said เวกเตอร์ การแสดงออก further ซึ

said เวกเตอร์ การแสดงออก further ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a Fc nucleic acid sequence encoding a Fc region containing domains derived from human germline IgG1 and IgG3 sequences , and โดยที่ the FUT8 gene encoding alpha-1,6-ฟิวโคซิล ทรานสเฟอเรส has been inactivated
15 in the เซลล์ โฮสต์ ชนิดรีคอมบิแนนต์;and
b) recovering the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน.
Such methods for the production of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน can be performed, for example,
using the AccretaMabTM technology system available from BioWa, Inc. (La Jolla, CA, USA) which
combines the POTELLIGENTTm and COMPLEGENTrM technology systems to produce an antigen 20 binding protein having both ADCC and CDC enhanced activity that is increased relative to an
otherwise identical โมโนโคลนอล antibody lacking a chimeric Fc domain and which has ฟิวโคส on the
oligosaccharide
In yet another รูปลักษณะ of the การประดิษฐ์นี้ there is provided an antigen binding
protein ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a mutated and chimeric สายหนัก บิบิคงที่ โดยที่ said antigen 25 binding protein has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function, for example โดยที่ it has one or more of the following functions,
enhanced ADCC or enhanced CDC. In one รูปลักษณะ the mutations are selected from positions
239 and 332 and 330, for example the mutations are selected from S239D and I332E and A330L. In
a further รูปลักษณะ the สายหนัก บิบิคงที่ ประกอบรวมด้วยs at least one CH2 domain from 30 human IgG3 and one Ch2 domain from human IgG1. In one รูปลักษณะ the สายหนัก constant
region has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the ratio of ฟิวโคส to mannose is 0.8:3 or less
for example the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน is defucosylated, so that said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has an
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function in comparison with an equivalent non-chimeric โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน or
with an อิมมูโนโกลบูลิน heavy chain constant region lacking said mutations and altered
35 ไกลโคซิเลชัน profile.


Half-life Extension



Increased half-life, or half-life extension, can be useful in in vivo applications of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, especially antibodies and most especially antibody ชิ้นส่วนย่อย of small size. Such ชิ้นส่วนย่อย (Fvs, disulphide bonded Fvs, Fabs, scFvs, dAbs) are generally rapidly cleared from the
body. โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure can be adapted or modified to 5 provide increased serum half-life in vivo and consequently longer persistence, or residence, times of
the functional activity of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in the body. Suitably, such modified molecules
have a decreased clearance and increased Mean Residence Time compared to the non-adapted
molecule. Increased half-life can improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a
therapeutic molecule and can also be important for improved patient compliance.
10 The phrases, "half-life" ("tv2") and "serum half life", refer to the time taken for the serum
(or plasma) concentration of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure to reduce by 50%, in vivo, for example due to degradation of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and/or clearance or sequestration of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน by natural mechanisms.
The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure can be stabilized in vivo and their half-life 15 increased by binding to molecules which resist degradation and/or clearance or sequestration ("half-
life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed,
for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension
strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-
20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin
binding, albumin coupling and nanoparticles.
In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol
moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally
consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa
linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of
domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain
antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable
domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis
35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.
Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc region
from an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on the

desired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.
Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253,
Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์
properties of the antibodies.
Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extending
molecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life in
vivo.
15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected from
proteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.
20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.
a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In one
รูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.
In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and
analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12,
pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.
In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.
In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum
half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure
to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.
19





For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-
neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กล่าวว่า เวกเตอร์การแสดงออกเพิ่มเติมซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดนิวคลีอิก Fc เข้ารหัสภูมิภาค Fc ที่ประกอบด้วยโดเมนมาจากมนุษย์ germline IgG1 และลำดับ IgG3 และโดยที่ได้ถูกยกเลิกยีน FUT8 รหัสทรานสเฟอเรสอัลฟา-1,6-ฟิวโคซิล15 ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์ และขกู้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนวิธีดังกล่าวสำหรับการผลิตโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดำเนินการได้ เช่น ใช้ระบบ AccretaMabTM เทคโนโลยีที่พร้อมใช้งานจาก BioWa, Inc. (La Jolla, CA, USA) ซึ่ง รวม POTELLIGENTTm และ COMPLEGENTrM ระบบเทคโนโลยีในการผลิตมีโปรตีนรวมตรวจหา 20 ADCC และ CDC ปรับปรุงกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการ โมโนโคลนอลเหมือนกันมิฉะนั้นแอนติบอดีขาด chimeric Fc โดเมนและที่มีฟิวโคสในการ oligosaccharideในยังรูปลักษณะอื่นของการประดิษฐ์นี้มีไว้ผูกการตรวจหา โปรตีนซึ่งประกอบรวมด้วยโดยที่บิบิคงที่สายหนัก chimeric และกลายเป็นว่า ตรวจหา 25 ผูกโปรตีนมีค่าไกลโคซิเลชันที่เปลี่ยนแปลงให้มีโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน เพิ่มฟังก์ชันเอฟเฟคเตอร์ เช่นโดยที่ที่มีอย่างน้อยหนึ่งฟังก์ชันต่อไปนี้ ADCC ขั้นสูงหรือขั้นรุนแรงเพิ่มขึ้น ในรูปลักษณะหนึ่ง กลายพันธุ์ที่ถูกเลือกจากตำแหน่ง 239 และ 332 และ 330 ตัวอย่างการกลายพันธุ์ที่มีเลือกจาก S239D และ I332E และ A330L ใน รูปลักษณะเพิ่มเติมสายหนักบิบิคงที่ ประกอบรวมด้วยs น้อยหนึ่งโดเมน CH2 Ch2 โดเมนที่หนึ่งจาก IgG1 มนุษย์และมนุษย์ IgG3 30 ในรูปลักษณะหนึ่งคงสายหนัก ภูมิภาคมีค่าไกลโคซิเลชันเปลี่ยน ให้อัตราส่วนของฟิวโคสกับ mannose เป็น 0.8:3 หรือน้อยกว่า เช่น โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็น defucosylated เพื่อให้ได้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนกล่าวว่า การ เพิ่มฟังก์ชั่นเอฟเฟคเตอร์เมื่อเปรียบเทียบกับแอนติเจนเป็นยึดเกาะไม่ใช่ chimeric โปรตีนเทียบเท่า หรือ กับห่วงโซ่การหนักอิมมูโนโกลบูลิน ภูมิภาคคงขาดว่า กลายพันธุ์ และการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ 35 ไกลโคซิเลชันฮาล์ฟ-ไลฟ์ขยาย ฮาล์ฟ-ไลฟ์เพิ่มขึ้น หรือส่วนขยายของ half-life สามารถใช้ในโปรแกรมประยุกต์ในสัตว์ทดลองของโปรตีนแอนติเจนยึดเกาะ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนตี้และส่วนใหญ่โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนติบอดีชิ้นส่วนย่อยขนาดเล็ก เช่นชิ้นส่วนย่อย (Fvs, disulphide ที่ถูกผูกมัด Fvs, Fabs, scFvs ป้าย) โดยทั่วไปอย่างรวดเร็วไว้จากการร่างกาย โปรตีนแอนติเจนยึดเกาะตามการเปิดเผยข้อมูลที่สามารถดัดแปลง หรือปรับเปลี่ยนเพื่อให้ 5 ฮาล์ฟ-ไลฟ์เซรั่มเพิ่มขึ้นในสัตว์ทดลองและมีอยู่อีกต่อไปดังนั้น หรือเรสซิเดนซ์ เวลาของ กิจกรรมการทำงานของแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนในร่างกาย เหมาะสม โมเลกุลดังกล่าวปรับเปลี่ยน มีเคลียร์ลดลง และเพิ่มขึ้นหมายถึงอาศัยเวลาเปรียบเทียบกับการไม่ดัดแปลง โมเลกุล ฮาล์ฟ-ไลฟ์เพิ่มขึ้นสามารถปรับปรุงคุณสมบัติ pharmacokinetic และ pharmacodynamic ของการ ยาโมเลกุล และยังสามารถในการปฏิบัติตามกฎระเบียบของผู้ป่วยดีขึ้น10 วลี "เซรั่มครึ่งชีวิต" และ "ฮาล์ฟ-ไลฟ์" ("tv2") หมายถึงเวลาที่ใช้สำหรับการเซรั่ม(หรือจอแบน) ความเข้มข้นของแอนติเจนยึดเกาะมีโปรตีนตามเผยลด 50% ในสัตว์ทดลอง ตัวอย่างเนื่องจากสลายตัวของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน / เคลียร์หรือ sequestration แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนโดยกลไกธรรมชาติThe โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure can be stabilized in vivo and their half-life 15 increased by binding to molecules which resist degradation and/or clearance or sequestration ("half- life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed, for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin binding, albumin coupling and nanoparticles.In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc regionfrom an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on thedesired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253, Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์ properties of the antibodies.Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extendingmolecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life invivo.15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected fromproteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In oneรูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12, pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.19 For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กล่าวว่าเวกเตอร์การแสดงออกต่อไปซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดนิวคลีอิก Fc เข้ารหัสภูมิภาค Fc ที่มีโดเมนที่ได้มาจาก IgG1 germline มนุษย์และลำดับ IgG3 และโดยที่การเข้ารหัสยีน FUT8 อัลฟา 1,6- ฟิวโคซิลทราน สเฟอเรสได้รับการใช้งาน
15
ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์และข) การกู้คืนโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน. วิธีการดังกล่าวในการผลิตโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดำเนินการเช่นการใช้ระบบเทคโนโลยี AccretaMabTM พร้อมใช้งานจากไบโอว่าอิงค์ (La Jolla, CA, USA) ซึ่งรวมPOTELLIGENTTm COMPLEGENTrM และระบบเทคโนโลยีการผลิต 20 แอนติเจนโปรตีนมีทั้ง ADCC และกิจกรรมที่เพิ่มขึ้น CDC ว่าจะเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับผู้อื่นเหมือนกันโมโนโคลนอลแอนติบอดีขาดโดเมน Fc ลูกผสมและที่มีฟิวโคสบนoligosaccharide ในอีกรูปลักษณะของการประดิษฐ์นี้มีการให้สารที่มีผลผูกพันโปรตีนซึ่งประกอบรวมด้วยกลายพันธุ์และลูกผสมสายหนักบิบิคงที่โดยที่กล่าวว่าแอนติเจน 25 โปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันรายละเอียดดังกล่าวว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนได้เพิ่มเอฟเฟคเตอร์ฟังก์ชั่นเช่นโดยที่จะมีหนึ่งหรือมากกว่าของฟังก์ชั่นต่อไปนี้ADCC ที่เพิ่มขึ้นหรือเพิ่ม CDC หนึ่งในรูปลักษณะการกลายพันธุ์ได้รับการคัดเลือกจากตำแหน่ง239 และ 332 และ 330 เช่นการกลายพันธุ์ได้รับการคัดเลือกจาก S239D และ I332E และ A330L ในอีกรูปลักษณะสายหนักบิบิคงที่ประกอบรวมด้วย s อย่างน้อยหนึ่ง CH2 โดเมนจาก 30 IgG3 มนุษย์และเป็นหนึ่งในโดเมน Ch2 จาก IgG1 มนุษย์ หนึ่งในรูปลักษณะสายหนักอย่างต่อเนื่องในภูมิภาคมีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันรายละเอียดดังกล่าวว่าอัตราส่วนของฟิวโคสเพื่อ mannose คือ 0.8: 3 หรือน้อยกว่าเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็นdefucosylated ดังนั้นที่กล่าวว่าโปรตีนยึด เกาะแอนติเจนมีเพิ่มเอฟเฟคเตอร์ฟังก์ชั่นในการเปรียบเทียบกับเทียบเท่าโปรตีนที่ไม่ใช่ลูกผสมยึดเกาะแอนติเจนหรือกับอิมมูโนโกลบูลินโซ่หนักภูมิภาคอย่างต่อเนื่องขาดการกลายพันธุ์กล่าวและเปลี่ยนแปลง35 ไกลโคซิเลชัน รายละเอียด. ขยายครึ่งชีวิตที่เพิ่มขึ้นครึ่งชีวิตหรือส่วนขยายครึ่งชีวิตจะเป็นประโยชน์ในการใช้งานในร่างกายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนติบอดีและส่วนใหญ่แอนติบอดีโดยเฉพาะอย่างยิ่งชิ้นส่วนย่อยที่มีขนาดเล็ก เช่นชิ้นส่วนย่อย (FVS, disulphide ผูกมัด FVS, Fabs, scFvs, dabs) มักจะล้างอย่างรวดเร็วจากร่างกาย โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสอดคล้องกับการเปิดเผยข้อมูลที่สามารถนำมาปรับหรือแก้ไขเพื่อให้เซรั่ม 5 เพิ่มขึ้นครึ่งชีวิตในร่างกายและความเพียรจึงอีกต่อไปหรือที่อยู่อาศัยช่วงเวลาของกิจกรรมการทำงานของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในร่างกาย เหมาะสมโมเลกุลของการปรับเปลี่ยนดังกล่าวมีการกวาดล้างลดลงและเพิ่มเวลา Residence เฉลี่ยเมื่อเทียบกับที่ไม่ได้ดัดแปลงโมเลกุล เพิ่มขึ้นครึ่งชีวิตสามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชหนึ่งของโมเลกุลรักษาและยังสามารถเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการปฏิบัติของผู้ป่วยดีขึ้น. 10 วลีที่ว่า "ครึ่งชีวิต" ("TV2") และ "ครึ่งชีวิตในซีรั่ม" หมายถึงเวลา นำมาเป็นซีรั่ม(หรือพลาสม่า) ความเข้มข้นของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสอดคล้องกับการเปิดเผยข้อมูลที่จะลดลง 50% ในร่างกายเช่นเกิดจากการย่อยสลายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและ / หรือการกวาดล้างหรืออายัดของโปรตีนยึด เกาะแอนติเจนโดยกลไกธรรมชาติ. โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการเปิดเผยข้อมูลสามารถมีความเสถียรในร่างกายและครึ่งชีวิตของพวกเขา 15 เพิ่มขึ้นโดยจับกับโมเลกุลซึ่งต่อต้านการย่อยสลายและ / หรือการกวาดล้างหรืออายัด ("ครึ่งชีวิตของการขยายครึ่งหนึ่ง" หรือ "ครึ่ง -Life ขยายโมเลกุล ") ครึ่งชีวิตกลยุทธ์การขยายมีการทบทวนตัวอย่างเช่นใน "การรักษาโปรตีน: กลยุทธ์เพื่อปรับพลาสม่าของพวกเขาครึ่งชีวิต" แก้ไขโดย Roland Kontermann ไวลีย์-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9 เหมาะขยายครึ่งชีวิตกลยุทธ์รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, mimetics PEG recombinant, N-20 ไกลโคซิเลชัน, 0- ไกลโคซิเลชันฟิวชั่น Fc วิศวกรรม Fc, IgG ผูกพันฟิวชั่นอัลบูมิ, อัลบูมิผูกพัน, การมีเพศสัมพันธ์และอนุภาคนาโนอัลบูมิ. หนึ่งในรูปลักษณะที่ครึ่งชีวิตครึ่งหนึ่งหรือขยายโมเลกุลไกลคอลเป็นพลาสติกครึ่งหนึ่งหรือลอกเลียนแบบ PEG หนึ่งในรูปลักษณะที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนประกอบรวมด้วย s (ขยะประกอบด้วย) โดเมนตัวแปรเดียวของการเปิดเผยข้อมูลที่เชื่อมโยงกับครึ่งพลาสติกคอล 25 (ทางเลือกโดยที่กล่าวว่าครึ่งหนึ่งมีขนาดประมาณ 20 ไปประมาณ 50 กิโลดาลตัน ทางเลือกประมาณ 40 กิโลดาลตันเชิงเส้นหรือแยกPEG) ตามที่ W004081026 เพื่อดูรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับ PEGylation ของแอนติบอดีโดเมนและmoieties ผูกพัน หนึ่งในรูปลักษณะศัตรูประกอบด้วยโดเมนโมโนเมอร์แอนติบอดี้ที่เชื่อมโยงกับ PEG, โมโนเมอร์โดยที่แอนติบอดีโดเมนเป็นตัวแปรเดียวโดเมนตามการเปิดเผยข้อมูล mimetics เหมาะ PEG จะมีการทบทวนเช่นในบทที่ 4, 30 หน้า 63-80 "โปรตีนรักษา: กลยุทธ์ของพวกเขาเพื่อปรับพลาสม่าครึ่งชีวิต" แก้ไขโดยRoland Kontermann ไวลีย์-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527- 32849-9. การทำงานร่วมกันระหว่างภูมิภาค Fc ของแอนติบอดีและ Fc ต่างๆรีเซปเตอร์ s (FcyR) เชื่อว่าจะเป็นสื่อกลางในเซลล์ทำลายและครึ่งชีวิต / การกวาดล้างของแอนติบอดีหรือส่วนแอนติบอดี FcRn ทารกแรกเกิดรีเซปเตอร์เชื่อว่าจะมีส่วนร่วมในการกวาดล้างทั้งแอนติบอดีและ transcytosis 35 ทั่วเนื้อเยื่อ (ดู Junghans (1997) Immunol Res 16:... 29-57 และ Ghetie, et al (2000) รายได้ Annu Immunol . 18: 739-766) หนึ่งในรูปลักษณะที่ขยายครึ่งหนึ่งครึ่งชีวิตอาจจะเป็นภูมิภาค Fc จากแอนติบอดี ดังกล่าวในภูมิภาค Fc อาจรวมการปรับเปลี่ยนต่างๆขึ้นอยู่กับสถานที่ที่ต้องการ ยกตัวอย่างเช่นการกอบกู้รีเซปเตอร์ที่มีผลผูกพันเอพิโทปอาจจะรวมอยู่ในแอนติบอดี้ที่จะเพิ่มขึ้นครึ่งชีวิตในซีรั่มให้ดูที่สหรัฐ 5,739,277. IgG1 มนุษย์เรซิดิวมุ่งมั่นที่จะติดต่อโดยตรงกับมนุษย์ FcRn รวมถึง Ile253, Ser254, Lys288 , Thr307, GIn311, Asn434 และ His435 ดังนั้นการแทนที่ใด ๆ ของ 5 ตำแหน่งอธิบายในส่วนนี้อาจจะช่วยให้ซีรั่มเพิ่มขึ้นครึ่งชีวิตและ / หรือเปลี่ยนแปลงเอฟเฟคเตอร์สมบัติของแอนติบอดี. ขยายครึ่งชีวิตโดยฟิวชั่นในภูมิภาค Fc การตรวจสอบตัวอย่างเช่น ในบทที่ 9 หน้า 157-188 "โปรตีนรักษา; กลยุทธ์การปรับพลาสม่าครึ่งชีวิตของพวกเขา" แก้ไขโดย Roland Kontermann ไวลีย์-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. 10 โดยปกติแล้วโพ ลีเปปไทด์ที่ช่วยเพิ่มครึ่งชีวิตในซีรั่มในร่างกายเช่นครึ่งชีวิตขยายโมเลกุลเป็นโพลีเปปไทด์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในร่างกายและต่อต้านการย่อยสลายหรือกำจัดโดยกลไกภายนอกซึ่งลบเนื้อหาที่ไม่พึงประสงค์จากสิ่งมีชีวิต (เช่นมนุษย์) โดยปกติแล้วโมเลกุลดังกล่าวจะเกิดขึ้นตามธรรมชาติโปรตีนที่ตัวเองมีครึ่งชีวิตยาวในร่างกาย. 15 ยกตัวอย่างเช่นโพลีเปปไทด์ที่ช่วยเพิ่มครึ่งชีวิตในซีรั่มในร่างกายสามารถเลือกได้จากโปรตีนจากextracellular เมทริกซ์โปรตีนที่พบ ในเลือดของโปรตีนที่พบในเลือดสมองอุปสรรคหรือในเนื้อเยื่อระบบประสาทโปรตีนที่มีการแปลที่จะไต, ตับ, กล้ามเนื้อปอดหัวใจผิวหนังหรือกระดูกโปรตีนความเครียดโปรตีนเฉพาะโรคหรือโปรตีนที่มีส่วนร่วมในการขนส่ง Fc เหมาะโพลีเปปไทด์ s อธิบายไว้ตัวอย่างเช่นใน W02008 / 096,158. 20 วิธีการดังกล่าวนอกจากนี้ยังสามารถนำมาใช้สำหรับการส่งมอบที่ตรงเป้าหมายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเช่นโดเมนตัวแปรเดียวที่สอดคล้องกับการเปิดเผยข้อมูลที่จะให้เนื้อเยื่อที่น่าสนใจ หนึ่งในรูปลักษณะการกำหนดเป้าหมายการส่งมอบความสัมพันธ์สูงโดเมนตัวแปรเดียวในสอดคล้องกับการเปิดเผยข้อมูลที่มีให้. หนึ่งในรูปลักษณะเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเช่นโดเมนตัวแปรเดียวตาม 25 มีการเปิดเผยข้อมูลที่สามารถเชื่อมโยงคือคอนจูเกตหรือ ที่เกี่ยวข้องเพื่อให้ซีรั่มอัลบูมิ, ชิ้นส่วนย่อยและanalogues ดังกล่าว ขยายครึ่งชีวิตโดยฟิวชั่นที่จะมีการทบทวนอัลบูมิเช่นในบทที่ 12, หน้า 223-247 "โปรตีนรักษา: กลยุทธ์เพื่อปรับพลาสม่าครึ่งชีวิตของพวกเขา" แก้ไขโดยRoland Kontermann ไวลีย์-Blackwell, 2012, ISBN: 978- 3-527-32849-9. ตัวอย่างของโปรตีนชนิดหนึ่งที่เหมาะสมโปรตีนชนิดหนึ่งชิ้นส่วนย่อยโปรตีนชนิดหนึ่งหรือรูปแปรผัน s จะมีคำอธิบายสำหรับ 30 ตัวอย่างเช่นใน W02005077042 และ W02003076567. ในอีกรูปลักษณะโดเมนตัวแปรเดียวโพลีเปปไทด์ หรือแกนด์ให้สอดคล้องกับการเปิดเผยข้อมูลที่สามารถเชื่อมโยงคือผันหรือที่เกี่ยวข้องเพื่อ transferrin, ชิ้นส่วนย่อยและ analogues ดังกล่าว. หนึ่งในรูปลักษณะการขยายครึ่งชีวิตสามารถทำได้โดยการกำหนดเป้าหมายแอนติเจนหรือเอพิโทป 35 ที่เพิ่มขึ้น ครึ่งชีวิตอยู่ในร่างกาย ขนาดอุทกพลศาสตร์ของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและซีรั่มของครึ่งชีวิตอาจจะเพิ่มขึ้น conjugating หรือเชื่อมโยงโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการเปิดเผยข้อมูลไปยังโดเมนที่มีผลผูกพันที่ผูกโมเลกุลธรรมชาติที่เกิดขึ้นและการเพิ่มขึ้นครึ่งหนึ่งอาศัยอยู่ในร่างกาย. 19 สำหรับ ตัวอย่างเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสอดคล้องกับการประดิษฐ์ที่สามารถผันหรือเชื่อมโยงกับอัลบูมิต่อต้านเซรั่มหรือป้องกันทารกแรกเกิด Fc รีเซปเตอร์แอนติบอดีหรือส่วนแอนติบอดีเช่นต่อต้าน SA หรือ Fc ป้องกันทารกแรกเกิดรีเซ ปเตอร์ตบเบา ๆ , Fab, Fab หรือ scFv หรือไปยัง affibody ต่อต้าน SA หรือต่อต้านFc ทารกแรกเกิดรีเซปเตอร์ Affibody หรือ Avimer ต่อต้าน SA หรือต่อต้าน SA

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กล่าวว่าเวกเตอร์การแสดงออกเพิ่มเติมซึ่งประกอบรวมด้วย FC กรดนิวคลีอิกลำดับการเข้ารหัส เอฟซี เขตที่มีโดเมนมาจากเยอร์มไลน์ ( มนุษย์และ igg3 ลําดับและโดยที่ที่ fut8 ยีน alpha-1,6 - ฟิวโคซิลทรานสเฟอเรสถูก inactivated
15 ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์
; และข ) การกู้คืนโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน .
วิธีการดังกล่าวสำหรับการผลิตของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดําเนินการ เช่น การใช้เทคโนโลยีระบบ accretamabtm
พร้อมใช้งานจากลูกค้า , Inc ( La Jolla , CA , USA ) ซึ่ง
รวม potelligenttm และ complegentrm เทคโนโลยีระบบผลิตแอนติเจนของโปรตีนและมีทั้ง 20 adcc CDC เพิ่มกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นเทียบกับอย่างอื่นเหมือนกัน
โมโนโคลนอลแอนติบอดีขาดโดเมนและ ชลบุรี เอฟซี ที่ซึ่งมีฟิวโคสบน

โอลิโกแซคคาไรด์ในอีกรูปลักษณะของการประดิษฐ์นี้มีให้แอนติเจนผูกพัน
ซึ่งประกอบรวมด้วยโปรตีนกลายพันธุ์ที่สายหนักบิบิคงที่โดยที่กล่าวว่า 25 โปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ที่โปรตีนยึดเกาะได้
แอนติเจนเพิ่มฟังก์ชันเอฟเฟคเตอร์ตัวอย่างเช่นโดยที่มีหนึ่งหรือมากกว่าของฟังก์ชันต่อไปนี้
เพิ่มหรือปรับปรุง adcc CDC ในหนึ่งรูปลักษณะการกลายพันธุ์เลือกจากตำแหน่ง
และและ 330 , ตัวอย่างเช่นการกลายพันธุ์และคัดเลือกจาก s239d i332e และ a330l ใน
.อีกรูปลักษณะที่สายหนักบิบิคงที่ประกอบรวมด้วย S อย่างน้อยหนึ่งโดเมนจาก 30 คน igg3 C และ C จากโดเมนหนึ่ง ( มนุษย์ ในหนึ่งรูปลักษณะที่สายหนักคงที่
พื้นที่มีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ เช่น อัตราส่วนของฟิวโคสจะแมนเป็น 0.8:3 หรือน้อยกว่า
ตัวอย่างเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็น defucosylated ดังนั้นที่บอกว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนมี
เพิ่มเอฟเฟคเตอร์ฟังก์ชันในการเปรียบเทียบกับเทียบเท่าที่ไม่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนหรือ
กับอิมมูโนโกลบูลินโซ่หนักคงที่ภูมิภาคกล่าวว่า การกลายพันธุ์ และการเปลี่ยนแปลง
ขาด35 ไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ .






เพิ่มขยายครึ่งชีวิตครึ่งชีวิตครึ่งชีวิต หรือนามสกุล สามารถใช้ประโยชน์โดยการโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยเฉพาะแอนติบอดีและมากที่สุดโดยเฉพาะแอนติบอดีชิ้นส่วนย่อยขนาดเล็ก เช่นชิ้นส่วนย่อย ( fvs ผูกมัด , fvs ดีมาก scfvs = , , ,ป้าย ) โดยทั่วไปอย่างรวดเร็วจาก
ล้างร่างกาย โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยสามารถดัดแปลงหรือแก้ไขเพื่อให้เซรั่ม 5 เพิ่มครึ่งชีวิตชนิดดังนั้นอีกต่อไป เก็บรักษา หรืออยู่อาศัย ยาม
กิจกรรมการทำงานของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในร่างกาย เหมาะสม เช่นดัดแปลงโมเลกุล
มีการเพิ่มขึ้นลดลงและหมายถึงระยะเวลาเมื่อเทียบกับไม่ดัดแปลง
โมเลกุล เพิ่มครึ่งชีวิตสามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา
โมเลกุลและยังสามารถที่สำคัญสำหรับการปฏิบัติผู้ป่วยดีขึ้น
10 วลี " ครึ่งชีวิต " ( " กอยล์ " ) และ " เซรั่มครึ่งชีวิต " หมายถึงเวลาที่นำเซรั่ม
( หรือพลาสมา ) ความเข้มข้นของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยการลดลง 50% ในสิ่งมีชีวิต ตัวอย่าง เนื่องจากการย่อยสลายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและ / หรือเคลียร์หรือการสะสมของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน
โดยกลไกธรรมชาติการโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการเปิดเผยข้อมูลที่สามารถทำให้ในร่างกายและครึ่งชีวิตของ 15 เพิ่มขึ้น โดยการจับกับโมเลกุลที่ต้านทานการย่อยสลาย และ / หรือ พิธีการ หรือสะสม ( " ครึ่ง -
ยืดอายุแน่นอน " หรือ " ครึ่งชีวิตขยายโมเลกุล " ) ชีวิตครึ่งส่งเสริมกลยุทธ์จะทบทวน
ตัวอย่างเช่นใน " โปรตีนบำบัด :กลยุทธ์การปรับพลาสมาครึ่งของชีวิต " แก้ไขโดย kontermann ย์
โรแลนด์ , แบล็ค , 2012 , ISBN : 978-3-527-32849-9 . เหมาะกับนามสกุล
กลยุทธ์รวมถึง : pegylation polysialylation hesylation , , รีคอมบิแนนท์ตรึง mimetics , N -
20 ไกลโคซิเลชัน , 0 - ไกลโคซิเลชันเอฟซี ฟิวชั่น , วิศวกรรม , เอฟซี , IgG ผูก อัลบูมินฟิวชั่น , อัลบูมิน
ผูกและ coupling อัลบูมินอนุภาค .
ในหนึ่งรูปลักษณะ , ครึ่งชีวิตขยายกึ่งหนึ่งหรือโมเลกุลเป็น polyethylene glycol
กึ่งหนึ่งหรือตรึงซึ่งล้อเลียน ในหนึ่งรูปลักษณะ , โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนประกอบรวมด้วย S ( optionally
ประกอบด้วย ) โดเมนตัวแปรเดียวของการเปิดเผยข้อมูลเชื่อมโยงกับกึ่งหนึ่ง polyethylene glycol 25 ( เลือก