PI3Ka, one of the class IA PI3Ks, i

PI3Ka, one of the class IA PI3Ks, is highly mutated in cancers. All mutations analyzed result in an
increase in enzymatic activity. The structures of this enzyme determined by X-ray diffraction, provide
a framework for analyzing the possible structural effect of these mutations and their effect on the
enzymatic activity. Many of the mutations occur at domain interfaces where they can affect domain
interactions and relieve the inhibition of the wild-type enzyme by the nSH2 domain of p85. This
mechanism is analogous to the mechanism of physiological activation by activated tyrosine-kinase
receptors in which the phosphorylated tyrosine of the receptor (or their substrates) dislodges the nSH2
from its inhibitory position in the complex by competing with its binding to a loop in the helical
domain. Other mutations in the kinase domain can directly affect the conformation of the catalytic site.
One mutation, His1047Arg, uses a completely different mechanism: it changes the conformation of the
C-terminal loop in such a way that it increases the interaction of the enzyme with the membrane,
granting increased access to the phosphoinositide substrates.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

PI3Ka คลา IA PI3Ks หนึ่งคือสูงกลายในโรคมะเร็ง กลายพันธุ์ทั้งหมดวิเคราะห์ผลในการเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ในระบบ โครงสร้างของเอนไซม์นี้ถูกกำหนด โดยการเลี้ยวเบนการเอ็กซ์เรย์ ให้กรอบงานสำหรับการวิเคราะห์โครงสร้างผลได้ของการกลายพันธุ์เหล่านี้และผลที่เกิดขึ้นในการกิจกรรมของเอนไซม์ในระบบการ การกลายพันธุ์มากมายเกิดขึ้นในอินเทอร์เฟซของโดเมนที่พวกเขาสามารถส่งผลกระทบต่อโดเมนโต้ตอบ และบรรเทายับยั้งเอนไซม์ชนิดป่าโดยโดเมน nSH2 p85 นี้กลไกจะคล้ายคลึงกับกลไกในการเปิดใช้งานสรีรวิทยาโดย tyrosine kinase ที่เปิดใช้งานreceptors ที่ tyrosine phosphorylated ตัวรับ (หรือพื้นผิวของพวกเขา) dislodges nSH2จากตำแหน่งลิปกลอสไขในซับซ้อนโดยการแข่งขันด้วยการผูกกับห่วงในแบบ helicalโดเมน กลายพันธุ์อื่น ๆ ในโดเมน kinase โดยตรงสามารถส่งผลกระทบต่อ conformation ของไซต์ตัวเร่งปฏิกิริยากลายพันธุ์หนึ่ง His1047Arg ใช้กลไกต่างกันทั้งหมด: เปลี่ยน conformation ของเทอร์มินัล C วนในลักษณะว่า มันเพิ่มการโต้ตอบของเอนไซม์ที่ มีเมมเบรนสิทธิเข้าพื้นผิว phosphoinositide

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

PI3Ka หนึ่งของชั้น IA PI3Ks จะกลายพันธุ์อย่างสูงในการเกิดโรคมะเร็ง
การกลายพันธุ์ทั้งหมดวิเคราะห์ผลในการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ โครงสร้างของเอนไซม์นี้ถูกกำหนดโดย X-ray diffraction ให้กรอบสำหรับการวิเคราะห์ผลกระทบของโครงสร้างที่เป็นไปได้ของการกลายพันธุ์เหล่านี้และผลกระทบของพวกเขาในกิจกรรมของเอนไซม์ หลายของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อโดเมนที่พวกเขาสามารถส่งผลกระทบต่อโดเมนปฏิสัมพันธ์และบรรเทาการยับยั้งเอนไซม์ชนิดป่าโดยโดเมน nSH2 ของ P85 ซึ่งกลไกที่จะคล้ายคลึงกับกลไกของการกระตุ้นทางสรีรวิทยาโดยเปิดใช้งานซายน์ไคเนสผู้รับที่ซายน์phosphorylated ของตัวรับ (หรือพื้นผิวของพวกเขา) dislodges nSH2 จากตำแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อนโดยการแข่งขันที่มีผลผูกพันในการห่วงในขดลวดโดเมน. . การกลายพันธุ์อื่น ๆ ในโดเมนไคเนสโดยตรงจะมีผลต่อโครงสร้างของเว็บไซต์ปัจจัยหนึ่งกลายพันธุ์His1047Arg ใช้กลไกที่แตกต่างกัน: การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของวง C-ขั้วในลักษณะที่ว่ามันจะเพิ่มการทำงานร่วมกันของเอนไซม์ที่มี เมมเบรน, อนุญาตให้เข้าถึงที่เพิ่มขึ้นไปยังพื้นผิว phosphoinositide

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

pi3ka หนึ่งชั้นเรียน IA pi3ks ขอกลายพันธุ์ในมะเร็ง ทั้งหมดการกลายพันธุ์ วิเคราะห์ผลใน
เพิ่มกิจกรรมเอนไซม์ . โครงสร้างของเอนไซม์ที่กำหนดโดยการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ให้
กรอบสำหรับการวิเคราะห์โครงสร้างผลของการกลายพันธุ์เหล่านี้เป็นไปได้และผลกระทบของพวกเขาใน
เอนไซม์ .หลายของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อโดเมนที่พวกเขาสามารถส่งผลกระทบต่อโดเมน
ปฏิสัมพันธ์และบรรเทาการยับยั้งของเอนไซม์โดยโดเมน nsh2 ของ p85 . กลไกนี้
เป็นคล้ายคลึงกับกลไกของการกระตุ้นทางสรีรวิทยาใช้ไทโรซินไคเนส
ตัวรับที่ฟอสฟอรีเลเตตซีนของรีเซพเตอร์ ( หรือพื้นผิวของพวกเขา ) dislodges ที่ nsh2
จากตำแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อนโดยแข่งขันกับผูกห่วงในโดเมน 10

ความผิดปกติอื่น ๆใน ไคเนสโดเมนสามารถส่งผลกระทบโดยตรงต่อโครงสร้างของเว็บไซต์ catalytic .
หนึ่งกลายพันธุ์ his1047arg ใช้กลไกที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง : การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ
ซึ่งเป็นในลักษณะที่เพิ่มปฏิสัมพันธ์ของเอนไซม์กับเยื่อ
ให้เพิ่มการเข้าถึง phosphoinositide ท