจจะรองไป refractory anemias หรือสาเหตุเรื้อรังถ่ายรัชทายาทแห่ง hemochromatosis โรคแตกต่างกันเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของเหล็กน้อยห้าชนิดต่าง ๆ ได้ ผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจาก hemochromatosis พัฒนาฝากเหล็กในอวัยวะเช่นหัวใจและตับ นำไปสู่ความเสียหาย oxidative ความผิดปกติของตับ และ cardiomyopathy Hemochromatosis จะถือว่าโน้ต มีเจาะเลือดประจำ หรือ เมื่อเจาะเลือดไม่ได้ เหล็ก chelators โอเวอร์โหลดเหล็กสามารถเกิดรอง ไป refractory anemias ถ่ายเรื้อรัง โรคตับเรื้อรัง "เหล็ก-การโหลด" anemias refractory เช่นเบต้าทาลัสซีเมียและโรคโลหิตจาง sideroblastic ลักษณะ โดยการเจริญเกิน erythroid, erythropoiesis ผล และการดูดซึมเหล็กที่มากเกินไป ผู้ป่วยดังกล่าวพบหลาย pathologies อวัยวะที่เกี่ยวข้องกับเหล็กในผู้ป่วยที่มี hemochromatosisไม่วิชาการพื้นฐาน เพิ่มพร้อมใช้งานของเหล็กบุกรุกโรคระหว่างเหล็กโอเวอร์โหลด และบุคคลดังกล่าวได้ง่ายหลากหลายโรคที่เพิ่มขึ้นดังนั้น ผู้ป่วยที่ มีเหล็กเกินพิกัดจาก hemochromatosis และทาลัสซีเมียที่มี กับ Yersinia โอ ออลิ monocytogenes, vulnificus ต่อ หมู่คนอื่น ๆ (ยาวและ al., 2003) การติดเชื้อลุยเลย:ซื้อเหล็ก II โดยจุลินทรีย์ pathogenicIIa ซื้อเหล็ก โดยโรคแบคทีเรียเป็น extracellularธาตุเหล็กเป็นสารอาหารจำเป็นสำหรับแบคทีเรียเกือบทุกชนิดที่มนุษย์ติดเชื้อ โรคแบคทีเรียต้องดังนั้นมีกลไกที่จะเอาชนะการป้องกันเหล็กหักณที่จ่ายเพื่อสำเร็จ colonize มนุษย์ กลยุทธ์เฉพาะที่ใช้เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้อย่างมากขึ้นอยู่กับเฉพาะโฮสต์ และว่า microbe adopts predominately ชีวิต intracellular หรือ extracellular โรคแบคทีเรียยังต่างกับต้นเหล็ก ฟรี chelated เพื่อสารโฮสต์ หรือเกี่ยวข้องกับ heme และฮีโมโกลบิน อย่างไรก็ตาม โรคแบคทีเรียใช้หนึ่งหรือหลายกลไก 5 หลักเพื่อตอบสนองความต้องการธาตุอาหารเหล็ก (3 รูป) กลไก ใช้ Borrelia burgdorferi จะใช้แมงกานีสแทนเหล็กใน metalloenzymes การกำจัดจึงต้องการระบบซื้อเหล็ก (Posey และ Gherardini, 2000) ซื้อเหล็กโฮสต์กลไกอื่น ๆ รวมผลิต siderophores ระบบซื้อ heme, receptors transferrin หรือ lactoferrin และเหล็กเฟอร์ หรือเหล็กผู้ ในส่วนต่อไปนี้ รุ่นโรคแบคทีเรียจะใช้เป็นตัวอย่างเพื่อไปกลยุทธ์สำหรับโฮสต์เหล็กเพิ่มเติมรูปที่ 3รูปที่ 3กลยุทธ์แบคทีเรียสำหรับเหล็กSiderophores ผลิต โดยแบคทีเรียแกรมบวก และแบคทีเรียแกรมลบโรคมนุษย์หลากหลาย siderophores มี chelators เหล็กเฟอร์ขนาดเล็กสามารถผูกเหล็ก ด้วยค่าคงที่ความสัมพันธ์ที่สามารถเกิน 1050 (Bullen JJ, 1999) Siderophores สามารถดัง outcompete โฮสต์ transferrin ที่ binds เหล็ก มีค่าคงการสมาคมของ 1036 ประมาณ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เนื่องจากการเชื่อมโยงผูกเหล็กเหลือเชื่อกับ siderophores ใช้ทางคลินิกในการรักษาของเหล็กเกินพิกัดแสงศตวรรษ (เช่น desferrioxamine B จาก Streptomyces pilosus) พวกเขาจะสังเคราะห์ภายใต้เงื่อนไขพร้อมเหล็กต่ำ และ secreted ใน extracellular สิ่งแวดล้อม ที่พวกเขาผูกเหล็กเฟอร์ และอำนวยความสะดวกในการใช้ โดยจุลินทรีย์เซลล์ (รูปที่ 3A-3B) ครั้งภายในเซลล์ siderophore ผูกเหล็กสามารถออก โดยเอนไซม์ในระบบย่อยสลาย siderophore หรือ ผ่านลดเฟอร์รีดเหล็กซึ่ง destabilizes คอมเพล็กซ์ siderophore เหล็ก ประโยชน์ข้อหนึ่งของกลยุทธ์ตาม siderophore เพื่อซื้อเหล็กคือ ศักยภาพในการดูดซับของ xenosiderophores หรือโมเลกุลเหล็ก chelating ไม่ผลิต โดย microbe ตัวอย่าง V. vulnificus, S. หมอเทศข้างลาย และ Y. enterocolitica หมู่คนอื่น ๆ สามารถใช้ desferrioxamine B เป็นเหล็ก รักษา chelation กับ desferrioxamine อาจเพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีเหล็กเกินพิกัด (Kim et al., 2007)โดยทั่วไปได้กำหนดในลักษณะขึ้นอยู่กับเหล็ก siderophore แบคทีเรียผลิต โดยควบคุมการดูดซับเฟอร์ (ขนสัตว์) หรือควบคุมพิษคอตีบ (DtxR) ขนสัตว์และ DtxR ปราบปราม transcription ของยีนเป้าหมายในต่อหน้าของเหล็ก ในเหล็กทำสภาพแวดล้อม transcriptional ปราบปรามปลดปล่อย และสังเคราะห์ระบบ homeostatic เหล็กสามารถดำเนินการ การผลิตของ siderophores สนับสนุน virulence ของโรค S. หมอเทศข้างลาย Escherichia coli, Legionella pneumophila และคัด anthracis หมู่คนอื่น ๆ (Cassat และ Skaar, 2012) ทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกที่ siderophores รบกวนกระบวนการอุบัติของโฮสต์ได้ตรวจสอบพื้นที่ใช้งาน Pyoverdin หนึ่งสอง siderophores ผลิต โดย Pseudomonas aeruginosa, elicits ตายเซลล์โฮสต์ใน Caenorhabditis elegans โดยการเหนี่ยวนำของการตอบสนองแปรที่ขึ้นอยู่กับตัวเหล็กสนอง transcription HIF-1 (Kirienko et al., 2013) กำหนดความสามารถของ siderophores จี้ภาวะธำรงดุลเหล็กโฮสต์ ไม่น่าแปลกใจว่า ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติมนุษย์มีพัฒนากลไกเพื่อถอนเหล็ก siderophore mediated ซื้อ Siderocalin, lipocalin-2 (Lcn2) หรือ lipocalin ในการเชื่อมโยง gelatinase neutrophil เป็นแสดงในระหว่างการตอบสนองระยะเฉียบพลันการติดเชื้อ และ sequesters siderophores (รูปที่ 2D) Siderocalin ถูกเริ่มต้นลักษณะ โดยความสามารถในการผูก enterochelin siderophore E. coli, inhibiting เติบโตของมัน ตาม หนูไม่ siderocalin แสดงง่ายเป็นพิเศษบริการ E. coli (โฟล et al., 2004) เนื่องจาก siderocalin ได้อย่างมีประสิทธิภาพเป็นกลางดูดซับเหล็ก siderophore mediated โรคมีพัฒนากลไกการหลีกเลี่ยงป้องกันโฮสต์นี้ กลไกดังกล่าวคือ การผลิต "ลักลอบ siderophores" ซึ่งมีการปรับเปลี่ยนโครงสร้างที่ห้ามผูก siderocalin ตัวอย่าง ใช้กลยุทธ์นี้ โดย anthracis เกิดและซัล Typhimurium ซึ่งทั้งสองสร้าง siderophores แก้ไขที่ไม่ถูกผูกไว้ โดย siderocalin (Abergel และ al., 2006 Raffatellu et al., 2009) ด้วยวิธีนี้ โรคขึ้นอยู่กับเหล็กสามารถรักษาเปรียบในการต่อสู้สำหรับโฮสต์เหล็กระบบดูดซับ heme เป็นเหล็กในมนุษย์ส่วนใหญ่อยู่ในฮีโมโกลบิน โรคทั้งหลายได้พัฒนากลไก การปลดปล่อยฮีโมโกลบินจาก erythrocytes heme เป็นสารใช้ อย่างไรก็ตาม กำลัง redox ของ heme มีศักยภาพให้เกิดความเป็นพิษที่โทรศัพท์มือถือถ้าระดับไม่เหมาะสมควบคุมการ โรคจากแบคทีเรียต้องดังนั้นดุลซื้อ heme มี heme ล้างพิษอย่างระมัดระวัง ข้อกำหนดสำหรับ heme อาจจะพอผ่านผลิต endogenous heme, heme บ่อยซื้อ หรือบางชุดของกิจกรรมเหล่านี้ โรคบางอย่างจากแบคทีเรีย เช่น Haemophilus influenzae เป็นหมันการสังเคราะห์ endogenous heme และดัง ขึ้นอยู่เฉพาะกับ heme บ่อยซื้อ มีอยู่ 2 ประเภทหลักของ heme แบคทีเรียซื้อระบบ: โดยตรงระบบดูดซับ heme และระบบขึ้นอยู่กับ hemophore (Anzaldi และ Skaar, 2010) ทั้งหมดระบบซื้อ heme ประกอบด้วย receptors ผิวเซลล์ที่ผูก heme หรือ hemoproteins เครื่องจักรเพื่อรถ heme ผ่านผนังเซลล์ และ membrane(s) และคอมโพเนนต์ cytoplasmic เพื่อปลดปล่อยเหล็กจาก heme หรือรถ heme เหมือนเดิมจะ ประกอบด้วย heme เอนไซม์แบคทีเรียจะเข้ารหัส heme ตรงดูดซับระบบ ถึงแม้ว่าระบบการดูดซับขึ้นอยู่กับ hemophore ได้ถูกลักษณะในเกิด anthracis (รูปที่ 3A) (Maresso et al., 2008) กระบวนทัศน์การดูดธาตุอาหารโดยตรง heme ในแบคทีเรีย S. หมอเทศข้างลายเหล็กควบคุมผิวดีเทอร์มิแนนต์ (Isd) ระบบได้ แม้ว่ามันจแมปมนต์อื่น ๆ ซื้อเหล็ก เหล็กแหล่งที่มาของหมอเทศข้างลาย S. เป็น heme (Skaar et al., 2004b) มีการเข้ารหัสระบบ Isd โดยยีนสิบในห้า operons: isdA, isdB, isdCDEFsrtBisdG, isdH และ isdI (ค้อนและ Skaar, 2011 Mazmanian และ al., 2003 Mazmanian และ al., 2002) IsdH และ IsdB เข้า receptors ผิวเซลล์ที่ผูกฮีโมโกลบินและฮีโมโกลบิน haptoglobin ตามลำดับ (Dryla et al., 2003 ทอร์เรสและ al., 2006) Heme เป็นแล้ว shuttled ผ่านผนังเซลล์ IsdA และ IsdC ก่อนขนส่งไปยังไซโทพลาซึม โดยขนส่งชนิด ABC IsdDEF (Grigg et al., 2007) เมื่อมาไซโทพลาซึม heme สามารถ shuttled เหมือนเดิมกับเยื่อเซลล์ หรือเสื่อมโทรม โดย oxygenases heme IsdG และ IsdI จะปล่อยเหล็ก (Reniere และ Skaar, 2008 Skaar et al., 2004a) ไม่เหมือนกับ mammalian heme oxygenases ที่ย่อยสลาย heme จะ oxygenases staphylococcal heme เหล็ก biliverdin และคาร์บอน มอนอกไซด์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ในขณะที่เพิ่มการแสดงออกของขนย้ายเหล็กเซลล์ Nramp1 Nramp1 (ความต้านทานตามธรรมชาติ macrophage เกี่ยวข้องโปรตีน-1) เป็นโลหะ divalent ลำเลียงไอออนที่ได้รับการเสนอให้ลดปริมาณเหล็กใน endosomes ต้นจึง จำกัด ความพร้อมเชื้อโรคเซลล์ในช่องนี้ (Jabado et al, 2000;. วิดัล, et al. 1995) อย่างไรก็ตาม Nramp1 ยังได้รับการแนะนำให้อำนวยความสะดวกในการจัดส่งของเหล็กลงในช่วงปลายปีและ endosomes lysosomes ที่ควบคุมคุณสมบัติที่เป็นพิษของธาตุเหล็กในการควบคุมการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ (Zwilling et al., 1999) ความหลากหลายใน Nramp1 ได้รับพบว่ามีความสัมพันธ์กับความอ่อนแอของมนุษย์ที่เพิ่มขึ้นให้กับเชื้อวัณโรค (MTB) ชี้ให้เห็นว่าข้อ จำกัด เหล็ก intraphagosomal อาจจะมีการป้องกันที่สำคัญของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ (รถตู้ Crevel et al., 2009). ไอซี ความผิดปกติของสมดุลธาตุเหล็กที่ช่วยเพิ่มความไวต่อโรคติดเชื้อที่สำคัญของกฎระเบียบที่เข้มงวดของการเผาผลาญเหล็กโดยเน้นย้ำผลกระทบทางพยาธิวิทยาของโรคเหล็กเกิน บุคคลที่ทุกข์ทรมานจากธาตุเหล็กเกินไม่เพียง แต่ได้สัมผัสกับความเสียหายของเซลล์จากปฏิกิริยาทางเคมีที่ไม่พึงประสงค์ของธาตุเหล็กฟรี แต่ยังมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการติดเชื้อ เกินเหล็กอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนการเผาผลาญของเหล็กเช่น hemochromatosis ทางพันธุกรรม อีกวิธีหนึ่งคือธาตุเหล็กเกินอาจจะรอง anemias หรือวัสดุทนไฟที่เกิดจากการถ่ายเรื้อรัง. ทางพันธุกรรม hemochromatosis เป็นโรคที่เกิดจากการที่แตกต่างกันอย่างน้อยห้าชนิดที่แตกต่างกันของการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญอาหารเหล็ก ผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจาก hemochromatosis พัฒนาเงินฝากเหล็กในอวัยวะเช่นหัวใจและตับที่นำไปสู่ความเสียหายออกซิเดชัน, ความผิดปกติของตับและ cardiomyopathy hemochromatosis รับการรักษาตัวที่มีโลหิตออกอนุกรมหรือเมื่อโลหิตออกเป็นไปไม่ได้ chelators เหล็ก เกินเหล็กยังสามารถเกิดขึ้นรองวัสดุทนไฟ anemias ถ่ายเรื้อรังหรือโรคตับเรื้อรัง "เหล็กโหลด" anemias วัสดุทนไฟเช่นเบต้าธาลัสซีและโรคโลหิตจาง sideroblastic มีลักษณะ erythroid hyperplasia, การสร้างเม็ดเลือดแดงไม่ได้ผลและการดูดซึมธาตุเหล็กมากเกินไป ผู้ป่วยดังกล่าวมีประสบการณ์หลายโรคอวัยวะเหล็กที่เกี่ยวข้องกับการปฏิบัติในผู้ป่วยที่มี hemochromatosis. โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุพื้นฐานความพร้อมของเหล็กเชื้อโรคที่บุกรุกจะเพิ่มขึ้นในช่วงเกินเหล็กและบุคคลดังกล่าวจึงมีการเพิ่มความไวต่อความหลากหลายของโรคติดเชื้อ . ผู้ป่วยที่มีธาตุเหล็กเกินจาก hemochromatosis และธาลัสซีจะอ่อนแอมากขึ้นการติดเชื้อ Yersinia เอสพีพี, Listeria monocytogenes และเชื้อ Vibrio vulnificus หมู่คนอื่น ๆ . (ยาว et al, 2003).. ไปที่: ครั้งที่สอง เหล็กซื้อกิจการโดยจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคIIa เหล็กซื้อกิจการโดยส่วนใหญ่แบคทีเรียสารเหล็กเป็นสารอาหารที่จำเป็นสำหรับการขยายพันธุ์ของเชื้อแบคทีเรียเกือบทั้งหมดที่ติดเชื้อ แบคทีเรียดังนั้นจึงต้องมีกลไกที่จะเอาชนะการป้องกันเหล็กหัก ณ ที่จ่ายเพื่อที่จะประสบความสำเร็จในอาณานิคมมนุษย์ กลยุทธ์เฉพาะที่ใช้ในการบรรลุเป้าหมายนี้ขึ้นอยู่มากในช่องโฮสต์และไม่ว่าจุลินทรีย์ adopts การดำเนินชีวิตที่มีอำนาจเหนือกว่าในเซลล์หรือเซลล์ แบคทีเรียยังแตกต่างกันเกี่ยวกับแหล่งที่มาของเหล็กที่ต้องการไม่ว่าจะเป็นฟรีคีสารประกอบเจ้าภาพหรือเกี่ยวข้องกับ heme และฮีโมโกล อย่างไรก็ตามแบคทีเรียจ้างหนึ่งหรือรวมกันของห้ากลไกหลักที่จะตอบสนองความต้องการเหล็กของสารอาหาร (รูปที่ 3) หนึ่งในกลไกที่ใช้โดย Borrelia burgdorferi คือการใช้แมงกานีสแทนเหล็กเมทัลโลจึงไม่จำเป็นต้องใช้ระบบการซื้อเหล็ก (โพซี่ย์และ Gherardini, 2000) กลไกอื่น ๆ สำหรับการเข้าซื้อกิจการของเหล็กเป็นเจ้าภาพรวมถึงการผลิตของ siderophores, ระบบการซื้อ heme, transferrin หรือผู้รับ lactoferrin และธาตุเหล็กหรือการขนส่งเหล็กเหล็ก ในส่วนต่อไปนี้แบคทีเรียรูปแบบถูกนำมาใช้เป็นตัวอย่างเพื่อวิเคราะห์กลยุทธ์สำหรับการเป็นเจ้าภาพการเข้าซื้อกิจการเหล็ก. รูปที่ 3 รูปที่ 3 กลยุทธ์แบคทีเรียสำหรับการซื้อเหล็กSiderophores ผลิตโดยความหลากหลายของแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบเชื้อโรคมนุษย์ siderophores มีขนาดเล็ก chelators เหล็กธาตุเหล็กที่มีความสามารถของธาตุเหล็กที่มีผลผูกพันกับค่าคงที่สมาคมที่สามารถเกิน 1,050 (บัลเลน JJ, 1999) siderophores จึงมีประสิทธิภาพสามารถ outcompete โฮสต์ transferrin ซึ่งผูกเหล็กที่มีความสัมพันธ์อย่างต่อเนื่องประมาณ 1036. เพราะความสัมพันธ์ของธาตุเหล็กที่มีผลผูกพันที่น่าทึ่งของพวกเขา siderophores ถูกนำมาใช้ทางการแพทย์ในการรักษาโรคเหล็กเกิน (เช่น desferrioxamine B จาก Streptomyces pilosus) พวกเขามีการสังเคราะห์ภายใต้เงื่อนไขของธาตุเหล็กต่ำและหลั่งสารในสภาพแวดล้อมที่พวกเขาผูกเหล็กธาตุเหล็กและอำนวยความสะดวกในการใช้งานโดยเซลล์จุลินทรีย์ (รูปที่ 3A-3B) เมื่อภายในเซลล์เหล็ก siderophore ที่ถูกผูกไว้จะถูกปล่อยออกผ่านการย่อยสลายของเอนไซม์ siderophore หรือผ่านการลดลงของธาตุเหล็กเหล็กเหล็กที่สั่นคลอนเหล็ก-siderophore ซับซ้อน ข้อดีอย่างหนึ่งของกลยุทธ์ siderophore ที่ใช้สำหรับการเข้าซื้อกิจการเป็นเหล็กที่มีศักยภาพสำหรับการดูดซึมของ xenosiderophores หรือโมเลกุลเหล็กคีเลตไม่ได้ผลิตโดยจุลินทรีย์ ยกตัวอย่างเช่น V. vulnificus, เชื้อ S. aureus และ Y. enterocolitica หมู่คนอื่น ๆ สามารถใช้ B desferrioxamine เป็นแหล่งธาตุเหล็ก Chelation บำบัดด้วย desferrioxamine จึงอาจเพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีธาตุเหล็กเกิน (Kim et al., 2007). การผลิต siderophore แบคทีเรียจะถูกควบคุมโดยทั่วไปในลักษณะที่มีธาตุเหล็กขึ้นโดยทั้งควบคุมการดูดซึมธาตุเหล็ก (ขน) หรือสารพิษคอตีบ ควบคุม (DtxR) ทั้งขนและ DtxR ระงับการถอดรหัสของยีนเป้าหมายในการปรากฏตัวของเหล็ก ในเหล็กทำให้หมดสิ้นลงสภาพแวดล้อมการปราบปรามการถอดรหัสก็โล่งใจและการสังเคราะห์ของระบบ homeostatic เหล็กสามารถดำเนินการต่อ การผลิตของ siderophores ก่อให้เกิดความรุนแรงของความหลากหลายของเชื้อโรครวมทั้งเชื้อ S. aureus, Escherichia coli, เชื้อ Legionella pneumophila และจุลินทรีย์ anthracis อื่น ๆ ในกลุ่ม (Cassat และ Skaar 2012) ทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกที่ siderophores ทำลายกระบวนการทางชีววิทยาโฮสต์เป็นพื้นที่ที่ใช้งานของการตรวจสอบ Pyoverdin หนึ่งในสอง siderophores ผลิตโดยเชื้อ Pseudomonas aeruginosa, องค์การตายของเซลล์โฮสต์ใน Caenorhabditis elegans โดยการชักนำของการตอบสนอง hypoxic ขึ้นอยู่กับปัจจัยการถอดความเหล็กที่ตอบสนองต่อ HIF-1 (Kirienko et al., 2013) ได้รับความสามารถของ siderophores จี้สภาวะสมดุลเหล็กเจ้าภาพก็ไม่น่าแปลกใจที่ระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์โดยธรรมชาติมีการพัฒนากลไกในการรับมือกับการเข้าซื้อกิจการเหล็ก siderophore พึ่ง Siderocalin ยังเป็นที่รู้จัก lipocalin-2 (Lcn2) หรือ neutrophil lipocalin gelatinase ที่เกี่ยวข้องจะแสดงการตอบสนองในช่วงระยะเฉียบพลันการติดเชื้อและ sequesters siderophores (รูปแบบ 2 มิติ) Siderocalin ก็มีลักษณะแรกโดยความสามารถในการผูก E. coli enterochelin siderophore ยับยั้งการเจริญเติบโตของ ดังนั้นหนู siderocalin ขาดแสดงความไวต่อการปรับปรุงเพื่อ E. coli ภาวะโลหิตเป็นพิษ (โฟล et al., 2004) เพราะ siderocalin ได้อย่างมีประสิทธิภาพการดูดซึมธาตุเหล็กเป็นกลาง siderophore พึ่งเชื้อโรคมีการพัฒนากลไกที่จะหลีกเลี่ยงการป้องกันโฮสต์นี้ กลไกดังกล่าวเป็นหนึ่งในการผลิตของ "siderophores ชิงทรัพย์" ซึ่งมีการปรับเปลี่ยนโครงสร้างที่ดักคอ siderocalin ผูกพัน ยกตัวอย่างเช่นกลยุทธ์นี้จะถูกใช้โดย anthracis บี Salmonella Typhimurium และทั้งที่ผลิตมีการปรับเปลี่ยน siderophores ที่จะไม่ผูกพันตาม siderocalin (Abergel et al, 2006;.. Raffatellu et al, 2009) ด้วยวิธีนี้เชื้อโรคเหล็กขึ้นสามารถรักษาความได้เปรียบทางการแข่งขันในการต่อสู้เพื่อเหล็กโฮสต์. ระบบการดูดซึม Heme เป็นเหล็กมากที่สุดในมนุษย์ที่มีอยู่ในฮีโมโกลเชื้อโรคจำนวนมากได้มีการพัฒนากลไกในการปลดปล่อยจากเม็ดเลือดแดงเม็ดเลือดแดงและใช้ heme เป็นสารอาหาร แต่ความสามารถในการรีดอกซ์ของ heme ยังมีศักยภาพที่จะปลุกระดมความเป็นพิษต่อเซลล์ถ้าระดับจะไม่ควบคุมอย่างเหมาะสม แบคทีเรียจึงระมัดระวังการเข้าซื้อกิจการจะต้องสมดุลกับการล้างพิษ heme heme ข้อกำหนดสำหรับ heme อาจได้รับความพึงพอใจผ่านการผลิต heme ภายนอกเข้าซื้อกิจการ heme ภายนอกหรือการรวมกันของกิจกรรมเหล่านี้บางส่วน บางแบคทีเรียเช่น Haemophilus influenzae, มีความสามารถในการสังเคราะห์ฮีมภายนอกและดังนั้นจึงขึ้นอยู่เฉพาะในการเข้าซื้อกิจการ heme ภายนอก สองชั้นที่สำคัญของระบบการซื้อ heme แบคทีเรียอยู่: ระบบการดูดซึม heme โดยตรงและระบบ hemophore ขึ้นอยู่กับ (Anzaldi และ Skaar 2010) ทุกระบบการซื้อ heme มีผู้รับเซลล์ผิวที่ผูก heme หรือ hemoproteins เครื่องจักรเพื่อ heme รถรับส่งทั่วผนังเซลล์และเมมเบรน (s), และส่วนประกอบนิวเคลียสเพื่อปลดปล่อยเหล็กจาก heme หรือรถรับส่ง heme เหมือนเดิมเอนไซม์ heme ที่มี. แบคทีเรียแกรมบวก โดยทั่วไปจะมีการเข้ารหัสระบบการดูดซึม heme โดยตรงแม้ว่าระบบการดูดซึม hemophore ขึ้นอยู่กับการได้รับการที่โดดเด่นใน B. anthracis (รูปที่ 3A) (Maresso et al., 2008) เอส aureus ปัจจัยพื้นผิวเหล็กควบคุม (ISD) ระบบกระบวนทัศน์สำหรับการดูดซึม heme โดยตรงในแบคทีเรียแกรมบวก แม้ว่ามันจะถอดรหัสทางเดินเข้าซื้อกิจการเหล็กอื่น ๆ ซึ่งเป็นแหล่งธาตุเหล็กที่แนะนำสำหรับเชื้อ S. aureus เป็นฮีม (Skaar et al., 2004b) ระบบ ISD จะถูกเข้ารหัสโดยยีนสิบห้า operons: ISDA, ISDB, isdCDEFsrtBisdG, isdH และ isdI (.. ค้อนและ Skaar 2011; Mazmanian et al, 2003; Mazmanian, et al, 2002) และ ISDB IsdH เข้ารหัสตัวรับผิวเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ผูกและฮีโมโกล-haptoglobin ตามลำดับ (Dryla et al, 2003;.. ตอร์เร et al, 2006) heme จะมอบหมายแล้วผ่านผนังเซลล์โดย ISDA และ IsdC ก่อนที่จะส่งเข้าสู่เซลล์โดยการขนย้าย ABC ชนิด IsdDEF (Grigg et al., 2007) เมื่อเข้าสู่พลาสซึม, heme สามารถมอบหมายเหมือนเดิมเพื่อเยื่อหุ้มเซลล์หรือสลายตัวโดย heme oxygenases IsdG และ IsdI ที่จะปล่อยเหล็ก (Reniere และ Skaar 2008. Skaar, et al, 2004a) ซึ่งแตกต่างจาก oxygenases heme เลี้ยงลูกด้วยนมที่ย่อยสลาย heme เหล็ก, biliverdin และคาร์บอนมอนอกไซด์ oxygenases heme staphylococcal