IntroductionApproximately 90% of sm

Introduction
Approximately 90% of smokers begin smoking in adolescence. A substantial proportion (∼40–75%) of smoking behaviour is influenced by genetics. CYP2A6 inactivates nicotine, the principle psychoactive compound in cigarette smoke, to cotinine. Genetic variation in CYP2A6 that reduces the rate of nicotine metabolism is associated with lower cigarette consumption, dependence scores, brain response to smoking cues, and greater cessation, even in adolescence. In adolescents, CYP2A6 slow nicotine metabolism was also associated with an increased risk of tobacco dependence acquisition at young ages (from age12 to 16 years), but slower escalation in nicotine dependence and reduced cigarette consumption. In young adults, CYP2A6 slow (vs. normal) metabolizers were less likely to be smokers. Together these findings suggest that while CYP2A6 slow metabolism increases the risk of becoming a smoker in younger adolescence, slow metabolism also increases cessation, and reduces cigarette consumption independent smokers. However, it is not known whether CYP2A6slow metabolism increases smoking acquisition in later adolescence, a period during which a substantial amount of smoking uptake occurs.
A small proportion (∼10%) of nicotine’s metabolism to cotinine occurs via a second enzyme, CYP2B6. The CYP2B6*6 allele, a prevalent haplotype (∼25% frequency in Whites) is associated with lower CYP2B6 hepatic protein and slower CYP2B6-mediated metabolism of bupropion and efavirenz. In adult smokers, CYP2B6*6 was associated with lower abstinence rates in the placebo arm of a bupropion smoking cessation clinical trial; 15% of individuals with one or two copies of CYP2B6*6 achieved abstinence, compared to 32% of CYP2B6*1/*1 individuals. In a separate study, the CYP2B6*6 allele was more frequent in nicotine dependent individuals compared to those that were not dependent (32%vs. 22%, respectively). Whether CYP2B6*6 also influences the risk for acquiring nicotine dependence in adolescence is not known.

Here we examined associations for CYP2A6 and CYP2B6 with tobacco dependence acquisition in a larger (n > 400) sample of adolescent smokers assessed four times each year across the entire adolescent period (age 12–18 years). We hypothesized that CYP2A6slow (vs. CYP2A6 normal), and that CYP2B6 slow (i.e., individuals with one or two copies of CYP2B6*6) (vs. CYP2B6 normal) metabolizers would be at increased risk of acquiring dependence. We also hypothesized that a larger proportion of slow (vs. normal) metabolizers for each gene would report early smoking experiences, which are associated with the development of nicotine dependence. We also assessed cigarette consumption at the end of follow-up among dependent smokers, hypothesizing that CYP2A6 slow (vs. CYP2A6 normal) metabolizers would smoke fewer cigarettes; no association was expected between CYP2B6genotype groups. For both CYP2A6 and CYP2B6, we further hypothesized that slow (vs. normal) metabolizers would be more likely to be dependent at end of follow-up. At age 24, we expected CYP2A6 slow (vs. normal) metabolizers to be at lower risk of dependence, as CYP2A6 slow metabolizers are less likely to be dependent smokers (vs. non-smokers) as adults. Finally, we hypothesized that CYP2B6 slow (vs. normal) metabolizers would be more likely to be dependent at age 24, consistent with the higher frequency of CYP2B6*6 in dependent (vs. non-dependent) adults.

Finally, an adjunct biochemical analysis to assess the validity of the self-reported cigarette consumption data was undertaken. We examined the construct-related validity of self-reported cigarette consumption against salivary cotinine, widely used as an objective biomarker of tobacco consumption, and also assessed its relationships with nicotine dependence and withdrawal scores.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนะนำประมาณ 90% ของผู้สูบบุหรี่ที่เริ่มสูบบุหรี่ในวัยรุ่น สัดส่วนพบ (∼40 – 75%) ของพฤติกรรมการสูบบุหรี่ได้รับอิทธิพลจากพันธุศาสตร์ CYP2A6 ยกเลิกเรียกนิโคติน สารประกอบออกหลักในควันบุหรี่ การ cotinine ความผันแปรทางพันธุกรรมใน CYP2A6 ที่ลดอัตราการเผาผลาญนิโคตินจะเกี่ยวข้องกับการใช้บุหรี่ต่ำ คะแนนพึ่งพา ตอบสมองสัญลักษณ์บุหรี่ และยุติมาก แม้ในวัยรุ่น ในวัยรุ่น เผาผลาญนิโคตินช้า CYP2A6 ยังเกี่ยวข้องกับการเสี่ยงซื้อพึ่งพายาสูบที่วัยหนุ่มสาว (จาก age12 ปี 16), เลื่อนช้าพึ่งพานิโคตินและบุหรี่ลดปริมาณการใช้ ในผู้ใหญ่ CYP2A6 ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers มีแนวโน้มให้ ผู้สูบบุหรี่น้อยลง ร่วมกันค้นพบเหล่านี้แนะนำว่า ขณะเผาผลาญช้า CYP2A6 เพิ่มความเสี่ยงของการ สูบบุหรี่ในวัยรุ่นอายุน้อย เผาผลาญช้ายังเพิ่มยุติ และลดปริมาณบุหรี่ผู้สูบบุหรี่ด้วยตนเอง อย่างไรก็ตาม ไม่ทราบว่า เผาผลาญ CYP2A6slow เพิ่มซื้อบุหรี่ในวัยรุ่นที่ใหม่กว่า ระยะเวลาที่สูบบุหรี่ดูดซับเป็นจำนวนมากเกิดขึ้น สัดส่วนขนาดเล็ก (∼10%) ของการเผาผลาญของนิโคตินไป cotinine เกิดผ่านเอนไซม์สอง CYP2B6 CYP2B6 * 6 allele, haplotype ที่แพร่หลาย (∼25% ความถี่ในขาว) จะเกี่ยวข้องกับโปรตีนตับ CYP2B6 ต่ำและช้า CYP2B6 mediated เผาผลาญ bupropion และอีฟาวิเรนซ์ ในผู้ใหญ่ผู้สูบบุหรี่ CYP2B6 * 6 ถูกเชื่อมโยง ด้วยราคาระดับล่างโมทนาพระคุณในการทดลองทางคลินิกพิรามบุหรี่ bupropion แขนยาหลอก 15% ของแต่ละบุคคล ด้วยหนึ่ง หรือสองสำเนาของ CYP2B6 * 6 ได้โมทนาพระคุณ เปรียบเทียบกับ 32% CYP2B6 * 1 / * บุคคล 1 ในการศึกษาแยก CYP2B6 * 6 allele ได้บ่อยกว่าในนิโคตินบุคคลขึ้นเปรียบเทียบกับที่ไม่ขึ้น (32% เทียบกับ 22% ตามลำดับ) ว่า CYP2B6 * 6 ยังมีผลต่อความเสี่ยงสำหรับการได้รับนิโคตินการพึ่งพาในวัยรุ่นไม่ทราบที่นี่เราตรวจสอบสมาคม CYP2A6 และ CYP2B6 มีมาพึ่งพายาสูบในตัวขนาดใหญ่ (n > 400) อย่างของผู้สูบบุหรี่วัยรุ่นประเมินปีละสี่ครั้งในตลอดช่วงวัยรุ่น (อายุ 12 – 18 ปี) เราตั้งสมมติฐานว่าที่ CYP2A6slow (เทียบกับปกติ CYP2A6), และ CYP2B6 ที่ช้า (เช่น บุคคลที่ มีหนึ่ง หรือสองสำเนาของ CYP2B6 * 6) (เทียบกับ CYP2B6 ปกติ) metabolizers จะเสี่ยงเพิ่มขึ้นได้พึ่งพา เรายังตั้งสมมติฐานว่าที่สัดส่วนใหญ่ของช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers สำหรับแต่ละยีนจะรายงานก่อนสูบบุหรี่ประสบการณ์ ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของนิโคตินพึ่งพา นอกจากนี้เรายังประเมินปริมาณบุหรี่ที่จุดสิ้นสุดของการติดตามผลในผู้สูบบุหรี่ขึ้น hypothesizing CYP2A6 ที่ช้า (เทียบกับปกติ CYP2A6) metabolizers จะสูบบุหรี่น้อยลง ไม่ถูกต้องระหว่างกลุ่ม CYP2B6genotype CYP2A6 และ CYP2B6 เราเพิ่มเติมตั้งสมมติฐานว่าที่ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะมีแนวโน้มที่จะขึ้นอยู่ที่จุดสิ้นสุดของการติดตามผลการ อายุ 24 ที่เราคาดว่า CYP2A6 ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะเป็นที่ความเสี่ยงต่ำกว่าการพึ่งพา CYP2A6 ช้า metabolizers มีแนวโน้มที่จะขึ้นอยู่กับผู้สูบบุหรี่ (เทียบกับการสูบบุหรี่) เป็นผู้ใหญ่ สุดท้าย เราตั้งสมมติฐานว่าที่ CYP2B6 ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะมีแนวโน้มที่จะขึ้นที่อายุ 24 สอดคล้องกับความถี่สูงของ CYP2B6 * ผู้ใหญ่ขึ้นอยู่กับใน 6 (เทียบกับไม่ขึ้น)สุดท้าย การวิเคราะห์เชิงชีวเคมีเกียรติคุณการประเมินถูกต้องของข้อมูลการบริโภคบุหรี่รายงานด้วยตนเองดำเนินการ เราใช้ที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างปริมาณบุหรี่รายงานด้วยตนเองกับ cotinine salivary ใช้เป็นไบโอมาร์คเกอร์วัตถุประสงค์ของการใช้ยาสูบ การตรวจสอบ และประเมินความสัมพันธ์กับคะแนนการพึ่งพาและการถอนนิโคตินยัง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความรู้เบื้องต้นประมาณ 90% ของผู้สูบบุหรี่จะเริ่มต้นการสูบบุหรี่ในวัยรุ่น
สัดส่วนที่มีนัยสำคัญ (~40-75%) ของพฤติกรรมการสูบบุหรี่ได้รับอิทธิพลจากพันธุกรรม CYP2A6 inactivates นิโคตินสารออกฤทธิ์ทางจิตหลักการในควันบุหรี่ที่จะโคตินิน การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมใน CYP2A6 ที่ช่วยลดอัตราการเผาผลาญนิโคตินมีความเกี่ยวข้องกับการบริโภคบุหรี่ลดลงคะแนนของการพึ่งพาอาศัยการตอบสนองของสมองที่จะชี้นำการสูบบุหรี่และการเลิกสูบมากขึ้นแม้จะอยู่ในวัยหนุ่มสาว ในวัยรุ่น CYP2A6 การเผาผลาญอาหารช้านิโคตินยังเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการซื้อกิจการพึ่งพายาสูบวัยหนุ่มสาว (จาก age12 16 ปี) แต่เพิ่มขึ้นช้าลงในการพึ่งพาสารนิโคตินและลดการบริโภคบุหรี่ ในผู้ใหญ่หนุ่ม CYP2A6 ชะลอตัว (เทียบกับปกติ) metabolizers มีโอกาสน้อยที่จะสูบบุหรี่ ร่วมกันค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในขณะที่ CYP2A6 เผาผลาญอาหารช้าเพิ่มความเสี่ยงของการเป็นผู้สูบบุหรี่ในวัยรุ่นที่อายุน้อยกว่าที่เผาผลาญอาหารช้านอกจากนี้ยังเพิ่มการเลิกและลดการบริโภคบุหรี่สูบบุหรี่ที่เป็นอิสระ แต่ก็ไม่มีใครรู้ว่าการเผาผลาญ CYP2A6slow เพิ่มการเข้าซื้อกิจการการสูบบุหรี่ในวัยรุ่นต่อมาช่วงที่จำนวนมากของการดูดซึมการสูบบุหรี่เกิดขึ้น.
สัดส่วนขนาดเล็ก (~ 10%) ของการเผาผลาญสารนิโคตินที่จะเกิดขึ้นผ่านทางโคตินินเอนไซม์สอง CYP2B6 CYP2B6 * 6 อัลลีลเป็นที่แพร่หลาย haplotype (ความถี่ ~25% ในคนผิวขาว) มีความเกี่ยวข้องกับโปรตีนต่ำตับ CYP2B6 และช้าลงการเผาผลาญ CYP2B6 พึ่งของ bupropion และ efavirenz ผู้สูบบุหรี่ในผู้ใหญ่ CYP2B6 * 6 มีความสัมพันธ์กับอัตราการเลิกบุหรี่ที่ต่ำกว่าที่แขนได้รับยาหลอกของการเลิกสูบบุหรี่ bupropion การทดลองทางคลินิกนั้น 15% ของคนที่มีหนึ่งหรือสองสำเนาของ CYP2B6 * 6 ประสบความสำเร็จในการเลิกบุหรี่เมื่อเทียบกับ 32% ของ CYP2B6 * 1 * / 1 บุคคล ในการศึกษาแยก CYP2B6 * 6 อัลลีลเป็นบ่อยมากขึ้นในบุคคลที่ขึ้นอยู่กับนิโคตินเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ขึ้นอยู่กับ (32% เทียบกับ. 22% ตามลำดับ) ไม่ว่าจะเป็น CYP2B6 * 6 นอกจากนี้ยังมีผลต่อความเสี่ยงในการได้มาซึ่งการพึ่งพาสารนิโคตินในวัยรุ่นไม่เป็นที่รู้จัก. ที่นี่เราตรวจสอบการเชื่อมโยงสำหรับ CYP2A6 และ CYP2B6 ด้วยการซื้อกิจการพึ่งพายาสูบในที่มีขนาดใหญ่ (n> 400) ตัวอย่างของผู้สูบบุหรี่ของวัยรุ่นประเมินสี่ครั้งในแต่ละปีทั่วทั้ง ระยะเวลาที่วัยรุ่น (อายุ 12-18 ปี) เราตั้งสมมติฐานว่า CYP2A6slow (เทียบกับ CYP2A6 ปกติ) และที่ CYP2B6 ช้า (เช่นบุคคลที่มีหนึ่งหรือสองสำเนาของ CYP2B6 * 6) (เทียบกับ CYP2B6 ปกติ) metabolizers จะมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการแสวงหาการพึ่งพาอาศัยกัน นอกจากนี้เรายังตั้งสมมติฐานว่าสัดส่วนขนาดใหญ่ของช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers สำหรับแต่ละยีนจะรายงานประสบการณ์การสูบบุหรี่ในช่วงต้นซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการพึ่งพาสารนิโคติน นอกจากนี้เรายังประเมินการบริโภคบุหรี่ในตอนท้ายของการติดตามในหมู่ผู้สูบบุหรี่ขึ้นอยู่กับสมมติฐานที่ CYP2A6 ช้า (เทียบกับ CYP2A6 ปกติ) metabolizers จะสูบบุหรี่น้อยลง; สมาคมไม่มีที่คาดว่าระหว่างกลุ่ม CYP2B6genotype ทั้ง CYP2A6 และ CYP2B6 เรายังตั้งสมมติฐานว่าช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะมีแนวโน้มที่จะขึ้นอยู่ในตอนท้ายของการติดตาม ตอนอายุ 24 เราคาดว่า CYP2A6 ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะมีความเสี่ยงที่ลดลงของการพึ่งพาอาศัยกันเป็น metabolizers ช้า CYP2A6 มีโอกาสน้อยที่จะขึ้นอยู่กับผู้สูบบุหรี่ (เทียบกับผู้ไม่สูบบุหรี่) เป็นผู้ใหญ่ สุดท้ายเราตั้งสมมติฐานว่า CYP2B6 ช้า (เทียบกับปกติ) metabolizers จะมีแนวโน้มที่จะขึ้นตอนอายุ 24 ซึ่งสอดคล้องกับความถี่ที่สูงขึ้นของ CYP2B6 * 6 ขึ้น (เทียบกับที่ไม่ขึ้น) ผู้ใหญ่. ในที่สุดการวิเคราะห์ทางชีวเคมีที่แนบ เพื่อประเมินความถูกต้องของการบริโภคบุหรี่ตนเองรายงานข้อมูลที่ถูกดำเนินการ เราตรวจสอบความถูกต้องสร้างที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคบุหรี่ตนเองรายงานกับโคตินินลายใช้กันอย่างแพร่หลายเป็น biomarker วัตถุประสงค์ของการบริโภคยาสูบและการประเมินความสัมพันธ์กับการพึ่งพาสารนิโคตินและคะแนนการถอน