Cell Cycle Checkpoints and CancerCh

Cell Cycle Checkpoints and Cancer
Checkpoint signalling pathways arrest the cell cycle when
genomic integrity is threatened, preventing the transmission
of genetic mutations into subsequent cell generations.
The restriction point also regulates cell cycle progression
based on environmental signals (growth factors, extracellular
matrix attachment, cell–cell contacts, etc.). Because
of these critical functions, mutations in key
checkpoint genes contribute to a variety of human diseases.
Notably, most malignant cancers possess mutations in one
or more checkpoint genes and are genetically uns
(Lengauer et al., 1998).
Genes that normally function to prevent malignancy,
such as p53 and Rb, are called tumour suppressor genes.
Mutations in p53 are found in at least 50% of all malignant
tumours. Loss of p53 function could contribute to the
development of cancer in several ways. (1) Cell cycle arrest
in response to DNA damage would be compromised,
presumably allowing a cell to accumulate additional
mutations required for malignant transformation. (2)
Apoptosis triggered by DNA damage and other events
APC
Cdk1
CycB
Sic1
Sic1
Cdh1 Cdh1
P
Swi5 Swi5
P
Degraded
securin
Cdc14 Cdc14
Spindle checkpoint
Mad2
Cdc20
Metaphase Anaphase Telophase
Cdk1
Bub2
Separase
Securin
Net1
Net1
P
Figure 4 Checkpoint pathways that block mitotic transitions as a consequence of spindle damage. APC, anaphase-promoting complex.
Checkpoints in the Cell Cycle
ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES / & 2002 Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group / www.els.net 7
(such as loss of cell–cell contact) may be compromised.
(3) Telomere lengthening, which regulates cell lifespan,
may be regulated by p53. Likewise, loss of Rb function
would allow cells to escape the growth factor requirement
at the restriction point. Loss of function mutations in
ATM, Chk2 and other checkpoint proteins are also
associated with tumorigenesis. Gain-of-function mutations
in genes encoding proteins that advance the cell cycle
(e.g. CycD, CycE, Cdc25A) are common in cancerous cells,
presumably because they permit proliferating cells to
escape checkpoint controls.
Even though cancers are associated with increased
genetic instability, many chemotherapeutic agents function
by further disrupting checkpoint signalling, to the
point where malignant cells accumulate a lethal number of
mutations. Disruption of Chk1 is one target of cancer
chemotherapy that is having success in recent clinical trials.
Continued advancements in understanding cell cycle
checkpoint signals and their interaction with the cell cycle
engine will foster the development of better regimens for
treating cancer and other diseases of cell proliferation.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

จุดตรวจวงจรเซลล์และโรคมะเร็งจุดตรวจสอบแดงมนต์จับรอบเซลล์เมื่อความสมบูรณ์ของ genomic จะถูกคุกคาม ป้องกันการส่งผ่านของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในเซลล์ต่อมารุ่นจุดจำกัดยังกำหนดความก้าวหน้ารอบเซลล์ตามสัญญาณสิ่งแวดล้อม (เจริญเติบโตปัจจัย extracellularแนบเมตริกซ์ ติดต่อเซลล์เซลล์ ฯลฯ) เนื่องจากฟังก์ชันเหล่านี้สำคัญ กลายพันธุ์ในคีย์จุดตรวจสอบยีนร่วมกับหลากหลายของโรคในมนุษย์ยวด มะเร็งที่ร้ายแรงที่สุดมีการกลายพันธุ์ในหรือยีนจุดตรวจสอบเพิ่มเติมและแปลงพันธุกรรม uns(Lengauer et al., 1998)ยีนที่ทำงานปกติป้องกัน malignancyp53 และ Rb เรียกว่ายีนตัวป้องกันไฟเกินเนื้องอกพบน้อย 50% ของทั้งหมดร้ายกลายพันธุ์ใน p53เนื้องอก สูญเสียฟังก์ชัน p53 อาจนำไปสู่การการพัฒนาของโรคมะเร็งหลายวิธี (1) จับรอบเซลล์ในดีเอ็นเอ เสียหายจะไม่สมบูรณ์น่าจะช่วยเซลล์ในการสะสมเพิ่มเติมการกลายพันธุ์ที่จำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงลักษณะ (2)Apoptosis ที่ทริกเกอร์ โดยความเสียหายของดีเอ็นเอและเหตุการณ์อื่น ๆเอพีซีCdk1CycBSic1Sic1Cdh1 Cdh1PSwi5 Swi5Pเสื่อมโทรมsecurinCdc14 Cdc14จุดตรวจสอบแกนMad2Cdc20Metaphase Anaphase TelophaseCdk1Bub2SeparaseSecurinNet1Net1Pรูปที่ 4 ทางเดินจุดตรวจสอบที่บล็อกเปลี่ยน mitotic ตข้อความเสียหายของแกน เอพีซี ส่งเสริม anaphase คอมเพล็กซ์จุดตรวจในรอบเซลล์สารานุกรมวิทยาศาสตร์สุขภาพ / และ 2002 จำกัดสำนักพิมพ์ Macmillan กลุ่มธรรมชาติ / www.els.net 7(เช่นการสูญเสียของเซลล์เซลล์ติดต่อ) อาจไม่สมบูรณ์ได้(3) telomere ยาวของ ซึ่งกำหนดอายุเซลล์อาจควบคุม โดย p53 ในทำนองเดียวกัน สูญเสียฟังก์ชัน Rbจะช่วยให้เซลล์หนีความต้องการปัจจัยการเจริญเติบโตจุดจำกัด สูญเสียฟังก์ชันการกลายพันธุ์ในATM, Chk2 และโปรตีนอื่น ๆ จุดตรวจสอบเกี่ยวข้องกับ tumorigenesis กำไรของฟังก์ชันกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่ล่วงหน้ารอบเซลล์(เช่น CycD, CycE, Cdc25A) อยู่ทั่วไปในเซลล์มะเร็งสันนิษฐานว่าเนื่องจากพวกเขาอนุญาตให้เซลล์ proliferatingหลบหนีจุดตรวจสอบควบคุมแม้ว่าโรคมะเร็งเกี่ยวข้อง เพิ่มขึ้นความไม่แน่นอนทางพันธุกรรม ฟังก์ชันตัวแทนเผชิญหลายโดยเพิ่มเติมการควบการแดงจุดตรวจสอบ เพื่อการจุดที่เซลล์ร้ายสะสมยุทธภัณฑ์จำนวนกลายพันธุ์ ทรัพย Chk1 เป็นเป้าหมายหนึ่งของโรคมะเร็งเคมีบำบัดที่มีความสำเร็จในการทดลองทางคลินิกล่าสุดก้าวหน้าอย่างต่อเนื่องในวงจรเซลล์เข้าใจจุดตรวจสอบสัญญาณและการโต้ตอบกับรอบเซลล์เครื่องยนต์จะส่งเสริมการพัฒนา regimens ดีสำหรับรักษาโรคมะเร็งและโรคอื่น ๆ ของเซลล์การงอก