Biotransformation SitesBiotransform

Biotransformation Sites
Biotransforming enzymes are widely distributed throughout the body. However, the liver is the primary biotransforming organ due to its large size and high concentration of biotransforming enzymes. The kidneys and lungs are next with 10-30% of the liver's capacity. A low capacity exists in the skin, intestines, testes, and placenta. Since the liver is the primary site for biotransformation, it is also potentially quite vulnerable to the toxic action of a xenobiotic that is activated to a more toxic compound.

Within the liver cell, the primary subcellular components that contain the transforming enzymes are the microsomes (small vesicles) of the endoplasmic reticulum and the soluble fraction of the cytoplasm (cytosol). The mitochondria, nuclei, and lysosomes contain a small level of transforming activity.

Microsomal enzymes are associated with most Phase I reactions. Glucuronidation enzymes, however, are contained in microsomes. Cytosolic enzymes are non-membrane-bound and occur free within the cytoplasm. They are generally associated with Phase II reactions, although some oxidation and reduction enzymes are contained in the cytosol. The most important enzyme system involved in Phase I reactions it the cytochrome P-450 enzyme system. This system is frequently referred to as the "mixed function oxidase (MFO) " system. It is found in microsomes and is responsible for oxidation reactions of a wide array of chemicals.

The fact that the liver biotransforms most xenobiotics and that it receives blood directly from the gastrointestinal tract renders it particularly susceptible to damage by ingested toxicants. Blood leaving the gastrointestinal tract does not directly flow into the general circulatory system. Instead, it flows into the liver first via the portal vein. This is known as the "first pass" phenomena. Blood leaving the liver is eventually distributed to all other areas of the body; however, much of the absorbed xenobiotic has undergone detoxication or bioactivation. Thus, the liver may have removed most of the potentially toxic chemical. On the other hand, some toxic metabolites are in high concentration in the liver.


Modifiers of Biotransformation
The relative effectiveness of biotransformation depends on several factors, including species, age, gender, genetic variability, nutrition, disease, exposure to other chemicals that can inhibit or induce enzymes, and dose levels. Differences in species capability to biotransform specific chemicals are well known. Such differences are normally the basis for selective toxicity, used to develop chemicals effective as pesticides but relatively safe in humans. For example, malathion in mammals is biotransformed by hydrolysis to relatively safe metabolites, but in insects, it is oxidized to malaoxon, which is lethal to insects.

Safety testing of pharmaceuticals, environmental and occupational substances is conducted with laboratory animals. Often, differences between animal and human biotransformation are not known at the time of initial laboratory testing since information is lacking in humans. Humans have a higher capacity for glutamine conjugation than laboratory rodents. Otherwise, the types of enzymes and biotransforming reactions are basically comparable. For this reason, determination of biotransformation of drugs and other chemicals using laboratory animals is an accepted procedure in safety testing.

Age may affect the efficiency of biotransformation. In general, human fetuses and neonates (newborns) have limited abilities for xenobiotic biotransformations. This is due to inherent deficiencies in many, but not all, of the enzymes responsible for catalyzing Phase I and Phase II biotransformations. While the capacity for biotransformation fluctuates with age in adolescents, by early adulthood the enzyme activities have essentially stabilized. Biotransformation capability is also decreased in the aged. Gender may influence the efficiency of biotransformation for specific xenobiotics. This is usually limited to hormone-related differences in the oxidizing cytochrome P-450 enzymes.

Genetic variability in biotransforming capability accounts for most of the large variation among humans. The Phase II acetylation reaction in particular is influenced by genetic differences in humans. Some persons are rapid and some are slow acetylators. The most serious drug-related toxicity occurs in the slow acetylators, often referred to as "slow metabolizers". With slow acetylators, acetylation is so slow that blood or tissue levels of certain drugs (or Phase I metabolites) exceeds their toxic threshold.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เว็บไซต์ biotransformationเอนไซม์ Biotransforming จะนำไปเผยแพร่ทั่วร่างกาย อย่างไรก็ตาม ตับเป็นอวัยวะหลัก biotransforming เนื่องจากมีขนาดใหญ่ความสูงความเข้มข้นของเอนไซม์ biotransforming ไตและปอดเป็นถัดไป 10-30% ของกำลังการผลิตของตับ ความจุต่ำอยู่ ในผิวหนัง ลำไส้ ลิ้ม รก เนื่องจากตับเป็นหลักสำหรับ biotransformation คือยังอาจค่อนข้างเสี่ยงกับการดำเนินการเป็นพิษของ xenobiotic ที่ใช้งานกับสารประกอบที่เป็นพิษมากขึ้นภายในเซลล์ตับ ส่วนประกอบ subcellular หลักที่ประกอบด้วยเอนไซม์ transforming microsomes (อสุจิเล็ก) ลัม endoplasmic และเศษส่วนของไซโทพลาซึม (ไซโตซอล) ละลายน้ำได้ Mitochondria แอลฟา และ lysosomes ประกอบด้วยขนาดเล็กระดับเปลี่ยนกิจกรรมMicrosomal เอนไซม์เกี่ยวข้องกับสุดระยะฉันปฏิกิริยา Glucuronidation เอนไซม์ อย่างไรก็ตาม อยู่ใน microsomes เอนไซม์ cytosolic จะไม่มีเมมเบรนผูก และเกิดภายในไซโทพลาซึมฟรี พวกเขาได้ทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา Phase II แม้บางเอนไซม์เกิดออกซิเดชันและลดลงอยู่ในไซโตซอล ระบบเอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้องกับระยะฉันปฏิกิริยามัน cytochrome P 450 ระบบเอนไซม์ ระบบนี้มักเรียกว่าระบบ "ฟังก์ชันผสม oxidase (MFO)" มันอยู่ใน microsomes และรับผิดชอบจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของสารเคมีความจริงที่ biotransforms ตับ xenobiotics ส่วนใหญ่ที่ได้รับเลือดจากระบบทางเดินสภาพนั้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งไวต่อการเกิดความเสียหาย โดย toxicants ติดเครื่องแล้ว เลือดที่ออกจากระบบทางเดินไม่ตรงไหลเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตทั่วไป แทน มันไหลไปที่ตับก่อนผ่านหลอดเลือดดำพอร์ทัล การนี้เรียกว่าปรากฏการณ์ "ก่อนส่ง" เลือดออกจากตับในที่สุดก็กระจายไปยังพื้นที่อื่น ๆ ของร่างกาย อย่างไรก็ตาม xenobiotic ดูดซึมมากมีเปลี่ยน detoxication หรือ bioactivation ดังนั้น ตับอาจเอาออกของสารเคมีที่อาจเป็นพิษ บนมืออื่น ๆ metabolites บางสารพิษอยู่ในความเข้มข้นสูงในตับคำวิเศษณ์ของ Biotransformationประสิทธิภาพสัมพัทธ์ของ biotransformation ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง รวมพันธุ์ อายุ เพศ ความแปรผันทางพันธุกรรม โภชนาการ โรค สัมผัสกับสารเคมีอื่น ๆ ที่สามารถยับยั้ง หรือทำให้เกิดเอนไซม์ และยาระดับ ความแตกต่างในชนิดความสามารถในการ biotransform สารเคมีเฉพาะรู้จักกันดี ความแตกต่างดังกล่าวเป็นพื้นฐานสำหรับ selective toxicity ใช้ในการพัฒนาสารเคมีที่มีประสิทธิภาพเป็นยาฆ่าแมลงแต่ค่อนข้างปลอดภัยในมนุษย์ปกติ ตัวอย่าง ไธออในการเลี้ยงลูกด้วยนมเป็น biotransformed โดยไฮโตรไลซ์ให้ metabolites ที่ค่อนข้างปลอดภัย แต่ในแมลง มันถูกออกซิไดซ์ไป malaoxon ซึ่งเป็นยุทธภัณฑ์ให้แมลงตู้ทดสอบยา สิ่งแวดล้อม และอาชีวสารจะดำเนินการกับสัตว์ในห้องปฏิบัติการ มักจะ ความแตกต่างระหว่างสัตว์ และมนุษย์ biotransformation ไม่รู้จักกันในขณะปฏิบัติการเริ่มต้นทดสอบเนื่องจากขาดข้อมูลในมนุษย์ มนุษย์มีความจุสูงสำหรับ glutamine conjugation กว่าห้องปฏิบัติงาน มิฉะนั้น ชนิดของเอนไซม์และปฏิกิริยา biotransforming ได้เปรียบเทียบได้โดยทั่วไป ด้วยเหตุนี้ กำหนด biotransformation ของยาและสารเคมีอื่น ๆ ที่ใช้สัตว์ในห้องปฏิบัติเป็นกระบวนการยอมรับในการทดสอบความปลอดภัยอายุอาจมีผลต่อประสิทธิภาพของ biotransformation ทั่วไป มนุษย์ fetuses และ neonates (newborns) ได้จำกัดความสามารถสำหรับ xenobiotic biotransformations นี่คือเนื่องจากโดยธรรมชาติทรงใน แต่ไม่ทั้งหมด เอนไซม์ชอบ catalyzing ระยะ biotransformations Phase II และฉัน ในขณะที่กำลังการผลิตสำหรับ biotransformation แกว่งไปมากับอายุในวัยรุ่น โดยวุฒิช่วง กิจกรรมของเอนไซม์หลักชุมนุม ยังมีลด biotransformation ความสามารถในการ aged เพศอาจมีอิทธิพลต่อประสิทธิภาพของ biotransformation สำหรับ xenobiotics เฉพาะ นี่คือมักจะจำกัดความแตกต่างของฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องในการเติมออกซิเจน cytochrome P 450 เอนไซม์ความแปรผันทางพันธุกรรมใน biotransforming ความสามารถบัญชีสำหรับส่วนใหญ่ของการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในหมู่มนุษย์ ปฏิกิริยา acetylation Phase II โดยเฉพาะได้รับอิทธิพลจากความแตกต่างทางพันธุกรรมในมนุษย์ บางคนเป็นอย่างรวดเร็ว และมี acetylators ช้า ที่ร้ายแรงที่สุดที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดความเป็นพิษที่เกิดขึ้นใน acetylators ช้า มักเรียกว่า "ช้า metabolizers" ช้า acetylators, acetylation เป็นช้าลงดังนั้นที่ระดับเลือดหรือเนื้อเยื่อบางอย่างของยาเสพติด (หรือระยะฉัน metabolites) เกินขีดจำกัดความเป็นพิษ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เว็บไซต์เปลี่ยนรูปทางชีวภาพ
Biotransforming เอนไซม์มีการกระจายอย่างกว้างขวางไปทั่วร่างกาย อย่างไรก็ตามตับเป็นอวัยวะที่ biotransforming หลักเนื่องจากขนาดที่มีขนาดใหญ่และมีความเข้มข้นสูงของเอนไซม์ biotransforming ไตและปอดมีต่อไปด้วย 10-30% ของกำลังการผลิตของตับใน ความจุต่ำที่มีอยู่ในผิวหนังลำไส้อัณฑะและรก เนื่องจากตับเป็นเว็บไซต์หลักในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพก็ยังเป็นที่อาจเกิดขึ้นค่อนข้างเสี่ยงที่จะดำเนินการเป็นพิษของ xenobiotic ที่เปิดใช้งานเพื่อเป็นสารพิษมากขึ้น. ภายในเซลล์ตับส่วนประกอบในเซลล์หลักที่มีเอนไซม์เปลี่ยนเป็นไมโคร (ที่ ถุงเล็ก) ของร่างแหเอนโดพลาซึมและส่วนที่ละลายน้ำได้ของพลาสซึม (เซลล์) mitochondria นิวเคลียสและ lysosomes มีระดับเล็ก ๆ เปลี่ยนกิจกรรม. เอนไซม์ microsomal ที่เกี่ยวข้องกับขั้นตอนที่มากที่สุดปฏิกิริยาฉัน เอนไซม์ glucuronidation แต่มีอยู่ในไมโคร เอนไซม์ cytosolic จะไม่เมมเบรนที่ถูกผูกไว้และเกิดขึ้นได้ฟรีภายในพลาสซึม พวกเขาจะเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาที่สองเฟสแม้ว่าบางคนเกิดออกซิเดชันและเอนไซม์ลดลงมีอยู่ในเซลล์ ระบบการทำงานของเอนไซม์ที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องในเฟสปฏิกิริยาฉันมันระบบเอนไซม์ cytochrome P-450 ระบบนี้มักถูกเรียกว่า "เดสก์ชั่นผสม (MFO)" ระบบ มันถูกพบในไมโครและเป็นผู้รับผิดชอบสำหรับปฏิกิริยาออกซิเดชันของหลากหลายของสารเคมี. ความจริงที่ว่า biotransforms ตับมากที่สุด xenobiotics และที่ได้รับเลือดโดยตรงจากระบบทางเดินอาหารโดยเฉพาะอย่างยิ่งทำให้มันไวต่อความเสียหายจากสารพิษกิน เลือดออกจากทางเดินอาหารไม่ไหลตรงเข้าไปในระบบไหลเวียนเลือดทั่วไป แต่จะไหลลงสู่ตับครั้งแรกผ่านทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล นี้เรียกว่า "ครั้งแรกผ่าน" ปรากฏการณ์ เลือดออกจากตับในที่สุดก็มีการกระจายไปยังพื้นที่อื่น ๆ ของร่างกาย; แต่มากของ xenobiotic ดูดซึมได้รับ detoxication หรือการกระตุ้นฤทธิ์ ดังนั้นตับอาจลบมากที่สุดของสารเคมีที่เป็นพิษที่อาจเกิดขึ้น ในทางกลับกันบางสารพิษที่อยู่ในความเข้มข้นสูงในตับ. ปรับเปลี่ยนของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพประสิทธิผลญาติของเปลี่ยนรูปทางชีวภาพขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการรวมทั้งสายพันธุ์อายุเพศความแปรปรวนทางพันธุกรรม, โภชนาการ, โรคสัมผัสกับสารเคมีอื่น ๆ ที่สามารถยับยั้ง หรือทำให้เกิดเอนไซม์และระดับปริมาณ ความแตกต่างในความสามารถในสายพันธุ์ที่จะ biotransform สารเคมีเฉพาะที่รู้จักกันดี ความแตกต่างดังกล่าวเป็นปกติพื้นฐานสำหรับการเลือกเป็นพิษที่ใช้ในการพัฒนาสารเคมีที่มีประสิทธิภาพเป็นสารกำจัดศัตรูพืช แต่ค่อนข้างปลอดภัยในมนุษย์ ยกตัวอย่างเช่นในการเลี้ยงลูกด้วยนม malathion เป็น biotransformed โดยการย่อยสลายสารที่จะค่อนข้างปลอดภัย แต่ในแมลงก็จะถูกออกซิไดซ์ที่จะ malaoxon ซึ่งเป็นแมลงตาย. การทดสอบความปลอดภัยของยาสารสิ่งแวดล้อมและการประกอบอาชีพจะดำเนินการกับสัตว์ทดลอง บ่อยครั้งที่ความแตกต่างระหว่างสัตว์และเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของมนุษย์จะไม่เป็นที่รู้จักในเวลาของการทดสอบในห้องปฏิบัติการเริ่มต้นตั้งแต่ข้อมูลที่ขาดในมนุษย์ มนุษย์มีกำลังการผลิตที่สูงขึ้นสำหรับการผัน glutamine กว่าหนูในห้องปฏิบัติการ มิฉะนั้นชนิดของเอนไซม์และปฏิกิริยา biotransforming จะเปรียบโดยทั่วไป ด้วยเหตุนี้การกำหนดเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของยาเสพติดและสารเคมีอื่น ๆ ที่ใช้สัตว์ทดลองเป็นขั้นตอนการได้รับการยอมรับในการทดสอบความปลอดภัย. อายุอาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ โดยทั่วไปตัวอ่อนของมนุษย์และทารกแรกเกิด (ทารกแรกเกิด) มีความสามารถที่ จำกัด สำหรับ biotransformations xenobiotic เพราะนี่คือข้อบกพร่องอยู่ในตัวจำนวนมาก แต่ไม่ได้ทั้งหมดของเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการเร่งเฟสและระยะที่สอง biotransformations ในขณะที่ความสามารถในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพลดลงตามอายุในวัยรุ่นโดยวัยผู้ใหญ่ตอนต้นกิจกรรมเอนไซม์มีความเสถียรเป็นหลัก ความสามารถในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพลดลงยังอยู่ในวัย เพศอาจมีผลต่อประสิทธิภาพของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพสำหรับ xenobiotics ที่เฉพาะเจาะจง นี้มักจะ จำกัด แตกต่างที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนในไซโตโครมออกซิไดซ์ P-450 เอนไซม์. ความแปรปรวนทางพันธุกรรมใน biotransforming บัญชีความสามารถในการส่วนใหญ่ของการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในหมู่มนุษย์ ปฏิกิริยา acetylation ระยะที่สองโดยเฉพาะอย่างยิ่งได้รับอิทธิพลจากแตกต่างทางพันธุกรรมในมนุษย์ คนบางคนมีความรวดเร็วและบาง acetylators ช้า ความเป็นพิษยาเสพติดที่ร้ายแรงที่สุดที่เกิดขึ้นใน acetylators ช้ามักจะเรียกว่า "metabolizers ช้า" ด้วย acetylators ช้า acetylation ช้าเพื่อให้ระดับเลือดหรือเนื้อเยื่อของยาเสพติดบางอย่าง (หรือเฟสสาร) เกินเกณฑ์ที่เป็นพิษของพวกเขา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เว็บไซต์
biotransforming เอนไซม์การกระจายอย่างกว้างขวางทั่วทั้งร่างกาย อย่างไรก็ตาม ตับเป็นอวัยวะ biotransforming หลักเนื่องจากขนาดและความเข้มข้นสูงของ biotransforming เอนไซม์ของ ไตและปอดต่อไปกับ 10-30 % ของความจุของตับ ความจุต่ำที่มีอยู่ในผิวหนัง ลำไส้ อัณฑะ และรกเนื่องจากตับเป็นเว็บไซต์หลักสำหรับการ ก็อาจเสี่ยงต่อการกระทำที่ค่อนข้างพิษของโรคที่สามารถใช้งานได้กับสารประกอบที่เป็นพิษมากขึ้น

ภายในเซลล์ตับ , ตําแหน่งภายในเซลล์ ส่วนประกอบหลักที่ประกอบด้วยเอนไซม์จะเปลี่ยนความเร็ว ( เล็กเล็ก ) ของ endoplasmic reticulum และปริมาณของเศษส่วน ท่อ ( PDF )โดยนิวเคลียสและไมโตคอนเดรีย , ไลโซโซมประกอบด้วยระดับเล็กเปลี่ยนกิจกรรม

เพิ่มเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับส่วนใหญ่และปฏิกิริยา เอนไซม์ข้างต้น อย่างไรก็ตาม ที่บรรจุอยู่ในไมโครโซม . cytosolic เอนไซม์จะไม่เยื่อผูกพันและเกิดฟรีภายใน cytoplasm พวกเขาโดยทั่วไปจะเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาขั้นที่สองแต่บางปฏิกิริยาออกซิเดชันและการลดเอนไซม์ที่มีอยู่ในไซโตซอล . ที่สำคัญที่สุดระบบเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องในเฟสผม ปฏิกิริยามันโหยเอนไซม์ระบบ ระบบนี้มักจะถูกเรียกว่า " ฟังก์ชันโดยการผสม ( mfo ) " ระบบ มันถูกพบในไมโครโซม และรับผิดชอบ สำหรับปฏิกิริยาออกซิเดชันของหลากหลายของสารเคมี .

ความจริงที่ตับมากที่สุด และ biotransforms xenobiotics ที่ได้รับเลือดโดยตรงจากทางเดินอาหาร ทำให้มันยิ่งเสี่ยงต่อการเสียหาย โดยกินสารพิษ . เลือดจากทางเดินอาหารไม่ไหลเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตทั่วไปโดยตรง แต่มันไหลเข้าไปในตับแรกผ่านทางหลอดเลือด . ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า " ผ่าน " ก่อน