เชื้อเอชไอวีติดต่อกันได้สามวิธีหลักๆ คือการมีเพศสัมพันธ์ การสัมผัสสารคัดหลั่งหรือเนื้อเยื่อ และจากมารดาไปสู่ทารกปริกำเนิด นอกจากนี้ยังอาจพบเชื้อได้ในน้ำลาย น้ำตา และปัสสาวะของผู้ติดเชื้อ แต่ยังไม่มีรายงานการติดเชื้อ ความเสี่ยงของการติดเชื้อผ่านการสัมผัสสารคัดหลั่งเหล่านี้อาจถือได้ว่าไม่มี
เพศสัมพันธ์การติดเชื้อเอชไอวีส่วนใหญ่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ได้ป้องกันระหว่างคู่นอนที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งมีเชื้อเอชไอวี การติดต่อของเชื้อเอชไอวีส่วนใหญ่ในโลกเป็นการติดต่อทางเพศสัมพันธ์ระหว่างเพศชายและหญิง
การใช้ถุงยางอนามัย ไม่ว่าจะเป็นชนิดสำหรับผู้ชายหรือผู้หญิง เป็นทางเดียวที่สามารถลดโอกาสในการติดเชื้อเอชไอวี
โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ และการตั้งครรภ์ได้ หลักฐานที่น่าเชื่อถือที่สุดในปัจจุบันระบุว่าถุงยางอนามัยโดยทั่วไปสามารถลดการติดเชื้อเอชไอวีทางการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างชายและหญิงได้ประมาณ 80% ในระยะยาว โดยประโยชน์ของการใช้ถุงยางอนามัยน่าจะยิ่งมีมากขึ้นหากได้ใช้ถุงยางอนามัยในทุกครั้งที่มีเพศสัมพันธ์