DiscussionThis is the first study t

Discussion
This is the first study to demonstrate the safety and persistence of antibodies for five years in TDV recipients exposed to wild-type dengue virus. The excellent retention of the study participants (113 out of 126) and compliance with the protocol contributes to the reliability of the results. There were no safety concerns over the 5-year follow up, confirming the good safety profile of TDV in this setting. Study participants who became infected with dengue did not develop severe disease. In those with virologically-confirmed dengue, most had neutralising titres below the lower limit of quantitation (10-fold increase). Five years after the last TDV injection, neutralising antibody levels to all four serotypes were similar to those at the end of the first year of follow-up and comparable between study groups. Following an initial decline in GMTs after the last injection to the end of the first year of follow-up, GMTs were relatively stable during the follow-up period, with annual fluctuations due to natural exposure to wild-type dengue. Exposure to wild-type dengue contributed to antibody persistence in this setting.

Our study has a few limitations. No control group was included in the study and therefore it was not possible to determine if the candidate vaccine provided any added benefit over what would be expected following exposure to subclinical and symptomatic natural dengue infections. The TyVi–TDV–TDV group received only two TDV doses which is inconsistent with the three-dose schedule used more recently in the development program for this vaccine candidate. Nonetheless, the immunogenicity achieved with the two TDV doses appears similar to that achieved with three doses over the duration of follow up. However, it is not possible from this study to conclude whether a two- or three-dose TDV schedule should be recommended with this vaccine candidate. Although participants in the TDV–TDV–TDV group received three TDV doses, the schedule used also differs from the schedule (0, 6 and 12 months) being assessed in current Phase II/III clinical trials. Furthermore, no control group was included in this study (all participants were vaccinated) to determine the comparative rate for background exposure to wild-type dengue in a non-vaccinated population living in this area (in the absence of solid epidemiological data). The sample size was relatively small and only seven dengue cases were laboratory confirmed during the follow-up period. Although four of these cases occurred during the last two years of follow up, when dengue antibodies might have diminished, no solid conclusion can be drawn from the low number of cases, and a correlation between antibody level and protection from the disease has not been determined.

Overall, the rate of annual exposure to wild-type dengue (approximately 10%) and the exposure to dengue:dengue disease ratio in the current study were higher than in other cohort studies conducted in endemic areas in Asia or Latin America [13], [14] and [15]. However, the proportion of symptomatic cases to overall exposure to dengue were shown to vary substantially between years in a seven-year longitudinal study [15]. It is possible that we may have overestimated the rate of exposure to wild-type dengue in our study, which was defined as a 4-fold increase in dengue antibodies. This threshold may not be not stringent enough even for annual samples, considering the greater than 10-fold rise in antibodies observed in acute and convalescent samples from laboratory-confirmed dengue cases. In addition, the comparability of estimated exposure rates between laboratories based on antibody titres may be hampered by the lack of a standardised/harmonised PRNT assay, [16] which may result in wide variations in PRNT titres between studies as a result of slightly varied assay conditions. It is also possible that we may have underestimated the number of dengue cases as the passive reporting of febrile episodes might have led to clinically mild or asymptomatic cases being missed. Vaccination of participants in this trial might have generated protection against clinical dengue, without a sterilising immunity, leading to this high ratio compared to previously published data. Alternatively, differences in serotype and virulence of circulating dengue viruses, population age and baseline flavivirus/dengue status between this study and previous studies or a combination of several factors may offer some explanation for the observed differences in the exposure to dengue:dengue disease ratios.

In conclusion, TDV appears to have good safety and persistence of antibodies over the 5-year follow up period, however, larger phase II/III trials are warranted to confirm these results.

Role of funding source
The study sponsor participated in the trial design and managed all operational aspects of the study, including monitoring data collection, statistical analyses, and writing of the report.

Conflict of interest
MRC has received honoraria for lectures from Sanofi Pasteur; TML, MB, TAW and DC are employees of Sanofi Pasteur or were employees of Sanofi Pasteur at the time the study was conducted.

Acknowledgements
This study was sponsored by Sanofi Pasteur.

The Authors would like to acknowledge the participants enrolled in the trial and their families, investigators (in particular, Dr Connie Gepanayao), study site personnel and RITM laboratory personnel for their valuable contribution, and to the Sanofi Pasteur team (in particular, Jean Lang and Remi Forrat). Editorial assistance with the preparation of the manuscript was provided by professional medical writers, Lorraine Ralph and Richard Glover of inScience Communications, Springer Healthcare, funded by Sanofi Pasteur.

Appendix A. Supplementary data

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สนทนานี้เป็นการศึกษาแรกที่แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและการคงอยู่ของแอนตี้ห้าปีในรับ TDV สัมผัสกับไวรัสไข้เลือดออกชนิดป่า เก็บรักษาดีอาสา (113 จากทั้งหมด 126) และสอดคล้องกับโพรโทคอลสนับสนุนความน่าเชื่อถือของผลการ ยังมีความกังวลไม่ปลอดภัยกว่าใน 5 ปีติดตาม ยืนยันประวัติความปลอดภัยที่ดีของ TDV ในการตั้งค่านี้ ผู้เข้าร่วมศึกษาที่กลายเป็นติดเชื้อไข้เลือดออกได้พัฒนาโรครุนแรง ในผู้ป่วยที่ยืนยัน virologically ส่วนใหญ่มี titres neutralising ขีดจำกัดล่างของการวิเคราะห์หาปริมาณ (< 10) ที่จุดเวลาการประเมินก่อนการติดเชื้อ infecting serotype สัมผัสกับไวรัสไข้เลือดออกชนิดป่าหมุนเวียนเพิ่มขึ้นระดับแอนติบอดีจะ serotype ที่เกี่ยวข้องแต่ยังรวมถึงอื่น ๆ serotypes (> เพิ่ม 10-fold) ห้าปีหลังจากฉีด TDV ล่าสุด ระดับแอนติบอดี neutralising ทั้งหมด 4 serotypes ได้คล้ายกับที่สิ้นปีแรกของการติดตามผล และเปรียบเทียบได้ระหว่างกลุ่มศึกษา ต่อการเริ่มต้นลดลง GMTs หลังฉีดครั้งสุดท้ายของปีแรกของการติดตามผล GMTs ได้ค่อนข้างมีเสถียรภาพช่วงติดตามผล ความผันผวนของปีเนื่องจากไข้เลือดออกชนิดป่าสัมผัสธรรมชาติ สัมผัสกับไข้เลือดออกชนิดป่าส่วนการคงอยู่ของแอนติบอดีในการตั้งค่านี้เรามีข้อจำกัดบาง กลุ่มควบคุมไม่ได้รวมอยู่ในการศึกษา และจึง ไม่สามารถกำหนดถ้าวัคซีนผู้ให้สวัสดิการใด ๆ เพิ่มมากกว่าที่จะสัมผัสต่อคาดติดเชื้อ subclinical และอาการป่วยที่ธรรมชาติ กลุ่ม TyVi – TDV – TDV รับปริมาณ TDV สองเท่านั้นซึ่งไม่สอดคล้องกับกำหนดการ 3 ยาที่ใช้เมื่อเร็ว ๆ นี้ในโปรแกรมพัฒนาสำหรับผู้สมัครวัคซีนนี้ กระนั้น immunogenicity มีปริมาณ TDV สองแล้วที่ได้ มีปริมาณสามกว่าระยะเวลาตามค่า อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถได้จากการศึกษาเพื่อสรุปว่า กำหนดการ TDV 2 - หรือ 3 ยาควรแนะนำกับผู้สมัครวัคซีนนี้ ผู้เข้าร่วมในกลุ่ม TDV – TDV – TDV รับปริมาณ TDV สาม กำหนดการใช้ยังแตกต่างกันจากตาราง (0, 6 เดือน และ 12 เดือน) มีการประเมินในการทดลองทางคลินิกระยะที่ II/III ปัจจุบัน นอกจากนี้ กลุ่มควบคุมไม่ได้รวมในการศึกษานี้ (ถูกฉีดร่วมได้) เพื่อกำหนดอัตราเปรียบเทียบสำหรับพื้นหลังสัมผัสกับไข้เลือดออกชนิดป่าในประชากรไม่ฉีดที่อาศัยอยู่ในพื้นที่นี้ (ในกรณีข้อมูลความแข็ง) ขนาดตัวอย่างเล็ก และเฉพาะเจ็ดป่วยกรณีมีห้องปฏิบัติยืนยันในระหว่างรอบระยะเวลาติดตามผล แม้ ว่าสี่กรณีดังกล่าวเกิดขึ้นในช่วงสองปีที่ผ่านมาของตามงาน ไข้เลือดออกแอนตี้อาจลดลงได้เมื่อ บทสรุปไม่แข็งสามารถดึงจากจำนวนต่ำสุด ความสัมพันธ์ระหว่างระดับแอนติบอดีและการป้องกันจากโรคนี้ยังไม่ ได้กำหนดโดยรวม อัตราของปีสัมผัสกับป่าชนิดเลือดออก (ประมาณ 10% และความเสี่ยงต่อโรคไข้เลือดออก: เลือดออกในการศึกษาปัจจุบันได้มากกว่าในการศึกษา cohort อื่น ๆ ดำเนินการในพื้นที่ยุงในเอเชียหรือละตินอเมริกา [13], [14] [15] และ อย่างไรก็ตาม สัดส่วนกรณีอาการเพื่อเปิดรับแสงโดยรวมให้เลือดออกได้แสดงให้แตกต่างกันมากระหว่างปีในการศึกษาระยะยาว 7 ปี [15] มันเป็นไปได้ว่า เราอาจมี overestimated อัตราของการสัมผัสกับเลือดออกชนิดป่าในการศึกษาของเรา ซึ่งถูกกำหนดเป็นการเพิ่มแอนตี้ป่วย 4-fold ขีดจำกัดนี้อาจไม่เข้มข้นพอแม้ตัวอย่างประจำปี พิจารณาสังเกตในตัวอย่างเฉียบพลัน และพักฟื้นจากไข้เลือดออกที่ห้องปฏิบัติยืนยันกรณียิ่งกว่าแอนตี้ 10-fold เพิ่มขึ้นได้ นอกจากนี้ ความของอัตราความเสี่ยงประเมินระหว่างปฏิบัติตาม titres แอนติบอดีอาจ hampered โดยขาดการควบคุม มาตรฐาน/harmonised PRNT assay, [16] ซึ่งอาจทำในรูปแบบที่หลากหลายใน titres PRNT ระหว่างศึกษาจากเงื่อนไขการทดสอบแตกต่างกันเล็กน้อย ก็ยังเป็นไปได้ว่า เราอาจมี underestimated จำนวนกรณีไข้เลือดออกเป็นรายงานแฝงของไข้ตอนอาจได้นำไปสู่กรณีไม่รุนแรง หรือแสดงอาการทางคลินิกที่จะพลาด วัคซีนของผู้เรียนในการทดลองอาจมีสร้างป้องกันไข้เลือดออกคลินิก ไม่มี sterilising ภูมิคุ้มกัน การนำอัตราส่วนนี้สูงเมื่อเปรียบเทียบกับข้อมูลที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ หรือ ประชากรอายุและพื้นฐาน flavivirus/ไข้ เลือดออกสถานะระหว่างการศึกษา และการศึกษาก่อนหน้านี้ หรือการรวมกันของปัจจัยหลายอย่างต่าง serotype และ virulence ของไวรัสไข้เลือดออกหมุนเวียน อาจมีบางคำอธิบายความแตกต่างที่สังเกตในความเสี่ยงอัตราส่วนโรคไข้เลือดออก: เลือดออกเบียดเบียน TDV ปรากฏให้ติดตาของแอนตี้ปี 5-ติดตามผลระยะเวลาและความปลอดภัยที่ดี อย่างไรก็ตาม warranted ใหญ่ระยะ II/III ทดลองเพื่อยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้บทบาทของแหล่งเงินทุนผู้สนับสนุนการศึกษาเข้าร่วมในการออกแบบทดลอง และจัดการดำเนินงานทุกด้านของการศึกษา ตรวจสอบรวบรวมข้อมูล สถิติวิเคราะห์ และเขียนรายงานความขัดแย้งทางผลประโยชน์MRC ได้รับ honoraria สำหรับบรรยาย Sanofi เมืองบันดุง TML, MB, TAW และ DC เป็นพนักงานระดับ Sanofi หรือมีพนักงานระดับ Sanofi เวลาการวิจัยถาม-ตอบการศึกษานี้ถูกสนับสนุน โดย Sanofi เมืองบันดุงผู้เขียนอยากยอมรับผู้เรียนที่ลงทะเบียนในการทดลอง และครอบครัว นักสืบ (ในเฉพาะ Dr Connie Gepanayao), ศึกษาเว็บไซต์บุคลากรและบุคลากรห้องปฏิบัติการ RITM ส่วนของมีค่า และทีม Sanofi ปาสเตอร์ (ในเฉพาะ ฌอง Lang และเรมี่ Forrat) บรรณาธิการความช่วยเหลือในการจัดเตรียมต้นฉบับถูกโดยมืออาชีพแพทย์เขียน ราล์ฟลอร์แรนน์และริชาร์ดโกลเวอร์ของ inScience สื่อสาร Springer สุขภาพ สนับสนุน โดย Sanofi เมืองบันดุงข้อมูลภาคผนวก A. Supplementary

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

พูดคุยเรื่องนี้เป็นครั้งแรกที่การศึกษาแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและความคงทนของภูมิคุ้มกันเป็นเวลาห้าปีในผู้รับ TDV สัมผัสกับเชื้อไวรัสเด็งกี่ชนิดป่า
เก็บรักษาที่ดีเยี่ยมของผู้เข้าร่วมการศึกษา (113 จาก 126) และการปฏิบัติตามโปรโตคอลที่ก่อให้เกิดความน่าเชื่อถือของผล ไม่มีกังวลด้านความปลอดภัยในช่วง 5 ปีได้ติดตามรายละเอียดยืนยันความปลอดภัยที่ดีของ TDV ในการตั้งค่านี้ เข้าร่วมการศึกษาซึ่งกลายเป็นที่ติดเชื้อไข้เลือดออกไม่ได้พัฒนาความรุนแรงของโรค ในผู้ที่มีโรคไข้เลือดออก virologically ยืนยันส่วนใหญ่มี neutralizing ไตเตอร์ต่ำกว่าวงเงินที่ลดลงของปริมาณ (<10) ในเวลาประเมินจุดก่อนที่จะติดเชื้อไปติดไวรัส serotype สัมผัสกับการไหลเวียนของไวรัสไข้เลือดออกชนิดป่าเพิ่มระดับแอนติบอดีไม่เพียง แต่จะ serotype ที่เกี่ยวข้อง แต่ยังรวมถึงสายพันธุ์อื่น ๆ (> เพิ่มขึ้น 10 เท่า) ห้าปีหลังจากที่ฉีด TDV ที่ผ่านมา neutralizing ระดับแอนติบอดีทั้งสี่สายพันธุ์มีความคล้ายคลึงกับในตอนท้ายของปีแรกของการติดตามและสามารถเทียบเคียงระหว่างกลุ่มการศึกษา ต่อไปนี้การลดลงครั้งแรกใน GMTs หลังจากที่ฉีดสุดท้ายที่จะสิ้นปีแรกของการติดตามการ GMTs ได้ค่อนข้างคงที่ในช่วงระยะเวลาการติดตามกับความผันผวนประจำปีจากการสัมผัสธรรมชาติที่ป่าเด็งกี่ชนิด การสัมผัสกับป่าเด็งกี่ชนิดมีส่วนทำให้แอนติบอดีคงอยู่ในการตั้งค่านี้. การศึกษาของเรามีข้อ จำกัด ไม่กี่ ไม่มีกลุ่มควบคุมถูกรวมอยู่ในการศึกษาและดังนั้นจึงเป็นไปไม่ได้ที่จะตรวจสอบว่าวัคซีนที่ให้ผลประโยชน์ใด ๆ เพิ่มมากกว่าสิ่งที่จะเปิดรับต่อไปคาดว่าจะไม่แสดงอาการและอาการติดเชื้อไข้เลือดออกธรรมชาติ กลุ่ม TyVi-TDV-TDV ได้รับเพียงสองปริมาณ TDV ซึ่งไม่สอดคล้องกับช่วงเวลาที่สามยาที่ใช้เมื่อเร็ว ๆ นี้ในการพัฒนาโปรแกรมสำหรับวัคซีนนี้ อย่างไรก็ตามภูมิคุ้มกันประสบความสำเร็จกับทั้งสองปริมาณ TDV ปรากฏคล้ายกับที่ประสบความสำเร็จกับสามในปริมาณที่มากกว่าระยะเวลาของการติดตาม แต่ก็เป็นไปไม่ได้จากการศึกษาครั้งนี้จะสรุปไม่ว่าจะเป็นช่วงเวลาที่สองหรือสาม TDV ยาควรได้รับการแนะนำกับวัคซีนนี้ แม้ว่าผู้เข้าร่วมในกลุ่ม TDV-TDV-TDV ได้รับในปริมาณที่สาม TDV กำหนดการใช้แตกต่างจากช่วงเวลาที่ (0, 6 และ 12 เดือน) ถูกประเมินในระยะปัจจุบัน II / III การทดลองทางคลินิก นอกจากนี้กลุ่มควบคุมไม่ถูกรวมอยู่ในการศึกษาครั้งนี้ (ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับการฉีดวัคซีน) เพื่อตรวจสอบอัตราการเปรียบเทียบสำหรับการเปิดรับพื้นหลังเพื่อไข้เลือดออกชนิดป่าในประชากรที่อาศัยอยู่ที่ไม่ได้รับวัคซีนในพื้นที่นี้ (ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลทางระบาดวิทยาที่เป็นของแข็ง) ขนาดของกลุ่มตัวอย่างที่ได้มีขนาดค่อนข้างเล็กและมีเพียงเจ็ดกรณีไข้เลือดออกได้รับการยืนยันทางห้องปฏิบัติการในช่วงระยะเวลาติดตาม แม้ว่าสี่ของกรณีเหล่านี้เกิดขึ้นในช่วงสองปีสุดท้ายของการติดตามเมื่อภูมิคุ้มกันโรคไข้เลือดออกอาจจะลดลงไม่มีข้อสรุปที่เป็นของแข็งจะมาจากจำนวนที่ต่ำของกรณีและความสัมพันธ์ระหว่างระดับแอนติบอดีและการป้องกันจากโรคยังไม่ได้รับการพิจารณา . โดยรวม, อัตราของการสัมผัสเป็นประจำทุกปีเพื่อไข้เลือดออกชนิดป่า (ประมาณ 10%) และการสัมผัสกับโรคไข้เลือดออก: อัตราการเกิดโรคไข้เลือดออกในการศึกษาในปัจจุบันสูงกว่าในการศึกษาการศึกษาอื่น ๆ ที่ดำเนินการในพื้นที่เฉพาะถิ่นในเอเชียหรือละตินอเมริกา [13] [14] และ [15] แต่สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีอาการเพื่อการสัมผัสโดยรวมของโรคไข้เลือดออกมีการแสดงที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างปีในเจ็ดปีการศึกษาระยะยาว [15] มันเป็นไปได้ว่าเราอาจจะมีการประเมินอัตราการสัมผัสกับป่าเด็งกี่ชนิดในการศึกษาซึ่งได้รับการกำหนดให้เป็นเพิ่มขึ้น 4 เท่าในแอนติบอดีไข้เลือดออก เกณฑ์นี้อาจไม่ได้ไม่เข้มงวดเพียงพอแม้สำหรับตัวอย่างประจำปีพิจารณามากกว่าการเพิ่มขึ้น 10 เท่าในแอนติบอดีพบว่าในกลุ่มตัวอย่างเฉียบพลันและพักฟื้นจากห้องปฏิบัติการยืนยันกรณีไข้เลือดออก นอกจากนี้การเปรียบเทียบอัตราการสัมผัสประมาณระหว่างห้องปฏิบัติการบนพื้นฐานของไตเตอร์แอนติบอดีอาจถูกขัดขวางโดยขาดมาตรฐาน / กลมกลืนทดสอบ prnt ที่ [16] ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทั้งในไตเตอร์ prnt ระหว่างการศึกษาเป็นผลมาจากการทดสอบที่แตกต่างกันเล็กน้อย เงื่อนไข นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าเราอาจจะมีการประเมินจำนวนผู้ป่วยโรคไข้เลือดออกในขณะที่รายงานเรื่อย ๆ อาการของโรคไข้อาจจะนำไปสู่กรณีคลินิกอ่อนหรือไม่มีอาการถูกพลาด การฉีดวัคซีนของผู้เข้าร่วมในการพิจารณาคดีนี้อาจจะมีการสร้างการป้องกันโรคไข้เลือดออกทางคลินิกโดยไม่ต้องมีการฆ่าเชื้อภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่อัตราส่วนนี้สูงเมื่อเทียบกับข้อมูลที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ อีกวิธีหนึ่งคือความแตกต่างใน serotype และความรุนแรงของการไหลเวียนของไวรัสไข้เลือดออกอายุของประชากรและพื้นฐาน flavivirus / สถานะไข้เลือดออกระหว่างการศึกษาและการศึกษาก่อนหน้านี้หรือการรวมกันของปัจจัยหลายประการอาจมีคำอธิบายบางอย่างสำหรับความแตกต่างที่สังเกตได้ในการสัมผัสกับโรคไข้เลือดออก: อัตราส่วนโรคไข้เลือดออกโดยสรุป TDV ดูเหมือนจะมีความปลอดภัยที่ดีและความเพียรของแอนติบอดีในช่วง 5 ปีติดตามระยะเวลา แต่ขั้นตอนที่มีขนาดใหญ่ II / III ทดลองได้รับการประกันเพื่อยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้. บทบาทของแหล่งเงินทุนที่ผู้สนับสนุนการศึกษามีส่วนร่วมในการออกแบบการทดลองและการจัดการด้านการดำเนินงานทั้งหมดของการศึกษารวมทั้งการตรวจสอบการเก็บรวบรวมข้อมูลการวิเคราะห์ทางสถิติและการเขียนรายงาน. ขัดแย้งทางผลประโยชน์คณะกรรมาธิการแม่น้ำโขงได้รับ honoraria สำหรับการบรรยายจาก บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์; TML, MB, TAW และ DC เป็นพนักงานของ บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์หรือเป็นพนักงานของ บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์ในเวลาศึกษาได้รับการดำเนินการ. กิตติกรรมประกาศการศึกษาครั้งนี้ได้รับการสนับสนุนโดย บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์. กลุ่มผู้ต้องการที่จะยอมรับผู้เข้าร่วมลงทะเบียนเรียนในการพิจารณาคดีและครอบครัวของพวกเขา นักวิจัย (โดยเฉพาะดรคอน Gepanayao) บุคลากรเว็บไซต์การศึกษาและบุคลากรห้องปฏิบัติการ RITM สำหรับผลงานที่มีคุณค่าของพวกเขาและทีมซาโนฟี่ปาสเตอร์ (โดยเฉพาะฌองหรั่งและเร Forrat) บรรณาธิการความช่วยเหลือกับการจัดทำต้นฉบับถูกจัดให้โดยนักเขียนมืออาชีพทางการแพทย์, ราล์ฟลอเรนและริชาร์ดโกลเวอร์สื่อสาร inScience สปริงเกอร์เฮลท์แคร์ได้รับทุนจาก บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์. ภาคผนวกข้อมูลเพิ่มเติม

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การอภิปราย
การศึกษานี้เป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและการคงอยู่ของแอนติบอดีสำหรับห้าปีใน tdv ผู้รับสัมผัสของไวรัสไข้เลือดออก การเก็บรักษาที่ดีของผู้เข้าร่วมการศึกษา ( 113 จาก 126 ) และสอดคล้องกับระเบียบการจัดสรรเพื่อความน่าเชื่อถือของผล ไม่มีความกังวลด้านความปลอดภัยมากกว่า 5 ปี ตามยืนยันความปลอดภัยของ tdv โปรไฟล์ที่ดีในการตั้งค่านี้ เรียนผู้เข้าร่วมเป็นผู้ติดเชื้อไข้เลือดออกไม่ก่อให้เกิดโรครุนแรง ในผู้ที่มี virologically ยืนยันไข้เลือดออก ส่วนใหญ่มี neutralising titres ด้านล่างขีด จำกัด ของเซลล์ต่ำ ( < 10 ) ในการประเมินเวลาจุดก่อนการติดเชื้อกับการติดเชื้อหู .การไหลเวียนของไวรัสไข้เลือดออกเพิ่มขึ้นจากระดับไม่เพียง แต่จะพัฒนาที่เกี่ยวข้อง แต่ยังเพื่ออื่น ๆ ( > 10 เท่า ( เพิ่ม ) ห้าปีหลังจาก tdv ฉีดครั้งสุดท้าย neutralising ระดับแอนติบอดีทั้งสี่ ( คล้ายกับผู้ที่ส่วนท้ายของปีแรกของการติดตามและเปรียบเทียบ ระหว่างกลุ่มที่เรียนต่อไปนี้เป็นครั้งแรกใน gmts ลดลงหลังฉีดเมื่อการสิ้นสุดของปีแรกของการติดตาม gmts ได้ค่อนข้างคงที่ในช่วงระยะเวลาการติดตามกับความผันผวนของปีเนื่องจากการธรรมชาติของไข้เลือดออก การมีส่วนร่วมของไข้เลือดออก ( คงอยู่ในการตั้งค่านี้

เรียนของเรามีไม่กี่ข้อจํากัดไม่มีกลุ่มควบคุมรวมอยู่ในการศึกษา และดังนั้น มันเป็นไปไม่ได้ที่จะตรวจสอบว่าผู้สมัครวัคซีนให้ใด ๆประโยชน์เพิ่มมากกว่าสิ่งที่ควรจะเป็นตามแสงและธรรมชาติซับคลินิเคิลอาการไข้เลือดออกการติดเชื้อกลุ่ม tyvi – tdv – tdv ได้รับเพียงสอง tdv โดส ซึ่งสอดคล้องกับสามขนาดตารางที่ใช้เมื่อเร็ว ๆ นี้ในการพัฒนาโปรแกรมนี้ วัคซีน ผู้สมัคร อย่างไรก็ตาม สามารถเกิดขึ้นได้กับทั้งสอง tdv doses ปรากฏคล้ายกับที่ประสบกับสาม doses ผ่านช่วงเวลาของการติดตาม อย่างไรก็ตามมันเป็นไปไม่ได้ จากการศึกษานี้สรุปได้ว่า สองหรือสามขนาด tdv ตารางควรกับวัคซีนผู้สมัคร แม้ว่าผู้เข้าร่วมในกลุ่ม tdv – tdv – tdv ได้รับสาม tdv ปริมาณตารางเวลาที่ใช้แตกต่างจากตาราง ( 0 , 6 และ 12 เดือน ) ถูกประเมินในกระแสเฟส II / III การทดลองทางคลินิก . นอกจากนี้ไม่มีกลุ่มควบคุม ถูกรวมอยู่ในการศึกษานี้ ( ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับการฉีดวัคซีน ) กําหนดอัตราการเปรียบเทียบสำหรับพื้นหลังของไวรัสไม่พบประชากรที่อาศัยอยู่ในบริเวณนี้ ( ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลทางระบาดวิทยาที่เป็นของแข็ง ) ขนาดตัวอย่างที่ค่อนข้างเล็กและมีเจ็ดไข้เลือดออกจำนวนห้องปฏิบัติการยืนยันในระยะติดตามผลแม้ว่าสี่กรณีนี้เกิดขึ้นในช่วงสองปีที่ผ่านมา ติดตาม เมื่อไข้เลือดออกแอนติบอดีอาจลดลง ไม่แข็ง สรุป สามารถวาดจากจํานวนน้อยราย และความสัมพันธ์ระหว่างระดับภูมิคุ้มกันและป้องกันโรคยังไม่ได้กำหนด .

โดยรวมอัตราการประจำปีของไข้เลือดออก ( ประมาณ 10 % ) และการเปิดรับการ :ไข้เลือดออกโรค ) ในการศึกษาปัจจุบันสูงกว่าในการติดตามการศึกษาในถิ่นอื่น ๆพื้นที่ในเอเชีย หรือละตินอเมริกา [ 13 ] , [ 14 ] และ [ 15 ] อย่างไรก็ตาม สัดส่วนของผู้ป่วยไข้เลือดออก อาการโดยรวมคือการแสดงจะแตกต่างกันอย่างมากระหว่างปีในการศึกษาระยะยาวปี [ 15 ]มันเป็นไปได้ว่าเราอาจจะประเมินค่าอัตราความเสี่ยงของไวรัสในการศึกษาของเรา ซึ่งถูกกำหนดเป็น 4 เท่าในการเพิ่มภูมิต้านทาน เกณฑ์นี้อาจจะไม่เข้มงวดพอ แม้แต่ตัวอย่างประจำปี พิจารณามากกว่า 10 เท่า ) และเพิ่มขึ้นเฉียบพลันและพักฟื้นตัวอย่างจากห้องปฏิบัติการยืนยันการราย นอกจากนี้การประมาณอัตราการไม่สามารถเปรียบเทียบระหว่างห้องปฏิบัติการตามแอนติบอดี titres อาจจะ hampered โดยขาดมาตรฐาน / Harmonised prnt assay , [ 16 ] ซึ่งอาจส่งผลในการเปลี่ยนแปลงใน prnt กว้าง titres ระหว่างการศึกษาผลแตกต่างกันเล็กน้อยในเงื่อนไขนอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าเราอาจจะประเมินจำนวน 1 รายในรายงานเรื่อยๆเอพอาการตัวร้อนอาจนำไปสู่อาการทางการแพทย์ที่ไม่รุนแรง หรือกรณีการพลาด วัคซีนของผู้เข้าร่วมในการทดลองนี้อาจจะสร้างขึ้นเพื่อป้องกันอาการไข้เลือดออก โดยไม่ทำให้ภูมิคุ้มกันด้านนี้สูงอัตราส่วนเมื่อเทียบกับก่อนหน้านี้ที่เผยแพร่ข้อมูลอีกวิธีหนึ่งคือ ความแตกต่างของความรุนแรงของไวรัสไข้เลือดออกโดยหมุนเวียนประชากรอายุและพื้นฐานไวรัสไข้เลือดออก / สถานะระหว่างการศึกษาและการศึกษาหรือการรวมกันของปัจจัยหลายประการอาจเสนอคำอธิบายสำหรับความแตกต่างที่สังเกตในการเป็นโรคไข้เลือดออกไข้เลือดออก : อัตราส่วน .

สรุปtdv ปรากฏมีความปลอดภัยที่ดีและการคงอยู่ของแอนติบอดีมากกว่า 5 ปี ตามระยะเวลา อย่างไรก็ตาม การทดลองระยะที่ 3 / 2 มีขนาดใหญ่มีการรับประกันเพื่อยืนยันผล


ศึกษาบทบาทของแหล่งเงินทุนสนับสนุนมีส่วนร่วมในการทดลองออกแบบ และจัดการการดำเนินงานด้านการศึกษา รวมถึงการตรวจสอบรวบรวมข้อมูล สถิติวิเคราะห์ และการเขียนรายงาน .

ความขัดแย้งของผลประโยชน์
MRC ได้รับการบรรยายจากซาโนฟี่ปาสเตอร์ honoraria สำหรับ ; tml , MB , ความสนใจของซาโนฟี่ปาสเตอร์และ DC เป็นลูกจ้างหรือพนักงานของซาโนฟี่ปาสเตอร์ในเวลาศึกษา .

ขอบคุณ
การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยซาโนฟี่ปาสเตอร์ .

ผู้เขียนต้องการที่จะยอมรับผู้เข้าร่วมเรียน การทดลองและครอบครัวของพวกเขา , นักวิจัย ( โดยเฉพาะดร คอนนี่ gepanayao ) บุคลากรเว็บไซต์การศึกษาและเจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการ ritm สำหรับผลงานที่มีคุณค่าของพวกเขา และซาโนฟี่ปาสเตอร์ ( โดยเฉพาะทีมจีน Lang และเรมิ forrat ) บรรณาธิการการให้ความช่วยเหลือในการเตรียมต้นฉบับโดยนักเขียนมืออาชีพทางการแพทย์ ลอเรน Ralph และริชาร์ด โกลเวอร์ของการสื่อสารวิทยาศาสตร์สุขภาพ , สปริงเกอร์ , สนับสนุนโดยซาโนฟี่ปาสเตอร์ .

ภาคผนวกเสริมข้อมูล
A