Mechanism of action. Tolcapone inhi

Mechanism of action. Tolcapone inhibits the action of the enzyme catechol-O-methyltransferase, which acts to metabolize or degrade catechols that include dopamine, adrenaline, and noradrenaline. Catechol-O-methyltransferase, found in the synaptic cleft of dopaminergic neurons, is the second most significant metabolic pathway for levodopa. O-methylation reactions may influence the response to levodopa in Parkinson disease by the following mechanisms:

Catechol-O-methyltransferase in the gut may metabolize levodopa during absorption and, thus, reduce the bioavailability of the drug.
O-methylation of levodopa in the systemic circulation can facilitate the elimination of levodopa from plasma and, thus, reduce the plasma half-life of levodopa.
O-methylation of levodopa by catechol-O-methyltransferase in the brain capillary endothelial cells further reduces the entry of levodopa into the brain.
O-methylation of dopamine terminates the action of the neurotransmitter in the brain.
Accumulation of O-methylated levodopa in the brain was initially considered to inhibit levodopa transport to the brain. Studies with PET show that 3-O-methyldopa does not inhibit the transport of levodopa analog 18F-dopa into the brain. However, catechol-O-methyltransferase inhibition, which successfully blocks O-methylation, is a useful strategy to increase the bioavailability of levodopa. Catechol-O-methyltransferase inhibitors substantially increase the levels of free 18F-dopa in the plasma and the striatum after their administration. Free striatal 18F-dopa storage increases following catechol-O-methyltransferase administration in patients with early Parkinson disease, but there is only a small increase in patients with advanced disease. Therefore, it is likely that in advanced Parkinson disease the benefits of catechol-O-methyltransferase inhibition are likely due to the maintenance of plasma levodopa levels rather than the provision of a greater striatal store of levodopa available for decarboxylation. Further 18F-dopa PET studies have shown that tolcapone has a significant blocking effect on peripheral and central catechol-O-methyltransferase but not dopa decarboxylase activity.

Tolcapone lowers elevated homocysteine levels associated with levodopa treatment in patients with Parkinson disease (Müller and Kuhn 2006). This may reduce long-term degenerative changes in the brain associated with hyperhomocysteinemia.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กลไกของการดำเนินการ Tolcapone ยับยั้งการดำเนินการเอนไซม์ catechol-O-methyltransferase ซึ่ง การ metabolize ลด catechols ที่รวม ถึงโดปามีน ตื่นเต้น noradrenaline Catechol-O-methyltransferase พบใน synaptic แหว่งของ dopaminergic neurons มีเมแทบอลิซึมที่สองที่สำคัญสำหรับ levodopa O ปรับปฏิกิริยาอาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อ levodopa ในโรคพาร์กิน โดยกลไกต่อไปนี้:Catechol-O-methyltransferase ในลำไส้อาจ metabolize levodopa ในระหว่างการดูดซึม และ จึง ลดการดูดซึมของยาO-ปรับของ levodopa ในการหมุนเวียนของ systemic สามารถช่วยในการกำจัดของ levodopa จากพลาสมา และ จึง ลด half-life พลาสม่าของ levodopaO-ปรับของ levodopa โดย catechol-O-methyltransferase ในสมองไปเซลล์บุผนังหลอดเลือดเส้นเลือดฝอยลดรายการของ levodopa ในสมองO-ปรับของโดพามีนยุติการกระทำของสารสื่อประสาทในสมองสะสมของ O methylated levodopa ในสมองได้เริ่มพิจารณายับยั้ง levodopa ขนส่งไปยังสมองเพื่อ ศึกษากับ PET แสดงว่า 3-O-methyldopa ยับยั้งการขนส่งของ levodopa อนาล็อก 18F-dopa ในสมอง อย่างไรก็ตาม ยับยั้ง catechol-O-methyltransferase ที่บล็อกเรียบร้อยปรับ O คือ กลยุทธ์การประโยชน์เพื่อเพิ่มการดูดซึมของ levodopa Catechol-O-methyltransferase inhibitors เพิ่มระดับ 18F dopa ฟรีสม่าและ striatum หลังจากผู้บริหาร เก็บ 18F dopa striatal ฟรีเพิ่มต่อ catechol-O-methyltransferase บริหารในผู้ป่วยโรคพาร์กินก่อน แต่มีเฉพาะขนาดเล็กขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคขั้นสูง ดังนั้น ก็มีแนวโน้มว่า ในโรคพาร์กินขั้นสูง ทรงยับยั้ง catechol-O-methyltransferase มีแนวโน้มจากการบำรุงรักษาระดับ levodopa พลาสม่าแทนสำรองของร้าน striatal มากกว่าของ levodopa ว่างสำหรับ decarboxylation การศึกษา PET 18F dopa ได้แสดง tolcapone ที่มีผลต่อการบล็อคสำคัญในอุปกรณ์ต่อพ่วง และเซ็นทรัล catechol-O-methyltransferase แต่ไม่ dopa decarboxylase กิจกรรมTolcapone ช่วยลดระดับ homocysteine สูงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา levodopa ในผู้ป่วยโรคพาร์กิน (Müller และ Kuhn 2006) นี้อาจลดเปลี่ยนแปลงเสื่อมระยะยาวในสมองที่เกี่ยวข้องกับ hyperhomocysteinemia

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กลไกของการกระทำ โทลคาโปนยับยั้งการกระทำของเอนไซม์ catechol-o-methyltransferase ซึ่งจะทำหน้าที่เผาผลาญหรือการจ่ายค่าเสียหาย ที่ประกอบด้วย โดพามีน adrenaline และ noradrenaline . catechol-o-methyltransferase พบในความผิดปกติของการทำงานเกี่ยวกับโดปามีนเซลล์ประสาท เป็นครั้งที่สองที่สำคัญที่สุดเมตาโบลิกพาทเวย์สำหรับลีโวโดปา .เมตทิเลชั่นปฏิกิริยาอาจมีผลต่อการตอบสนองลีโวโดปาในโรคพาร์กินสันโดยกลไกต่อไปนี้ :

catechol-o-methyltransferase ในอุทร อาจเผาผลาญลีโวโดปา ในการดูดซึมและทำให้ลดการดูดซึมของยา
เมตทิเลชั่นของลีโวโดปาในระบบการไหลเวียนโลหิตสามารถช่วยกำจัดลีโวโดปาจากพลาสมา และ จึงลดพลาสมาครึ่งชีวิตของลีโวโดปา .
เมตทิเลชั่นของลีโวโดปา โดย catechol-o-methyltransferase ในหลอดเลือดฝอยสมองเยื่อบุเซลล์ยังช่วยลดรายการของลีโวโดปาเข้าสู่สมอง
เมตทิเลชั่นของโดพามีนสิ้นสุดลงการกระทำของสารสื่อประสาทในสมอง