Early Decline in Glucose Transport

Early Decline in Glucose Transport and Metabolism
Precedes Shift to Ketogenic System in Female Aging and
Alzheimer’s Mouse Brain: Implication for Bioenergetic
Intervention
We previously demonstrated that mitochondrial bioenergetic deficits in the female brain accompanied reproductive
senescence and was accompanied by a shift from an aerobic glycolytic to a ketogenic phenotype. Herein, we investigated
the relationship between systems of fuel supply, transport and mitochondrial metabolic enzyme expression/activity during
aging (3–15 months) in the hippocampus of nontransgenic (nonTg) background and 3xTgAD female mice. Results indicate
that during female brain aging, both nonTg and 3xTgAD brains undergo significant decline in glucose transport, as
detected by FDG-microPET, between 6–9 months of age just prior to the transition into reproductive senescence. The deficit
in brain metabolism was sustained thereafter. Decline in glucose transport coincided with significant decline in neuronal
glucose transporter expression and hexokinase activity with a concomitant rise in phosphorylated/inactivated pyruvate
dehydrogenase. Lactate utilization declined in parallel to the decline in glucose transport suggesting lactate did not serve as
an alternative fuel. An adaptive response in the nonTg hippocampus was a shift to transport and utilization of ketone
bodies as an alternative fuel. In the 3xTgAD brain, utilization of ketone bodies as an alternative fuel was evident at the
earliest age investigated and declined thereafter. The 3xTgAD adaptive response was to substantially increase
monocarboxylate transporters in neurons while decreasing their expression at the BBB and in astrocytes. Collectively,
these data indicate that the earliest change in the metabolic system of the aging female brain is the decline in neuronal
glucose transport and metabolism followed by decline in mitochondrial function. The adaptive shift to the ketogenic system
as an alternative fuel coincided with decline in mitochondrial function. Translationally, these data provide insights into the
earliest events in bioenergetic aging of the female brain and provide potential targets for preventing shifts to less efficient
bioenergetic fuels and transition to the ketogenic phenotype of the Alzheimer’s brain.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ลดลงช่วงขนส่งกลูโคสและการเผาผลาญกล่าวกะระบบจำพวกไขมันในหญิงอายุ และสมองเสื่อมเมาส์: ปริยายสำหรับโกลนีแทรกแซงเราก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า ขาดดุลโกลนียลในสมองหญิงมาพร้อมกับระบบสืบพันธุ์ชราภาพ และมาพร้อมกับการเปลี่ยนจากการเต้นแอโรบิก glycolytic ไปกนิจำพวกไขมัน ในที่นี้ เราตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างระบบของปริมาณเชื้อเพลิง ขนส่ง และนิพจน์เอนไซม์เผาผลาญยล/กิจกรรมระหว่างอายุ (3-15 เดือน) ใน hippocampus ของพื้นหลังและ 3xTgAD หนูหญิง nontransgenic (nonTg) ระบุผลลัพธ์ว่า ในระหว่างที่อายุสมองหญิง nonTg และ 3xTgAD สมองได้รับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการขนส่งกลูโคส เป็นตรวจพบ โดยกิจการบริษัท microPET FDG ระหว่าง 6 – 9 เดือนอายุเพียงก่อนการเปลี่ยนไปสู่ระบบสืบพันธุ์ชราภาพ ขาดทุนสะสมในสมอง เผาผลาญได้อย่างต่อเนื่องหลังจากนั้น ในกลูโคสขนส่งสอดคล้องกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเส้นประสาทกลูโคสขนย้ายนิพจน์และ hexokinase กิจกรรม pyruvate phosphorylated/ยก ขึ้นด้วยกันพร่อง การใช้ประโยชน์น้ำนมปฏิเสธไปการลดลงของการขนส่งกลูโคสบอกแลคเตททำไม่เป็นน้ำมันเชื้อเพลิงทางเลือก การตอบสนองที่ปรับในฮิบโป nonTg คือ shift เพื่อขนส่งและการใช้ประโยชน์ของคีโตนร่างกายเป็นการเชื้อเพลิงทางเลือก ในสมอง 3xTgAD การใช้ประโยชน์ของร่างกายคีโตนเป็นเชื้อเพลิงทางเลือกถูกชัดที่การแรกสุดอายุการตรวจสอบ และปฏิเสธหลังจากนั้น การตอบสนองปรับ 3xTgAD เป็นการ เพิ่มขนส่ง monocarboxylate ในเซลล์ประสาทขณะลดของนิพจน์ที่ BBB และ astrocytes โดยรวมข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่า การเปลี่ยนแปลงที่เร็วที่สุดในระบบเผาผลาญของสมองหญิงอายุการลดลงของเส้นประสาทขนส่งกลูโคสและการเผาผลาญตามปฏิเสธในฟังก์ชันยล การปรับระบบจำพวกไขมันเป็นเชื้อเพลิงทางเลือกสอดคล้องกับฟังก์ชันยลลดลง Translationally ข้อมูลเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกในการเหตุการณ์แรกสุดในอายุ bioenergetic ของหญิงสมอง และให้เป้าหมายสำหรับป้องกันกะถึงมีประสิทธิภาพน้อยเชื้อเพลิงโกลนีและการเปลี่ยนแปลงของสมองอัลไซเมกนิจำพวกไขมัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ลดลงในช่วงต้นของน้ำตาลกลูโคสในการขนส่งและการเผาผลาญ
Precedes เปลี่ยนไป Ketogenic ระบบ Aging หญิงและ
อัลไซเมเมาส์สมอง: นัยต่อ Bioenergetic
แทรกแซง
ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าการขาดดุล bioenergetic ยลในสมองของหญิงมาพร้อมกับระบบสืบพันธุ์
เสื่อมสภาพและมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงจาก glycolytic แอโรบิกจะเป็น ฟีโนไทป์ ketogenic ในที่นี้เราตรวจสอบ
ความสัมพันธ์ระหว่างระบบของการจัดหาน้ำมันเชื้อเพลิง, การขนส่งและการเผาผลาญยลแสดงออกเอนไซม์ / กิจกรรมในช่วง
ริ้วรอย (3-15 เดือน) ใน hippocampus ของ nontransgenic (nonTg) พื้นหลังและ 3xTgAD หนูตัวเมีย ผลการศึกษาพบ
ว่าในช่วงริ้วรอยสมองหญิงทั้ง nonTg และ 3xTgAD สมองได้รับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการขนส่งน้ำตาลกลูโคสเป็น
ที่ตรวจพบโดย FDG-microPET ระหว่างวันที่ 6-9 เดือนของอายุเพียงแค่ก่อนที่จะมีการเปลี่ยนแปลงในชราภาพสืบพันธุ์ การขาดดุล
ในการเผาผลาญสมองได้รับการสนับสนุนนั้นไม่นาน ลดลงในการขนส่งน้ำตาลกลูโคสในเวลาใกล้เคียงกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเส้นประสาท
แสดงออกกลูโคสขนย้ายและกิจกรรม hexokinase กับการเพิ่มขึ้นไปด้วยกันใน phosphorylated / ยกเลิกไพรู
dehydrogenase การใช้น้ำนมลดลงควบคู่ไปกับการลดลงในการขนส่งน้ำตาลกลูโคสให้น้ำนมบอกไม่ได้ทำหน้าที่เป็น
เชื้อเพลิงทางเลือก การตอบสนองการปรับตัวใน hippocampus nonTg คือการเปลี่ยนแปลงเพื่อการขนส่งและการใช้ประโยชน์ของคีโตน
ร่างกายเป็นพลังงานทางเลือก ในสมอง 3xTgAD การใช้ประโยชน์ของร่างกายคีโตนเป็นพลังงานทางเลือกที่เห็นได้ชัดที่
อายุเก่าแก่ที่สุดตรวจสอบและปรับตัวลดลงหลังจากนั้น การตอบสนองการปรับตัว 3xTgAD คือการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
ขนส่ง monocarboxylate ในเซลล์ประสาทขณะที่การลดการแสดงออกของพวกเขาที่ BBB และใน astrocytes เรียกรวมกันว่า
ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่เก่าแก่ที่สุดในระบบการเผาผลาญของสมองหญิงชราคือการลดลงของเส้นประสาท
การขนส่งและการเผาผลาญกลูโคสตามด้วยฟังก์ชั่นการลดลงในยล กะการปรับตัวกับระบบ ketogenic
เป็นพลังงานทางเลือกในเวลาใกล้เคียงกับการลดลงในการทำงานยล translationally ข้อมูลเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกใน
เหตุการณ์ที่เก่าแก่ที่สุดในริ้วรอยชีวพลังงานของสมองหญิงและให้เป้าหมายที่มีศักยภาพในการป้องกันการเปลี่ยนแปลงที่จะมีประสิทธิภาพน้อยกว่า
เชื้อเพลิงชีวพลังงานและการเปลี่ยนแปลงที่จะฟีโนไทป์ ketogenic ของสมองเสื่อม

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ต้นลดลงในการขนส่งกลูโคสและเมแทบอลิซึมก่อนเปลี่ยนระบบ ketogenic ในอายุและอัลไซเมอร์สมอง : ความหมายและเมาส์การแทรกแซงเราเคยพบว่า mitochondrial และการขาดดุลในสมองของผู้หญิงมีการสืบพันธุ์และได้มาโดยการเปลี่ยนจากการเต้นแอโรบิก glycolytic กับการ ketogenic . ในที่นี้ เราได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างระบบของเชื้อเพลิงการขนส่งและการแสดงออกของเอนไซม์ในการเผาผลาญ / ล( 3 ) อายุ 15 เดือน ) ในฮิปโปแคมปัสของ nontransgenic ( nontg ) ภูมิหลังและหนู 3xtgad หญิง ผล ระบุหญิงอายุระหว่างสมองทั้งสมองและ nontg 3xtgad ผ่านอย่างมีนัยสำคัญลดลงในการขนส่งกลูโคส เป็นตรวจพบ โดยปี micropet ระหว่าง 6 – 9 เดือนของอายุเพียงแค่ก่อนที่จะผ่านเข้าสู่การเจริญพันธุ์ การขาดดุลในการเผาผลาญอาหารสมองเขาได้รับหลังจากนั้น ลดลงในการขนส่งกลูโคส ประจวบเหมาะกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในขนส่งกลูโคสและการแสดงออก hexokinase กิจกรรมกับผู้ป่วยเพิ่มขึ้นในฟอสฟอรีเลเตต / inactivated ไพรูเวทดีไฮโดรจีเนส . การใช้กรดแลคติกลดลงควบคู่ไปกับการลดลงในการขนส่งกลูโคสและไม่ได้เป็นแนะนำเป็นเชื้อเพลิงทางเลือก การตอบสนองใน nontg ฮิปโปแคมปัสเป็นกะ เพื่อการขนส่งและการใช้คีโตนร่างกายเป็นเชื้อเพลิงทางเลือก ใน 3xtgad สมองใช้คีโตนจากศพเป็นเชื้อเพลิงทางเลือกได้ชัดที่อายุเก่าตรวจสอบและปฏิเสธ หลังจากนั้น การ 3xtgad ตอบสนองการปรับตัวเพื่อช่วยเพิ่มmonocarboxylate ขนส่งในเซลล์ประสาทลดลงในขณะที่การแสดงออกของพวกเขาที่ BBB และในความรู้สึก . โดยรวมแล้วข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงเร็วในระบบการเผาผลาญอาหารของผู้สูงอายุหญิง สมองจะลดลงในการการขนส่งและการเผาผลาญกลูโคสลดลงในอุตสาหกรรม ตามด้วยฟังก์ชัน การปรับเปลี่ยนระบบ ketogenicเป็นเชื้อเพลิงทางเลือกที่สอดคล้องกับการลดลงในการทำงาน translationally ข้อมูลเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเข้าไปที่สุดเหตุการณ์ในอายุและสมองหญิง และให้เป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับป้องกันการด้อยประสิทธิภาพและเปลี่ยนไปใช้เชื้อเพลิงและการ ketogenic ของอัลไซเมอร์สมอง