Following mixing of equimolar quant

Following mixing of equimolar quantities of secondary amines
(1a–f) and alkyl thiols (2a–d) in anhydrous dichloromethane, the
mixture was cooled in an ice bath. Carbon disulfide (1 equiv) was
then added dropwise, followed by slow addition of triethylamine
(1.1 equiv). After a further five minutes, a solution of CBr4 (2 equiv)
in dichloromethane was added, followed by stirring at room
temperature for two hours. Product work-up and purification by
column chromatography gave carbamo(dithioperoxo)thioates
3a–x (>60% yield in most cases) (Scheme 2).
The identity of the carbamo(dithioperoxo)thioate products was
confirmed by NMR spectroscopy and mass spectrometry.
Compound purity following column chromatography was further
verified by either microanalysis (duplicate% CHN) or accurate mass
determination (see Supplementary data). Good yields were
obtained for the majority of products, however, in the case of
compounds 3q and 3u (derived from 2-mercaptoethanol and
morpholine or N-methylpiperazine), lower yields (25% and 30%,
respectively) were obtained. Overall, our results are consistent
with the formation of an intermediate sulfenyl bromide, as was
postulated in the previous related studies.8,9
As a continuation of our previously published studies on the
anticancer properties of these new disulfiram-derived molecules,1,2
we carried out a preliminary in vitro evaluation across human
breast cancer cell lines where BCA2 expression status was known
(72 h compound treatment time). The mean IC50 values (triplicate
analysis) for compounds 3i, 3k, 3o, 3s and 3w (derived from a variety
of secondary amines) in human breast cancer cell lines MCF-7
(BCA2-positive), MDA-MB-231 (BCA2-negative) and MCF-10A
(non-cancerous control) were determined. The results presented
in Table 1 indicate selective sub-micromolar IC50 activity selectively
within MCF-7 cells, consistent with previously synthesized analogues
of this broad class.2 One analogue (3o) possessed a biphasic
dose–response profile, a phenomenon previously observed within
our group for disulfiram.1
In conclusion, we have developed and optimized a new
one-pot synthetic route to a range of potential anticancer
carbamo(dithioperoxo)thioates in high yields, including the
previous BCA2-inhibitory compounds from our previous study
(compounds 3a and 3c in 58% and 85% yields, respectively). Further
studies of the anticancer properties of this new series are ongoing.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

วิธีผสมของปริมาณ amines รอง equimolar(1a – f) และ alkyl thiols (2a – d) ในได dichloromethane การส่วนผสมระบายความร้อนด้วยน้ำแข็งในการ คาร์บอนไดซัลไฟด์ (ชนิด 1) คือเพิ่ม dropwise ตาม triethylamine เพิ่มช้า(1.1 ชนิด) หลังจากที่ห้าต่อนาที การแก้ปัญหาของ CBr4 (2 ชนิด)ใน dichloromethane เพิ่ม ตามกวนห้องอุณหภูมิสองชั่วโมง ผลิตภัณฑ์ทำงานสายและทำให้บริสุทธิ์โดยคอลัมน์ chromatography ให้ thioates carbamo (dithioperoxo)3a – x (> 60% ผลตอบแทนในกรณีส่วนใหญ่) (แผน 2)มีลักษณะเฉพาะของผลิตภัณฑ์ thioate carbamo (dithioperoxo)ยืนยัน โดย NMR spectrometry กและมวลผสมความบริสุทธิ์ chromatography คอลัมน์ต่อไปนี้ถูกเพิ่มเติมตรวจสอบ โดย microanalysis (ซ้ำ% CHN) หรือมวลที่ถูกต้องกำหนด (ดูข้อมูลเพิ่มเติม) อัตราผลตอบแทนที่ดีได้รับสำหรับส่วนใหญ่ของผลิตภัณฑ์ อย่างไรก็ตาม ในกรณีของสารประกอบไตรมาสที่ 3 และ 3u (มาจาก 2 mercaptoethanol และmorpholine หรือ N-methylpiperazine), ทำให้ต่ำ (25% และ 30%ตามลำดับ) ได้รับการ โดยรวม ผลของเรากันมีการก่อตัวของโบรไมด์เป็นกลาง sulfenyl สุดถูกpostulated ใน studies.8,9 ที่เกี่ยวข้องก่อนหน้านี้เป็นความต่อเนื่องของเราศึกษาประกาศก่อนหน้านี้คุณสมบัติ anticancer ของเหล่านี้ใหม่มา disulfiram โมเลกุล 1, 2เราดำเนินการประเมินในเบื้องต้นระหว่างมนุษย์รายการเซลล์มะเร็งเต้านมที่ถูกเรียกว่าสถานะ BCA2 นิพจน์(72 h ผสมรักษาเวลา) ค่า IC50 เฉลี่ย (triplicateวิเคราะห์) สำหรับสาร 3i 3 k 3o, 3s และ 3w (ได้มาจากของรอง amines) ในมะเร็งเต้านมมนุษย์ เซลล์บรรทัด MCF-7(BCA2-บวก), MDA-MB-231 (BCA2-ลบ) และ MCF-10A(ตัวควบคุมที่ไม่ใช่มะเร็ง) ได้กำหนดไว้ ผลลัพธ์ที่แสดงในตารางที่ 1 ระบุงานย่อย micromolar IC50 กิจกรรมเลือกภายในเซลล์ MCF-7 สอดคล้องกับก่อนหน้านี้สังเคราะห์ analoguesของ class.2 นี้กว้าง หนึ่งอนาล็อก (3o) ต้องเป็น biphasicยา – ตอบโปรไฟล์ ปรากฏการณ์ที่พบก่อนหน้านี้ ในกลุ่มของเราสำหรับ disulfiram.1เบียดเบียน เรามีพัฒนา และปรับให้เหมาะสมใหม่กระบวนการสังเคราะห์หม้อหนึ่งถึงศักยภาพ anticancerthioates carbamo (dithioperoxo) ในผลผลิตสูง รวมทั้งการสาร BCA2 ลิปกลอสไขก่อนหน้านี้จากการศึกษาก่อนหน้านี้ของเรา(สารประกอบ 3a และ c 3 ในผลผลิต 58% และ 85% ตามลำดับ) เพิ่มเติมศึกษาคุณสมบัติ anticancer ของชุดใหม่นี้อย่างต่อเนื่องได้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ต่อไปนี้การผสมของปริมาณ equimolar ของเอมีนรอง
(1a-ฉ) และ thiols อัลคิล (2a-d) ในไดคลอโรมีเทนปราศจาก
ส่วนผสมที่ถูกระบายความร้อนในห้องอาบน้ำน้ำแข็ง คาร์บอนไดซัลไฟ (1 equiv) ได้รับการ
เพิ่ม dropwise แล้วตามด้วยนอกจากนี้ช้าของ triethylamine
(1.1 equiv) หลังจากที่อีกห้านาทีการแก้ปัญหาของ CBr4 (2 equiv)
ในไดคลอโรมีเทนถูกบันทึกตามกวน ณ ห้อง
อุณหภูมิสองชั่วโมง ผลิตภัณฑ์การทำงานขึ้นและการทำให้บริสุทธิ์โดย
คอลัมน์ให้ carbamo (dithioperoxo) thioates
3a-x (> ผลตอบแทน 60% ในกรณีส่วนใหญ่) (โครงการ 2).
ตัวตนของ carbamo (dithioperoxo) ผลิตภัณฑ์ thioate ได้รับการ
ยืนยันจากสเปคโทร NMR และมวลสาร .
ความบริสุทธิ์ผสมต่อไปนี้คอลัมน์ได้รับการต่อไป
ตรวจสอบโดย microanalysis ทั้ง (ซ้ำ% CHN) หรือมวลที่ถูกต้อง
ความมุ่งมั่น (ดูข้อมูลเพิ่มเติม) อัตราผลตอบแทนที่ดีได้รับการ
ได้รับส่วนใหญ่ของผลิตภัณฑ์ แต่ในกรณีของ
สาร 3Q และ 3U (มาจาก 2 mercaptoethanol และ
morpholine หรือ N-methylpiperazine) อัตราผลตอบแทนที่ลดลง (25% และ 30%
ตามลำดับ) ที่ได้รับ โดยรวม, ผลของเรามีความสอดคล้อง
กับการก่อตัวของโบรไมด์ sulfenyl กลางตามที่ได้
กล่าวอ้างใน studies.8,9 ที่เกี่ยวข้องก่อนหน้านี้
ในฐานะที่เป็นความต่อเนื่องของการศึกษาที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ของเราเกี่ยวกับ
คุณสมบัติต้านมะเร็งของโมเลกุล disulfiram มาใหม่เหล่านี้ 1,2
เราดำเนินการประเมินผลในหลอดทดลองเบื้องต้นของมนุษย์ทั่ว
เซลล์มะเร็งเต้านมที่สถานะการแสดงออก BCA2 เป็นที่รู้จักกัน
(72 ชั่วโมงเวลาในการรักษาสาร) ค่า IC50 เฉลี่ย (เพิ่มขึ้นสามเท่า
วิเคราะห์) สำหรับสาร 3i, 3k, 3o, 3s และ 3w (มาจากความหลากหลาย
ของเอมีนมัธยม) ในสายของมนุษย์เซลล์มะเร็งเต้านม MCF-7
(BCA2 บวก) MDA-MB-231 (BCA2 เชิงลบ) และ MCF-10A
(การควบคุมไม่ใช่มะเร็ง) ได้รับการพิจารณา นำเสนอผล
ในตารางที่ 1 แสดงให้เห็นกิจกรรม IC50 ย่อย micromolar เลือกการคัดเลือก
ภายใน MCF-7 เซลล์สอดคล้องกับ analogues สังเคราะห์ก่อนหน้านี้
ของ class.2 กว้างนี้หนึ่งอนาล็อก (3o) มี biphasic
รายละเอียดปริมาณการตอบสนองปรากฏการณ์ที่สังเกตก่อนหน้านี้ภายใน
ของเรา กลุ่ม disulfiram.1
โดยสรุปเราได้มีการพัฒนาและเพิ่มประสิทธิภาพใหม่
หม้อหนึ่งเส้นทางสังเคราะห์ในช่วงของการต้านมะเร็งที่มีศักยภาพ
carbamo (dithioperoxo) thioates ในอัตราผลตอบแทนสูงรวมทั้ง
สาร BCA2-ยับยั้งก่อนหน้านี้จากการศึกษาก่อนหน้าของเรา
(3a และสารประกอบ 3c ใน 58% และ 85% อัตราผลตอบแทนตามลำดับ) นอกจากนี้
การศึกษาคุณสมบัติต้านมะเร็งของซีรีส์ใหม่นี้อย่างต่อเนื่อง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ตามปริมาณของลองผสมๆ
( 1A ) F ) และอัล thiols ( 2A ) D ) ในรัสไดคลอโรมีเทน
ผสมลงในน้ำแข็ง อาบ คาร์บอนไดซัลไฟด์ ( 1 equiv )
dropwise เพิ่มแล้วตามด้วยส่วนช้าของไตรเอตทิลามีน
( 1.1 equiv ) หลังจากนั้นอีก 5 นาที โซลูชันของ cbr4 ( 2 equiv )
ในไดคลอโรมีเทนถูกเพิ่มตามกวนที่ห้อง
อุณหภูมิประมาณ 2 ชั่วโมง ผลิตภัณฑ์การปรับปรุงใหม่และการทำให้บริสุทธิ์โดยคอลัมน์โครมาโทกราฟี ( dithioperoxo ให้ carbamo

) thioates 3A ) x ( > ผลผลิต 60% ในกรณีส่วนใหญ่ ) ( โครงการ 2 ) .
ตัวตนของ carbamo ( dithioperoxo ) ผลิตภัณฑ์ thioate คือ
ยืนยันโดย NMR สเปกโทรสโกปีและแมสสเปกโทรเมตรี สารประกอบความบริสุทธิ์ตามคอลัมน์โครมาโทกราฟี คือ

เพิ่มเติมตรวจสอบโดยให้จัดเรียงกันอยู่ ( ซ้ำ % CHN ) หรือกำหนดมวล
ถูกต้อง ( ดูข้อมูลเพิ่มเติม ) ดีผลผลิตได้
ได้สำหรับส่วนใหญ่ของผลิตภัณฑ์ อย่างไรก็ตาม ในกรณีของ
สารประกอบปรับราคา 3U ( มาจากอย่างเดียวและ
เคมีหรือ n-methylpiperazine ) , ผลตอบแทนที่ลดลง ( 25 % และ 30 %
2 ) ที่ได้รับ โดยรวม ผลสอดคล้อง
กับการก่อตัวของโบรไมด์ sulfenyl กลางเช่นเดียวกับ
postulated ในก่อนหน้านี้ที่เกี่ยวข้องศึกษา 8,9
เป็นความต่อเนื่องของการตีพิมพ์ก่อนหน้านี้การศึกษา
มะเร็งคุณสมบัติใหม่เหล่านี้ไดซัลฟิแรมได้มาโมเลกุล 2
เราดำเนินการประเมินผลเบื้องต้นในหลอดทดลองในเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์ที่แสดงออก bca2
สถานะถูกรู้จัก
( เวลารักษา 72 ชั่วโมงผสม )ค่าเฉลี่ย ค่า ic50 ( การวิเคราะห์ทำสำเนาสามฉบับ
) สารประกอบ 3I , 3k 3O 3s , และ , 3W ( ได้มาจากความหลากหลาย
ของลอง ) ในเซลล์มะเร็งเต้านมของมนุษย์ mcf-7
( bca2 บวก ) mda-mb-231 ( bca2 ลบ ) และ mcf-10a
( ไม่ใช่การควบคุมมะเร็ง ) ตัวอย่าง ผลที่แสดงในตารางที่ 1 แสดงการเลือกซับ

mcf-7 ไมโครโมลาร์ ic50 กิจกรรมเลือกภายในเซลล์สอดคล้องกับก่อนหน้านี้สังเคราะห์ analogues
ห้องกว้างนี้ . 2 หนึ่งอนาล็อก ( 30 ) สิง biphasic
dose –การตอบสนองรายละเอียด เป็นปรากฏการณ์ที่เคยปฏิบัติในกลุ่มของเราสายตัวแทบขาด
1
สรุป เราได้พัฒนาและปรับใหม่
หม้อสังเคราะห์เส้นทางช่วงที่มีศักยภาพต้านมะเร็ง
carbamo ( dithioperoxo ) thioates ผลผลิตสูง รวมทั้ง
ก่อนหน้านี้ bca2 ยับยั้งสาร
การศึกษาก่อนหน้านี้ ( สารประกอบ 3A และ 3C ในปี 58 และผลผลิต 85 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ ต่อไป
การศึกษามะเร็งคุณสมบัติของชุดใหม่นี้ มี อย่างต่อเนื่อง