On the other hand target hypothesis

On the other hand target hypothesis contends that target receptor sites are also altered in the epileptic brain which may cause insensitivity to anticonvulsant effects (as shown in Fig. 1C: normal, d: altered target).22,23The main targets of the current AEDs are voltage gated ion channels and neurotransmitter receptors.24 After permeation into CNS parenchyma drugs have to bind to one or more target molecules to exert their desired action. But due to molecular changes in drug targets whether intrinsic (Polymorphisms) or acquired (by disease process, seizure, drugs etc.), may leads to reduced sensitivity.22 Thus, AEDs failed to block excitatory sodium or calcium currents or to enhance GABA mediated inhibition in pharmacoresistance patient.23
Another aspect related to pharmacoresistance pathogenesis is HippocampalSclerosis associated with Temporal lobe epilepsy (TLE). It is one of the most prevalent forms of epilepsy in this extensive neurodegenration in Cornu Ammonis areas: CA1 and CA3 areas of hippocampus and in the hilus of dentate gyrus take place. Clinical studies indicate that pharmacoresistance associated with TLE is because of failure of neurotransmission mediated by glutamate and GABA.25 Physiologically, the constituent subunits of GABAB receptors GABAB R1 (GBR1) and GABAB R2 (GBR2) are distributed across the dendritic layers of CA1 and CA3 and dentate gyrus. GABA binds to its receptor GABAB receptors and significantly controls the neuronal excitability. These signaling cascades mediate presynaptic regulation of neurotransmitter release as well as postsynaptic inhibition through G protein mediated activation of potassium channels and reduction of adenylyl cyclase activity. In-addition, increased level of glutamate in seizures can cause cell death, synaptic reorganization and further aggravated seizure activity.25,26 In summary, alterations in expression of MPR1, MPR2 and other genes associated with formation of different subunits of channels or receptors as shown in Fig. 1E could lead to pharmacoresistance.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คง เป้าหมายสมมติฐาน contends ที่ ไซต์ตัวรับเป้าหมายจะยังเปลี่ยนในสมอง epileptic อาจเกิด insensitivity เพื่อผล anticonvulsant (ดังที่แสดงใน Fig. 1C: ปกติ d:เปลี่ยนเป้าหมาย) .22, 23The เป้าหมายหลักของ AEDs ปัจจุบันช่องแรงดัน gated ไอออน และสารสื่อประสาท receptors.24 หลังจากซึมเข้า CNS พาเรงไคมายามีการผูกกับโมเลกุลเป้าหมายอย่าง น้อยหนึ่งออกแรงงานของเขาต้องการ แต่เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลเป้าหมายยาเสพติด ว่า intrinsic (Polymorphisms) หรือลูกค้าเป้าหมายได้รับ (ตามกระบวนการของโรค เป็นลม ยาเสพติดฯลฯ), พฤษภาคม sensitivity.22 ลดลงดังนี้ AEDs ล้มเหลวสกัดใช้ excitatory โซเดียมหรือแคลเซียมกระแส หรือ เพื่อเพิ่มน้ำนมข้าวกล้องงอก mediated ยับยั้งใน pharmacoresistance patient.23ด้านอื่นที่เกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดของ pharmacoresistance เป็น HippocampalSclerosis ที่เกี่ยวข้องกับโรคลมชักสมองกลีบขมับ (TLE) เป็นหนึ่งในโรคลมชักใน neurodegenration นี้อย่างละเอียดในพื้นที่ Cornu Ammonis รูปแบบแพร่หลายมากที่สุด: บริเวณ CA1 และ CA3 ฮิพโพแคมปัส และ hilus ของ dentate gyrus ทำ การศึกษาทางคลินิกบ่งชี้ pharmacoresistance ที่เกี่ยวข้องกับ TLE เป็น เพราะความล้มเหลวของ neurotransmission mediated glutamate และ GABA.25 Physiologically ในแฟ้ม ๆ subunits ของ GABAB receptors GABAB R1 (GBR1) และ GABAB R2 (GBR2) กระจายตามชั้น dendritic CA1 และ CA3 dentate gyrus น้ำนมข้าวกล้องงอก binds กับ receptors GABAB เป็นตัวรับ และควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ neuronal excitability เหล่านี้ตามปกติน้ำตกบรรเทา presynaptic ระเบียบของปล่อยสารสื่อประสาทยับยั้ง postsynaptic ผ่านโปรตีน G mediated เปิดช่องโพแทสเซียมและลดกิจกรรม cyclase adenylyl ในเพิ่ม เพิ่มระดับของ glutamate ในเส้นสามารถทำให้เซลล์ตาย ลูกจ้าง synaptic และ activity.25,26 เพิ่มเติม aggravated เป็นลมสรุป เปลี่ยนแปลงในนิพจน์ของ MPR1, MPR2 และยีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของ subunits ต่าง ๆ ช่อง หรือ receptors มาก Fig. 1E สามารถทำ pharmacoresistance

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บนมืออื่น ๆ เป้าหมายสมมติฐานเชื่อว่าเว็บไซต์ที่รับเป้าหมายมีการเปลี่ยนแปลงในสมองเป็นโรคลมชักซึ่งอาจก่อให้เกิดความรู้สึกกับผลกระทบเลป (ดังแสดงในรูปที่ 1C:. ปกติ d: เป้าหมายเปลี่ยนแปลง) .22,23The เป้าหมายหลักของเครื่อง AED ปัจจุบัน มีรั้วรอบขอบชิดช่องไอออนแรงดันและสารสื่อประสาท receptors.24 หลังจากการซึมผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางยาเสพติดที่มีเนื้อเยื่อที่จะผูกกับหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งโมเลกุลเป้าหมายที่จะออกแรงกระทำต้องการของพวกเขา แต่เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงในระดับโมเลกุลเป้าหมายยาเสพติดไม่ว่าจะเป็นภายใน (ความหลากหลาย) หรือได้มา (โดยกระบวนการของโรคการยึดยาเสพติด ฯลฯ ) อาจจะนำไปสู่การลดลง sensitivity.22 ดังนั้นเครื่อง AED ล้มเหลวในการป้องกันโซเดียม excitatory หรือกระแสแคลเซียมหรือเพื่อเพิ่ม GABA ไกล่เกลี่ย ในการยับยั้ง pharmacoresistance patient.23
ด้านหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคเป็น pharmacoresistance HippocampalSclerosis ที่เกี่ยวข้องกับโรคลมชักกลีบขมับ (TLE) มันเป็นหนึ่งในรูปแบบที่แพร่หลายมากที่สุดของโรคลมชักใน neurodegenration กว้างขวางในพื้นที่ Cornu Ammonis: CA1 และพื้นที่ CA3 ฮิบโปและ hilus ของ dentate gyrus เกิดขึ้น การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า pharmacoresistance เกี่ยวข้องกับ TLE เป็นเพราะความล้มเหลวของ neurotransmission ไกล่เกลี่ยโดยกลูตาเมตและ GABA.25 สรีรวิทยาที่หน่วยย่อยส่วนประกอบของ GABAB รับ GABAB R1 (GBR1) และ GABAB R2 (GBR2) จะถูกกระจายไปทั่วชั้น dendritic ของ CA1 และ CA3 และ dentate gyrus GABA จับกับตัวรับของผู้รับ GABAB และควบคุมอย่างมีนัยสำคัญเส้นประสาทถูกปลุกปั่น น้ำตกสัญญาณเหล่านี้เป็นสื่อกลางในการควบคุม presynaptic ของการปล่อยสารสื่อประสาทเช่นเดียวกับการยับยั้ง postsynaptic ผ่านโปรตีนจียืนยันการใช้งานสื่อกลางของช่องทางโพแทสเซียมและการลดลงของกิจกรรม adenylyl เคลส นอกจากนี้ในระดับที่เพิ่มขึ้นของกลูตาเมตในอาการชักอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์, การปรับโครงสร้างองค์กรและต่อ synaptic activity.25,26 ยึดกำเริบในการสรุปการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ MPR1, MPR2 ยีนและอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของหน่วยย่อยที่แตกต่างกันของช่องทางหรือผู้รับเป็น แสดงในรูป 1E อาจนำไปสู่ ​​pharmacoresistance

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บนมืออื่น ๆเป้าหมายสมมติฐานเชื่อว่าเว็บไซต์รับเป้าหมายยังมีการเปลี่ยนแปลงในโรคลมชัก สมอง ซึ่งอาจทำให้เฉื่อยชาต่อการชัก ( ดังแสดงในรูปที่ 1 ซี : ปกติ , D : การเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย ) 22,23the เป้าหมายหลักของ aeds ปัจจุบันแรงดันไฟฟ้า gated ช่องไอออนและสารสื่อประสาท receptorหลังจากผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางมียาต้องผูกกับหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งเป้าหมายโมเลกุลที่จะออกแรงกระทำที่ต้องการของพวกเขา แต่เนื่องจากโมเลกุลเป้าหมายของยาว่า การเปลี่ยนแปลงที่แท้จริง ( ล ) หรือได้มาโดยกระบวนการ , โรคชัก , ยา ฯลฯ ) อาจนำไปสู่การลดลง sensitivity.22 ปานaeds ล้มเหลวบล็อกโซเดียมหรือแคลเซียมเพื่อเพิ่มกระแส excitatory หรือ GABA โดยการยับยั้งในผู้ป่วย pharmacoresistance 23
ด้านอื่นที่เกี่ยวข้องกับ pharmacoresistance ซึ่งเป็น hippocampalsclerosis เกี่ยวข้องกับขมับโรคลมชัก ( TLE ) มันเป็นหนึ่งในที่แพร่หลายมากที่สุดรูปแบบของโรคลมชักใน neurodegenration นี้กว้างขวางในพื้นที่กิ่ง ammonis :ca1 ca3 และพื้นที่ส่วนใน hilus ของ dentate กิราสใช้สถานที่ การศึกษาทางคลินิกพบว่า pharmacoresistance เกี่ยวข้องกับ TLE เป็นเพราะความล้มเหลวของนิวโรทราน ิสชั่น ( และเราด้วย ผงชูรส gaba.25 ,องค์ประกอบย่อยของ gabab ตัวรับ gabab R1 ( gbr1 ) และ gabab R2 ( . gb ) มีการกระจายผ่านชั้นของและและ ca1 เดนไดรติก ca3 dentate กิราส . ผูกกับตัวรับ GABA receptors ของ gabab และการควบคุมการใช้ถ้อยคำอย่างด .เหล่านี้ส่งสัญญาณลดหลั่นเป็นระเบียบ presynaptic ของสารสื่อประสาทปล่อย รวมทั้งยับยั้งว่าโปรตีนโดยการกระตุ้นผ่านช่องโพแทสเซียมและลดกิจกรรม ไซเคลส adenylyl . นอกจากนี้ ระดับการเพิ่มขึ้นของกรดในอาการชักอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์ ฟื้นฟูและเพิ่มเติมกิจกรรมการทำงานนอก ชัก 25,26 ในรุปการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน mpr1 mpr2 , และอื่น ๆที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของหน่วยย่อยที่แตกต่างกันของช่อง หรือผู้รับดังแสดงในรูป อาจจะ pharmacoresistance
ตลอดจน .