3. The origin of IgM memory As disc

3. The origin of IgM memory As discussed above several evidences support the idea that IgM memory B cells have a GC-independent origin, in vivo. We have shown that in vitro IgM memory B cells can be generated from cord blood transitional B cells through an antigen-independent mechanism triggered by the TLR9 ligand CpG [24,56]. Transitional B cells are the most immature B cell stage in the periphery [57,58]. Upon exposure to CpG they proliferate, up-regulate AID expression, acquire somatic mutations and differentiate into IgM memory and plasma cells secreting IgM [24,56]. IgM produced by in vitro-stimulated cord blood transitional B cells bind commensal and pathogenic bacteria commonly present in the gut and the airways, including Streptococcus pneumoniae [24]. These antibodies are bona fide natural antibodies produced by cells that have never been in contact with a nominal anti- gen. In vitro generated IgM memory B cells closely resembles that of patients with HyperIgM disease from the molecular point of view [56,59]. In both cases they are comparable for the num- ber of mutated clones, the frequency of SHM, and also type of mutation (transition > transversion). We have suggested that TLR signals generate a primitive type of IgM memory B cells with few SHM that amplify the repertoire resulting from immunoglobulin gene rearrangement in the bone marrow. We have called these cells “natural” or “innate” memory B cells because they express a quasi-germline repertoire selected by co-evolution with envi- ronmental microbes and their development is triggered by innate signals [24,56]. IgM memory B cells and the antibody they pro- duce could act as a rapid first-line defence for the newborn. The frequency of somatic mutation of in vivo generated IgM memory is higher than the frequency observed in in vitro generated IgM memory B cells [27,56]. One possible explanation to this obser- vation is that natural IgM memory B cells further elaborate their specificity upon antigen encounter and recruitment in the immune response. The in vivo relevance of a TLR-mediated developmental step for IgM memory B cells is supported by the observation of the reduction of IgM memory B cells in patients with mutations of the TLR-pathway. In all these patients switched memory B cells are present in normal numbers and have a normal frequency of SHM indicating that germinal center responses are not affected by the impairment of TLR signaling [27].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

3 จุดเริ่มต้นของหน่วยความจำ IgM ตามที่กล่าวไว้ข้างต้นหลายหลักฐานสนับสนุนความคิดที่ว่า igm เซลล์ b หน่วยความจำที่มีต้นกำเนิด GC-อิสระในร่างกาย เราได้แสดงให้เห็นว่าในหลอดทดลองเซลล์ IgM b หน่วยความจำที่สามารถสร้างขึ้นจากสาย B เซลล์เลือดในช่วงการเปลี่ยนแปลงแอนติเจนผ่านทางกลไกอิสระที่เกิดจาก tlr9 แกนด์ CPG [24,56]เซลล์ขเฉพาะกาลเป็นขเวทียังไม่บรรลุนิติภาวะมือถือมากที่สุดในรอบนอก [57,58] เมื่อสัมผัสกับ CPG พวกเขางอกขึ้นมาควบคุมการแสดงออกความช่วยเหลือได้รับการกลายพันธุ์ของร่างกายและความแตกต่างในหน่วยความจำ IgM และพลาสม่าเซลล์หลั่ง IgM [24,56]IgM ที่ผลิตโดยในหลอดทดลองกระตุ้นเซลล์สายขเลือดเฉพาะกาลผูก commensal แบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคและโดยทั่วไปในปัจจุบันในลำไส้และสายการบินรวมทั้ง Streptococcus pneumoniae [24] แอนติบอดีเหล่านี้เป็น Bona แอนติบอดีธรรมชาติโดยสุจริตที่ผลิตโดยเซลล์ที่ไม่เคยได้รับในการติดต่อกับเล็กน้อยต่อต้าน gen-ในหลอดทดลองที่สร้าง IgM เซลล์ b หน่วยความจำอย่างใกล้ชิดคล้ายกับของผู้ป่วยที่มีโรค hyperigm จากจุดโมเลกุลของ [56,59] มุมมองของ ทั้งในกรณีที่พวกเขาจะเปรียบสำหรับ NUM BER ของโคลนกลายพันธุ์ความถี่ของ SHM และชนิดของการกลายพันธุ์ (เปลี่ยนแปลง transversion>)เรามีข้อเสนอแนะว่าสัญญาณ TLR สร้างประเภทดั้งเดิมของ IgM เซลล์ b หน่วยความจำที่มีไม่กี่ SHM ที่ขยายรายการละครที่เกิดจากสายใยยีนอิมมูโนในไขกระดูกเราได้เรียกว่าเซลล์เหล่านี้ "ธรรมชาติ" หรือ "ธรรมชาติ" b เซลล์หน่วยความจำเพราะพวกเขาแสดงละครเสมือน Germline เลือกโดยวิวัฒนาการร่วมกับจุลินทรีย์-ronmental ENVI และการพัฒนาของพวกเขาถูกเรียกโดยสัญญาณโดยธรรมชาติ [24,56] IgM เซลล์ b หน่วยความจำและแอนติบอดีที่พวกเขาโปร Duce-สามารถทำหน้าที่เป็นป้องกันบรรทัดแรกอย่างรวดเร็วสำหรับทารกแรกเกิดความถี่ของการกลายพันธุ์ของหน่วยความจำร่างกาย igm ในร่างกายที่สร้างขึ้นจะสูงกว่าความถี่ที่สังเกตได้ในหลอดทดลองในการสร้างหน่วยความจำ IgM เซลล์ b [27,56] คำอธิบายหนึ่งที่เป็นไปได้นี้ obser vation เป็น igm หน่วยความจำที่เซลล์ b ธรรมชาติต่อไปอธิบายรายละเอียดที่เฉพาะเจาะจงของพวกเขาเมื่อพบแอนติเจนและการรับสมัครในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในความเกี่ยวข้องของร่างกายขั้นตอนการพัฒนา TLR-สื่อกลางสำหรับ IgM เซลล์ b หน่วยความจำที่ได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตจากการลดลงของ IgM เซลล์ b หน่วยความจำในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของทางเดิน TLR-ในผู้ป่วยเหล่านี้ทั้งหมดเปลี่ยนเซลล์ b หน่วยความจำที่มีอยู่ในตัวเลขปกติและมีความถี่ปกติของ SHM แสดงให้เห็นว่าการตอบสนองของศูนย์เชื้อโรคจะไม่ได้รับผลกระทบจากการด้อยค่าของการส่งสัญญาณ TLR [27]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

3.จุดเริ่มต้นของการระบาดของโรคหน่วยความจำกล่าวถึงข้างต้นหลายหลักฐานสนับสนุนความคิดที่ว่า เซลล์หน่วยความจำ B การระบาดของโรคได้เป็นอิสระ GC กำเนิด ในสัตว์ทดลอง เราได้แสดงว่า ในเซลล์หน่วยความจำ B การระบาดของโรคสามารถสร้างขึ้นจากสายเลือดอีกรายการ B เซลล์ผ่านกลไกการตรวจหาอิสระที่ถูกทริกเกอร์ โดยลิแกนด์ TLR9 ประเภทวัสดุสิ้นเปลือง [24,56] เซลล์ B อีกรายการระยะ B เซลล์สุด immature ในยสปริง [57,58] เมื่อสัมผัสกับพวกเขา proliferate ประเภทวัสดุสิ้นเปลือง ขึ้นควบคุมนิพจน์ช่วย ซื้อกลายพันธุ์ somatic และแยกความแตกต่างในการระบาดของโรคหน่วยความจำและเซลล์พลาสม่า secreting ระบาดของโรค [24,56] ระบาดของโรคผลิตโดยเซลล์ B อีกรายการเลือดถูกกระตุ้นหลอดสายผูก commensal และ pathogenic แบคทีเรียโดยทั่วไปอยู่ในลำไส้และการบิน รวมถึงอุณหภูมิ pneumoniae [24] แอนตี้เหล่านี้เป็นผู้จด fide แอนตี้ธรรมชาติผลิต โดยเซลล์ที่เคยติดต่อกับ gen ต่อต้านระบุ เครื่องมือสร้างหน่วยความจำการระบาดของโรคที่เซลล์ B อย่างใกล้ชิดมีลักษณะของผู้ป่วยที่มีโรค HyperIgM จากโมเลกุลมอง [56,59] ในทั้งสองกรณี จะสามารถเปรียบเทียบความถี่ของ SHM และชนิดของการกลายพันธุ์ num-ber ของโคลนกลาย (เปลี่ยน > transversion) เราได้แนะนำว่า สัญญาณ TLR สร้างชนิดดั้งเดิมของการระบาดของโรคหน่วยความจำ B เซลล์กับ SHM บางที่ขยายละครเกิดจาก rearrangement ยีน immunoglobulin ในไขกระดูก เราได้เรียกเซลล์เหล่านี้ "ธรรมชาติ" หรือ "ข้อสอบ" หน่วยความจำ B เซลล์เนื่องจากพวกเขาแสดงละคร germline เสมือนการเลือก co-evolution กับจุลินทรีย์สามารถ ronmental และการพัฒนาของเกอร์ โดยสัญญาณโดยธรรมชาติ [24,56] ระบาดของโรคหน่วยความจำ B เซลล์และแอนติบอดีที่พวกเขาโป duce สามารถทำหน้าที่เป็นป้องกันบรรทัดแรกอย่างรวดเร็วสำหรับทารก ความถี่ของ somatic กลายพันธุ์ของสัตว์ทดลองในสร้างการระบาดของโรคที่จำเป็นสูงกว่าความถี่ที่พบในเครื่องมือสร้างเซลล์หน่วยความจำ B การระบาดของโรค [27,56] คำอธิบายที่เป็นไปได้หนึ่งถึง obser-vation นี้เป็นที่ธรรมชาติระบาดของโรค B เซลล์หน่วยความจำเพิ่มเติมอย่างประณีตของ specificity เมื่อตรวจหาพบและสรรหาบุคลากรในการตอบสนองภูมิคุ้มกัน ความเกี่ยวข้องของ TLR mediated พัฒนาขั้นสำหรับเซลล์หน่วยความจำ B การระบาดของโรคในสัตว์ทดลองได้รับการสนับสนุน โดยการสังเกตของการลดลงของเซลล์หน่วยความจำ B การระบาดของโรคในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ TLR-ทางเดิน ในทั้งหมดเหล่านี้ป่วยเปลี่ยนหน่วยความจำ B เซลล์มีอยู่ในตัวเลขปกติ และมีความถี่ปกติของ SHM ที่ระบุที่ศูนย์ germinal ตอบจะไม่มีผลกระทบ โดยผลของ TLR ตามปกติ [27]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

3 . แหล่งที่มาของหน่วยความจำ igm ตามที่กล่าวไว้ข้างต้นหลักฐานต่างๆหลายแห่งการสนับสนุนความคิดที่ว่า igm B เซลล์หน่วยความจำมีแหล่งกำเนิดเฉพาะรุ่น GC - เป็นอิสระอย่างแท้จริงในไปยังสถานี Vivo เราได้แสดงให้เห็นว่าใน Vitro igm B เซลล์หน่วยความจำสามารถสร้างขึ้นจากเซลล์ B เฉพาะกาลเลือดสายผ่านทางกลไก, Antigen for - อิสระที่เกิดขึ้นโดย tlr 9 ligand CPG เดสก์ทอ[ 24,56 ]เซลล์ B เฉพาะกาลมีเวทีเซลล์ B มากที่สุดในชายขอบซึ่งวัยรุ่นที่[ 57,58 ] เมื่อการรับ CPG เดสก์ทอที่แพร่ขยายการแสดงออกความช่วยเหลือขึ้น - ผู้รับเข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัส somatic และสร้างความแตกต่างให้เข้าไปในเซลล์พลาสมาและหน่วยความจำ igm แมงตด igm 24,56 []igm ผลิตโดยแบคทีเรียสายเลือดเฉพาะกาล B เซลล์มัด commensal และ pathogenic ใน Vitro - กระตุ้นโดยทั่วไปอยู่ในลำไส้และสายการบินบางกอกแอร์เวย์สรวมถึง streptococcus pneumoniae [ 24 ] เมื่อเส้นเลือดเหล่านี้เป็นธรรมชาติเมื่อเส้นเลือดถูกผลิตขึ้นมาโดยสุจริตใจ ภาพ ยนต์เซลล์ซึ่งไม่เคยติดต่อด้วยไม่มากนักในการป้องกันการ - GEN ,ที่สร้างขึ้นเองในหน่วยความจำ igm เซลล์ B ใกล้เคียงกับผู้ป่วยที่มีโรค hyperigm จากจุดระดับโมเลกุลของดู[ 56,59 ]ที่ ในทั้งสองกรณีที่ใกล้เคียงกับสำหรับ NUM lock - เหาะของโคลนโดยเฉพาะคอลัมนิสต์ชื่อดังความถี่ของหูฟังรุ่น SHM และนอกจากนี้ยังมี ประเภท ของคือมัน(การเปลี่ยนผ่าน> transversion )เราได้แนะนำว่าสัญญาณ tlr สร้าง ประเภท โบราณของ igm B เซลล์หน่วยความจำด้วยหูฟังรุ่น SHM ไม่กี่ชนิดที่เพิ่มแสดงละครที่เป็นผลจากยีนอินสแตน immunoglobulin ในไขกระดูกได้เราได้เรียกว่าเซลล์เหล่านี้"ธรรมชาติ"หรือ"โดยสันดาน"หน่วยความจำ B เซลล์เพราะพวกเขา Express แสดงละครเสมือน germline ที่เลือกโดยผู้ร่วมพัฒนาการพร้อมด้วยจุลินทรีย์ envi - ronmental และการพัฒนาของตนถูกทริกเกอร์โดยสัญญาณโดยสันดาน 24,56 [] igm B เซลล์หน่วยความจำและแอนทิบอด - อิที่ Pro - duce ไม่สามารถทำหน้าที่เป็นการป้องกันครั้งแรกอย่างรวดเร็ว - สายสำหรับทารกแรกเกิดความถี่ของ somatic คือมันถูกสร้างขึ้นในหน่วยความจำไปยังสถานี Vivo igm สูงกว่าความถี่ที่กำหนดเองที่สร้างใน igm B เซลล์หน่วยความจำ 27,56 [] เป็นไปได้ที่จะเป็นคำอธิบาย obser - vation นี้คือ igm B เซลล์หน่วยความจำตามธรรมชาติต่อไปอย่างประณีตพวกเขาถกเถียงของพวกเขาเมื่อการสรรหาและได้พบกับ Antigen ในการตอบสนอง ภูมิคุ้มกัน ของร่างกายในความสัมพันธ์ของขั้นตอนการพัฒนาการไปยังสถานี Vivo tlr ดีงามสำหรับ igm B เซลล์หน่วยความจำได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตการณ์ของการลดลงของ igm B เซลล์ในผู้ป่วยที่มีหน่วยความจำเข้าไปเปลี่ยนแปลงรหัสของ tlr - เส้นทางเดินในผู้ป่วยเหล่านี้ทั้งหมดเซลล์ B หน่วยความจำเปิดสวิตช์อยู่ในหมายเลขตามปกติและมีความถี่ปกติของหูฟังรุ่น SHM ระบุว่าการตอบกลับศูนย์กลางเกี่ยวกับเชื้อโรคไม่ได้รับผลกระทบโดยส่งผลกระทบต่อการส่งสัญญาณ tlr [ 27 ]