As we mentioned earlier, the RBD lo

As we mentioned earlier, the RBD located in S1 subunit binds to DPP4 to initiate infection, and the HR1 and HR2 motifs in S2 subunit facilitate membrane fusion, resulting in the release of the viral genetic material into the host cell cytoplasm.43 Based on the crystallographic study, the RBD of the MERS-CoV S1 subunit ranges from residues 367 to 606 and can be divided into a core and an external subdomain.22 The receptor-binding motif (V484 to L567) of RBD is located in the external subdomain.32 The core subdomain contains a five-stranded antiparallel β-sheet in the center. The six connecting helices and two small β-strands collectively make a globular fold. Three disulfide bonds balance the core domain structure from the internal region. The RBD ends are located close to one another. The external subdomain of MERS-CoV RBD comprises a β-sheet with one small and three large strands organized in an antiparallel manner. It is attached to the RBD core through intervening loops and it attaches to the core subdomain like a clamp at the upper and lower positions. Two small 310 helices and most of the joining loops are present on the inner side of the sheet. The fourth disulfide bond is formed between the C503 and C526 residues, connecting the η3-helix with the β6-strand. Mutational studies have confirmed that residues Y499, L506, W513 and E553 in RBD are required for receptor binding and thus for viral entry.22, 32 Mutation of these residues significantly inhibits the interaction of RBD with DPP4. Three HR1 helices at the center and three HR2 chains adjacent to the core in the HR1 side grooves facilitate the release of the viral particles into the cytoplasm.16, 43 HR2P (HR2 peptide) that binds to the HR1 domain to block MERS-CoV S protein-induced membrane fusion has been reported.43 Moreover, other effective inhibitors that target RBD and could be used to control MERS-CoV infection have recently been reviewed by Xia et al.21

Two antibodies (REGN3051 and REGN3048) targeting RBD of S protein to prevent its binding to DPP4 were developed and found to be the potential inhibitors of MERS-CoV.44 These two antibodies were tested on a mouse model that was developed by substituting mouse DPP4 ORF with human DPP4 (hDPP4) ORF, assuring normal physiological expression of hDPP4. A previously developed animal model was effective but expressed hDPP4 in all types of cells, resulting in non-physiological expression.45 In a recent in vivo study, modified vaccinia virus Ankara, which stably expresses the MERS-CoV S protein, exhibited less or no MERS-CoV replication.46 Moreover, the vaccinated mouse was further infected with MERS-CoV and transduced with hDPP4 to prove its efficacy.46

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ที่เรากล่าวถึงก่อนหน้านี้ RBD อยู่ในหน่วยย่อย S1 ผูกกับ DPP4 เพื่อเริ่มต้นการติดเชื้อและ HR1 และลวดลาย HR2 ในหน่วยย่อย S2 อำนวยความสะดวกในฟิวชั่นเมมเบรนที่มีผลในการเปิดตัวของสารพันธุกรรมของเชื้อไวรัสเข้าสู่เซลล์โฮสต์ cytoplasm.43 ที่อยู่บนพื้นฐานของ การศึกษา crystallographic ที่ RBD ของ subunit mers COV-S1 ตั้งแต่ตกค้าง 367-606 และสามารถแบ่งออกเป็นหลักและ subdomain.22 ภายนอกรับผูกพันบรรทัดฐาน (V484 เพื่อ L567) ของ RBD ตั้งอยู่ในโดเมนย่อยภายนอก 32 โดเมนย่อยหลักมี antiparallel ห้าควั่นβแผ่นในศูนย์ หกเอนริเก้และการเชื่อมต่อสองเส้นβขนาดเล็กรวมกันให้พับเป็นรูปทรงกลม สามพันธบัตรซัลไฟด์ความสมดุลของโครงสร้างโดเมนหลักจากภูมิภาคภายใน ปลาย RBD ตั้งอยู่ใกล้กับอีกคนหนึ่ง โดเมนย่อยภายนอกของเมอร์ส-COV RBD ประกอบด้วยแผ่นβ-กับหนึ่งขนาดเล็กและขนาดใหญ่สามเส้นจัดในลักษณะที่ antiparallel มันอยู่ติดกับแกน RBD ผ่านลูปแทรกแซงและยึดติดกับโดเมนย่อยหลักเหมือนที่ยึดตำแหน่งบนและล่าง สองขนาดเล็ก 310 เอนริเก้และส่วนใหญ่ของลูปเข้าร่วมที่มีอยู่บนด้านในของแผ่น พันธบัตรซัลไฟด์ที่สี่จะเกิดขึ้นระหว่าง C503 และสารตกค้าง C526 เชื่อมη3-เกลียวกับβ6สาระ การศึกษา mutational ได้ยืนยันว่า Y499 ตกค้าง L506, W513 E553 และใน RBD ที่จำเป็นสำหรับการรับผลผูกพันและทำให้สำหรับ entry.22 ไวรัส 32 กลายพันธุ์ของสารตกค้างเหล่านี้อย่างมีนัยสำคัญยับยั้งการทำงานร่วมกันของ RBD กับ DPP4 สาม HR1 เอนริเก้ที่ศูนย์สาม HR2 โซ่ติดกับหลักในร่องด้าน HR1 อำนวยความสะดวกในการเปิดตัวของอนุภาคไวรัสเข้าไปใน cytoplasm.16 43 HR2P (เปปไทด์ HR2) ที่ผูกกับโดเมน HR1 เพื่อป้องกันการ mers COV-S โปรตีนที่เกิดฟิวชั่นเมมเบรนได้รับ reported.43 นอกจากนี้สารยับยั้งที่มีประสิทธิภาพอื่น ๆ ที่กำหนดเป้าหมาย RBD และสามารถนำมาใช้ในการควบคุม mers-COV การติดเชื้อได้รับการตรวจสอบเร็ว ๆ นี้โดยเซี่ย et al.21 สองแอนติบอดี (REGN3051 และ REGN3048) กำหนดเป้าหมาย RBD ของโปรตีน S เพื่อป้องกันไม่ให้มีผลผูกพันในการ DPP4 ได้รับการพัฒนาและพบว่าเป็นสารยับยั้งศักยภาพของเมอร์ส-CoV.44 ทั้งสองได้รับการทดสอบแอนติบอดีในรูปแบบเมาส์ที่ได้รับการพัฒนาโดยการแทนเมาส์ DPP4 ORF กับมนุษย์ DPP4 (hDPP4) ORF มั่นใจการแสดงออกของร่างกายปกติ ของ hDPP4 รูปแบบการพัฒนาสัตว์ก่อนหน้านี้เป็นที่มีประสิทธิภาพ แต่แสดง hDPP4 ในทุกประเภทของเซลล์ที่เกิดใน expression.45 ที่ไม่ใช่ทางสรีรวิทยาในการศึกษาที่ผ่านมาในร่างกายวัคซีนไวรัสปรับเปลี่ยนอังการาซึ่งเป็นการแสดงออกถึงความเสถียรโปรตีน mers COV-S, แสดงน้อยลงหรือไม่มีเลย เมอร์ส-COV replication.46 นอกจากนี้เมาส์ฉีดวัคซีนได้รับการติดเชื้อต่อไปด้วยเมอร์สและ COV-transduced กับ hDPP4 ที่จะพิสูจน์ efficacy.46 ของ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เมื่อเรากล่าวถึงก่อนหน้านี้ , RBD ตั้งอยู่ใน S1 ซึ่งผูกกับ dpp4 จะเริ่มต้นการติดเชื้อ และแบบ hr2 และลวดลายใน S2 ซึ่งอำนวยความสะดวกโดยฟิวชั่นที่เกิดในรุ่นของสารพันธุกรรมของไวรัสเข้าไปในเซลล์โฮสต์ cytoplasm.43 ตามทางการศึกษา ,ส่วนเงินของ mers ปิด S1 ซึ่งช่วงจากวัสดุเหลือใช้เพื่อแล้วสามารถแบ่งออกเป็นหลัก และ subdomain.22 ภายนอกตัวรับผูกแม่ลาย ( v484 เพื่อ l567 ) ของน้ํามัน ตั้งอยู่ใน subdomain.32 ภายนอกแกนย่อยประกอบด้วยห้าไปทิศทางตรงกันข้ามบีตา - แผ่นในศูนย์ 6 การเชื่อมต่อ helices บีตา - ขนาดเล็กและสองเส้นรวมกันให้พับเป็นรูปทรงกลม .พันธบัตรซัลไฟด์สมดุลสามโดเมนหลักโครงสร้างจากภูมิภาคภายใน การไขปลายตั้งอยู่ใกล้กัน โดเมนย่อยภายนอก mers COV RBD ประกอบด้วยบีตา - แผ่นหนึ่งเล็กและเส้นใหญ่ 3 จัดในทิศทางตรงกันข้ามกันมันติดกับ RBD หลักผ่านลูปและแทรกแซงมันแนบกับหลักย่อย เช่น ยึดที่ตำแหน่งบนและล่าง 310 helices สองขนาดเล็กและส่วนใหญ่ของการลูปอยู่ในด้านในของแผ่น พันธบัตรซัลไฟด์ที่สี่จะเกิดขึ้นระหว่าง c503 c526 ตกค้างและเชื่อมต่อ 3-helix ηกับบีตา 6-strand .การศึกษาความสำคัญ ก็ยืนยันว่า y499 l506 ตกค้าง , , และใน w513 e553 RBD ที่จําเป็นสําหรับรับข้อผูกพันและดังนั้นสำหรับไวรัส entry.22 32 การกลายพันธุ์ของตกค้างเหล่านี้อย่างมีนัยสำคัญยับยั้งปฏิกิริยาของ RBD ด้วย dpp4 . สามแบบ helices ที่ศูนย์สามโซ่ hr2 ติดกับแกนกลางร่องข้างแบบให้ปล่อยอนุภาคของไวรัสใน cytoplasm.16 ,43 hr2p ( hr2 เปปไทด์ ) ที่ผูกกับโดเมนแบบบล็อกของโปรตีนเมมเบรนมีการ mers ฟิวชั่นได้ reported.43 นอกจากนี้อื่น ๆที่มีประสิทธิภาพยับยั้งเป้าหมายเงินและสามารถใช้ในการควบคุมการติดเชื้อ mers มีเพิ่งได้รับการตรวจทานโดย Xia et al . 21

( 2 ) regn3051 RBD และเป้าหมาย regn3048 ) ของโปรตีนเพื่อป้องกันไม่ให้มันผูก dpp4 ถูกพัฒนาและพบเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพของ mers-cov.44 ทั้งสองจึงได้ทำการทดสอบเมาส์แบบที่ถูกพัฒนาขึ้นโดยแทนเมาส์ dpp4 ORF กับ dpp4 มนุษย์ ( hdpp4 ) ORF มั่นใจปกติทางสรีรวิทยาของการแสดงออกของ hdpp4 .การพัฒนารูปแบบก่อนหน้านี้สัตว์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่แสดง hdpp4 ในทุกประเภทของเซลล์ ส่งผลให้ร่างกายไม่ expression.45 ในล่าสุดโดยศึกษา แก้ไข vaccinia ไวรัสอังการาซึ่งเสถียรแสดง mers ปก S โปรตีน มี น้อย หรือมี replication.46 mers และไม่การฉีดวัคซีนเมาส์ยังติดเชื้อ mers และมี transduced กับ hdpp4 พิสูจน์ของ efficacy.46