PROGRESSIVE cerebral deposition of

PROGRESSIVE cerebral deposition of the 39–43-amino-acid amy-loid β-protein (Aβ) is an invariant feature of Alzheimer's disease which precedes symptoms of dementia by years or decades. The only specific molecular defects that cause Alzheimer's disease which have been identified so far are missense mutations in the gene encoding the β-amyloid precursor protein (β3-APP) in certain families with an autosomal dominant form of the disease (familial Alzheimer's disease, or FAD)1–5. These mutations are located within or immediately flanking the Aβ region of β-APP, but the mechanism by which they cause the pathological phenotype of early and accelerated Aβ deposition is unknown. Here we report that cultured cells which express a β-APP complementary DNA bearing a double mutation (Lys to Asn at residue 595 plus Met to Leu at position 596) found in a Swedish FAD family5 produce ~6–8-fold more Aβ than cells expressing normal β-APP. The Met 596 to Leu mutation is principally responsible for the increase. These data establish a direct link between a FAD genotype and the clinicopathological phenotype. Further, they confirm the relev-ance of the continuous Aβ production by cultured cells6–8 for elucidating the fundamental mechanism of Alzheimer's disease.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ก้าวหน้าสะสมที่สมอง 39 – 43-อะมิโนกรดมี loid β-โปรตีน (Aβ) มีลักษณะเป็นบล็อกของโรคอัลไซเมอร์ซึ่งอาการของสมองเสื่อมมาก่อนปีหรือทศวรรษที่ผ่านมา Missense กลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนสารตั้งต้นของβ-แอมีลอยด์ (β3-APP) ในบางครอบครัวมีแบบโดดเด่น autosomal โรค (ภาวะโรคอัลไซเมอร์ หรือบูรณะ) 1-5 เท่าเฉพาะโมเลกุลข้อบกพร่องที่ทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ซึ่งได้รับการระบุเพื่อให้ห่างไกลได้ กลายพันธุ์เหล่านี้จะอยู่ภายใน หรือ flanking ภูมิภาค Aβ β-APP แต่กลไกที่จะทำให้เกิด phenotype ทางพยาธิวิทยาของสะสม Aβ ต้น และเร่งทันทีไม่รู้จัก ที่นี่เรารายงานว่า เซลล์อ่างซึ่งแสดงเป็นβ-APP เสริมดีเอ็นเอเรืองเป็นคู่การกลายพันธุ์ (Lys การ Asn ที่ตกค้าง 595) บวกเม็ทการลัว 596 ตำแหน่งที่พบใน family5 บูรณะสวีเดน ผลิตลึก ~ 6 – 8 Aβ เพิ่มมากขึ้นกว่าเซลล์ปกติβ-APP แสดง 596 พบการกลายพันธุ์ลัวเป็นหลักรับผิดชอบเพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้สร้างการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างการบูรณะลักษณะทางพันธุกรรมและ clinicopathological phenotype เพิ่มเติม พวกเขายืนยัน ance relev ผลิต Aβ อย่างต่อเนื่อง โดยอ่าง cells6 – 8 สำหรับ elucidating กลไกพื้นฐานของโรคอัลไซเมอร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การสะสมของสมอง PROGRESSIVE 39-43 อะมิโนกรด amy-Loid βโปรตีน (Aβ) เป็นคุณลักษณะที่คงที่ของการเกิดโรคอัลไซเมซึ่งอาการนำของภาวะสมองเสื่อมโดยปีหรือทศวรรษที่ผ่านมา ข้อบกพร่องเพียงโมเลกุลเฉพาะที่ทำให้เกิดโรคอัลไซเมซึ่งได้รับการระบุเพื่อให้ห่างไกลมีการกลายพันธุ์ missense ในยีนโปรตีนสารตั้งต้นβ-amyloid (β3-APP) ในบางครอบครัวที่มีรูปแบบที่โดดเด่น autosomal ของโรค (ครอบครัวเป็นโรคอัลไซเมหรือ FAD) 1-5 การกลายพันธุ์เหล่านี้จะตั้งอยู่ภายในหรือทันทีขนาบภูมิภาคAβของβ-APP แต่กลไกที่จะก่อให้เกิดพยาธิสภาพของฟีโนไทป์ในช่วงต้นและเร่งการสะสมAβไม่เป็นที่รู้จัก ที่นี่เรารายงานว่าเซลล์เพาะเลี้ยงซึ่งแสดง DNA ประกอบβ-APP แบกกลายพันธุ์คู่ (ลิซจะ Asn ที่ตกค้าง 595 บวกที่จะได้พบกับลื้อที่ตำแหน่ง 596) ที่พบในสวีเดน FAD family5 ผลิต ~ 6-8 เท่ามากขึ้นกว่าAβเซลล์ แสดงβ-APP ปกติ The Met 596 จะกลายพันธุ์ลื้อเป็นหลักรับผิดชอบในการเพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้สร้างความเชื่อมโยงโดยตรงระหว่าง FAD จีโนไทป์และฟีโนไทป์ clinicopathological นอกจากนี้พวกเขายืนยัน relev-ance ของการผลิตอย่างต่อเนื่องโดยAβ cells6-8 เลี้ยงสำหรับแจ่มชัดกลไกพื้นฐานของการเกิดโรคอัลไซเม

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ทับถมสมองก้าวหน้าของ 39 – 43 กรดอะมิโนเอมี่ loid บีตา - โปรตีน ( บีตา ) เป็นคุณลักษณะที่ไม่เปลี่ยนแปลงของโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งอาการของโรคสมองเสื่อม โดยก่อนปีหรือทศวรรษเพียงเฉพาะโมเลกุลข้อบกพร่องที่ก่อให้เกิดโรคที่ได้รับการระบุเพื่อให้ห่างไกลเป็นมิ ซ็นต์การกลายพันธุ์ในยีนของโปรตีนตั้งต้นแอมีลอยด์บีตา - การเข้ารหัส ( บีตา 3-app ) ในครอบครัวหนึ่งมียีนเด่นในรูปแบบของโรค ( โรค Familial Alzheimer หรือ fad ) 1 – 5 การกลายพันธุ์เหล่านี้จะอยู่ภายในหรือทันทีจบีตาภูมิภาคของบีตา - โปรแกรมประยุกต์แต่กลไกที่พวกเขาก่อให้เกิดพยาธิสภาพฟีโนไทป์ของต้น และเร่งบีตาทับถมไม่รู้จัก ที่นี่เรารายงานว่าเพาะเลี้ยงเซลล์ที่แสดงออกบีตา - App ดีเอ็นเอประกอบแบริ่งการกลายพันธุ์คู่ ( Lys ให้ขึ้นที่ตกค้างจากบวกพบลิวที่ตำแหน่ง 596 ) พบในสวีเดน , family5 ผลิต ~ 6 – 8-fold บีตาเซลล์มากขึ้นกว่าการแสดงบีตา - ปกติ appพบ 596 กับลิวการกลายพันธุ์เป็นหลักรับผิดชอบที่เพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้สร้างการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างจีโนไทป์และการ fad พยาธิวิทยาคลินิก . ต่อไป พวกเขายืนยัน relev ance ของบีตา–การผลิตอย่างต่อเนื่องโดย cells6 เลี้ยง 8 สำหรับการศึกษากลไกพื้นฐานของโรค