Radiolabeled somatostatin analogs a

Radiolabeled somatostatin analogs are important tools for the in vivo localization and targeted radionuclide therapy of somatostatin receptor-positive tumors. The aim of this study was to compare 3 somatostatin analogs designed for the labeling with (99m)Tc (where HYNIC is 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic acid): 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic acid(0)-octreotide (HYNIC-OC/(99m)Tc-(1)), [HYNIC(0),Tyr(3)]octreotide (HYNIC-TOC/(99m)Tc-(2)), and [HYNIC(0),Tyr(3),Thr(8)]octreotide (HYNIC-TATE/(99m)Tc-(3)), using ethylenediamine-N,N'-diacetic acid (EDDA) as a coligand. In addition, we compared the (99m)Tc-labeled peptides [(111)In-diethylenetriaminepentaacetic acid(0)]octreotide ([(111)In-DTPA]-OC) and [(111)In-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid(0),Tyr(3),Thr(8)]octreotide ([(111)In-DOTA]-TATE) with regard to the rate of internalization and the biodistribution in AR4-2J (expressing the somatostatin receptor subtype 2) tumor-bearing rats. The main attention was directed toward a potential correlation between the rate of internalization and the tumor or pancreas uptake.

Synthesis was performed on solid phase using a standard Fmoc strategy. Internalization was studied in cell culture (AR4-2J) and biodistribution was studied using a Lewis rat tumor model (AR4-2J).

The 5 radiopeptides showed a specific internalization into AR4-2J cells in culture (as shown by blocking experiments). The rate of internalization of the 5 radiopeptides differed significantly according to the following order: (99m)Tc-(1) approximately = [(111)In-DTPA]-OC < (99m)Tc-(2) < (99m)Tc-(3) approximately = [(111)In-DOTA]-TATE. All radiopeptides displayed a rapid blood clearance and a fast clearance from all somatostatin receptor-negative tissues predominantly via the kidneys. A receptor-specific uptake of radioactivity was observed for all compounds in somatostatin receptor-positive organs such as the pancreas, the adrenals, and the stomach. After 4 h, the uptake in the AR4-2J tumor was comparable for (99m)Tc-(2) (3.85 +/- 1.0 injected dose per gram tissue (%ID/g)), (99m)Tc-(3) (3.99 +/- 0.58%ID/g), and [(111)In-DOTA]-TATE (4.12 +/- 0.74%ID/g) but much lower for [(111)In-DTPA]-OC (0.99 +/- 0.08%ID/g) and (99m)Tc-(1) (0.70 +/- 0.13%ID/g). The specificity was determined by blocking experiments using a large excess of [Tyr(3)]octreotide. (99m)Tc-(3) displayed the highest tumor-to-kidney ratio (2.5:1), followed by (99m)Tc(2) (1.9:1) and [(111)In-DOTA]-TATE (1.7:1).

These data show that the 5 radiopeptides are specific radioligands for the somatostatin receptor subtype 2. The rate of internalization correlates with the uptake in the tumor (R(2) = 0.75; P = 0.026) and pancreas (R(2) = 0.98; P = 7.4.10(-5)). [Tyr(3),Thr(8)]octreotide derivatives show superiority over the corresponding octreotide and [Tyr(3)]octreotide derivatives, indicating that [(111)In-DOTA]-TATE and [(99m)Tc/EDDA/HYNIC]-TATE are suitable candidates for clinical studies.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Radiolabeled somatostatin analogs เป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับการแปลในสัตว์ทดลอง และเป้าหมาย radionuclide บำบัดของเนื้องอกตัวรับบวก somatostatin จุดมุ่งหมายของการศึกษานี้เป็นการ เปรียบเทียบ 3 somatostatin analogs ออกแบบมาสำหรับการติดฉลาก (99 เมตร) Tc (HYNIC กรด 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic): 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic กรด (0) -octreotide (HYNIC-OC/(99m)Tc-(1)), octreotide [HYNIC(0),Tyr(3)] (HYNIC-TOC/(99m)Tc-(2)) และ [HYNIC(0),Tyr(3),Thr(8)] octreotide (HYNIC-TATE/(99m)Tc-(3)) ใช้ ethylenediamine-N, N'-diacetic กรด (EDDA) เป็น coligand ที่ เราเปรียบเทียบ octreotide ป้าย Tc เปปไทด์ [acid(0) (111) ใน-diethylenetriaminepentaacetic] (99m) ([(111) ใน-DTPA] -องศาเซลเซียส) และ octreotide [(111) ใน-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid(0),Tyr(3),Thr(8)] ([(111) ใน-DOTA] -เท) ตามอัตราของ internalization และ biodistribution ในหนูเรืองเนื้องอก AR4 2J (แสดง somatostatin ตัวรับชนิดย่อย 2) ความสนใจหลักได้โดยตรงต่อความสัมพันธ์ระหว่างอัตราการ internalization และดูดซับเนื้องอกหรือตับอ่อนอาจเกิดขึ้นสังเคราะห์ที่ดำเนินการบนเฟสของแข็งที่ใช้กลยุทธ์ Fmoc มาตรฐาน Internalization เป็นศึกษาวัฒนธรรมเซลล์ (AR4-2J) และ biodistribution ได้ศึกษาการใช้ลูอิสหนูเนื้องอกแบบ (AR4-2J)5 radiopeptides พบ internalization เฉพาะเป็นเซลล์ AR4 2J ในวัฒนธรรม (ตามที่แสดง โดยบล็อกทดลอง) Internalization 5 radiopeptides อัตราแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญตามลำดับดังต่อไปนี้: (99m)Tc-(1) ประมาณ = [(111) ใน-DTPA] -องศาเซลเซียส < (99m)Tc-(2) < (99m)Tc-(3) ประมาณ = [(111) ใน-DOTA] -ศิลป์ Radiopeptides ทั้งหมดแสดงเคลียร์เลือดอย่างรวดเร็วและเคลียร์ได้อย่างรวดเร็วจากเนื้อเยื่อ somatostatin ตัวรับค่าลบทั้งหมดส่วนใหญ่ผ่านทางไต ดูดซับกับตัวรับเฉพาะของ radioactivity ที่สังเกตสำหรับสาร somatostatin บวกตัวรับอวัยวะเช่นตับอ่อน adrenals และกระเพาะอาหารทั้งหมด หลังจาก 4 h ดูดธาตุอาหารในเนื้องอก AR4 2J ได้เปรียบสำหรับ (99m)Tc-(2) (3.85 แถว+/-1.0 ยาฉีดต่อกรัมเนื้อเยื่อ (%ID/g)), (99m)Tc-(3) (3.99 +/-0.58%ID/g), และ [(111) ใน-DOTA] -ศิลป์ (4.12 +/-0.74%ID/g) แต่ต่ำกว่ามากสำหรับ [(111) ใน-DTPA] - องศาเซลเซียส (0.99 +/-0.08%ID/g) และ (99m)Tc-(1) (0.70 +/-0.13%ID/g) Specificity ที่ถูกกำหนด โดยบล็อกทดลองใช้ octreotide เป็นส่วนเกินของ [Tyr(3)] ขนาดใหญ่ (ม. 99)Tc-(3) แสดงสูงสุดเนื้องอกไตอัตราส่วน (2.5:1), ตามด้วย (99m)Tc(2) (1.9:1) และ [(111) ใน-DOTA] -เท (1.7:1)ข้อมูลเหล่านี้แสดง 5 radiopeptides radioligands เฉพาะสำหรับชนิดย่อยตัวรับ somatostatin 2 อัตรา internalization คู่กับดูดธาตุอาหารในเนื้องอก (R(2) = 0.75 P = 0.026) และตับอ่อน (R(2) = 0.98 P = 7.4.10(-5)) [Tyr(3),Thr(8)] octreotide อนุพันธ์แสดงปม octreotide สอดคล้องกันและตราสารอนุพันธ์ octreotide [Tyr(3)] ระบุว่า [(111) ใน-DOTA] -ศิลป์และ [(99m) Tc EDDA/HYNIC] -เทเหมาะสมสำหรับการศึกษาทางคลินิก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

radiolabeled โซมาโตสแตตินชนิดนี้เป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับฤทธิ์ในการรักษา และค่าเป้าหมายของโซมาโตสแตตินตัวรับบวกเนื้องอก จุดมุ่งหมายของการศึกษานี้คือ เพื่อเปรียบเทียบ 3 โซมาโตสแตตินชนิดนี้ออกแบบมาสำหรับติดฉลากด้วย ( 99m ) TC ( ที่ hynic เป็น 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic acid ) กรด 6-hydrazinopyridine-3-carboxylic ( 0 ) - octreotide ( hynic-oc / ( 99m ) TC ( 1 ) )[ hynic ( 0 ) , เทียร์ ( 3 ) ] octreotide ( hynic-toc / ( 99m ) TC - ( 2 ) และ [ hynic ( 0 ) , เทียร์ ( 3 ) สา ( 8 ) ] octreotide ( hynic-tate / ( 99m ) TC - ( 3 ) ) การใช้ ethylenediamine-n , N ' - diacetic กรด ( ฟินแลนด์ ) เป็น coligand . นอกจากนี้ เราเปรียบเทียบ ( 99m ) TC ป้ายเปป [ ( 111 ) ใน diethylenetriaminepentaacetic acid ( 0 ) ] octreotide ( [ ( 111 ) ในการใช้ ] - OC ) และ [ ( 111 ) in-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid ( 0 ) , เทียร์ ( 3 )สา ( 8 ) ] octreotide ( [ ( 111 ) ใน DotA ] - เทท ) เกี่ยวกับอัตรา internalization และ biodistribution ใน ar4-2j ( แสดงโซมาโตสแตตินตัวรับทั้ง 2 ) เนื้องอกเรืองหนู ความสนใจหลักคือมุ่งไปที่ความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างอัตรา internalization และเนื้องอก หรือตับอ่อน การใช้

การสังเคราะห์คือใช้เฟสของแข็งโดยใช้กลยุทธ์ fmoc มาตรฐานinternalization ) ในเซลล์เพาะเลี้ยง ( ar4-2j ) และ biodistribution ทำการศึกษาโดยใช้แบบจำลอง ( ar4-2j ลูอิสหนูงอก )

5 radiopeptides พบเฉพาะในเซลล์ในวัฒนธรรม ar4-2j internalization ( แสดงโดยการปิดกั้นทดลอง ) อัตรา internalization ของ 5 radiopeptides ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญตามคำสั่งต่อไปนี้ :( 99m ) TC ( 1 ) ประมาณ ( 111 ) ในทาง = [ ] - OC < ( 99m ) TC - ( 2 ) < ( 99m ) TC - ( 3 ) ประมาณ = [ ( 111 ) ใน DotA ] - เทท ทั้งหมด radiopeptides แสดงพิธีการเลือดอย่างรวดเร็วและรวดเร็วผ่านจากโซมาโตสแตตินตัวรับลบเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ผ่านทางไตเป็นตัวรับเฉพาะการดูดซึมของกัมมันตภาพรังสีเป็นสังเกตสำหรับสารประกอบทั้งหมดในโซมาโตสแตตินตัวรับบวกอวัยวะ เช่น ตับ , ไต และกระเพาะอาหาร หลังจาก 4 H , การดูดซึมใน ar4-2j เนื้องอกได้ ( 99m ) TC - ( 2 ) ( สหรัฐฯ / สำหรับฉีดปริมาณต่อกรัมเนื้อเยื่อ ( 1 ID / g ) ( 99m ) TC - ( 3 ) ( 3.99 / - 0.58 % ID / g ) และ ( 111 ) DotA ] - เทท ( 4.12 / - 074% ID / g ) แต่ลดลงอย่างมากสำหรับ [ ( 111 ) ในการใช้ ] - OC ( 0.99 / - 0.08 % ID / g ) และ ( 99m ) TC - ( 1 ) ( 12 / - 0.13 % ID / กรัม ) ที่เฉพาะเจาะจงถูกกำหนดโดยการปิดกั้นการทดลองใช้ส่วนเกินขนาดใหญ่ของ [ tyr ( 3 ) ] octreotide . ( 99m ) TC - ( 3 ) แสดงเนื้องอกสูงสุดต่อไต ( เฉลี่ย ) ตามมาด้วย ( 99m ) TC ( 2 ) ( 1.9:1 ) และ [ ( 111 ) ใน DotA ] - เทท (

1.7:1 )ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า 5 radiopeptides เป็น radioligands ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับโซมาโตสแตตินตัวรับทั้ง 2 อัตราการดูดซึมใน internalization มีความสัมพันธ์กับมะเร็ง ( R ( 2 ) = 0.75 ; p = 0.026 ) และตับอ่อน ( R ( 2 ) = 0.98 ; p = 7.4.10 ( - 5 ) ) [ tyr ( 3 ) สา ( 8 ) ] octreotide อนุพันธ์แสดงความเหนือกว่าทาง octreotide ที่สอดคล้องกันและ [ tyr ( 3 ) ] octreotide ตราสารอนุพันธ์ที่ระบุว่า [ ( 111 ) ใน DotA ] - เททและ [ ( 99m ) TC / ฟินแลนด์ / hynic ] - เททเป็นผู้สมัครที่เหมาะสมสำหรับการศึกษาทางคลินิก