ConclusionsCommon approaches to opt

Conclusions
Common approaches to optimization the pharmaceutical properties of an initial lipophilic hit, something which is common in anti-tuberculosis drug discovery, include introducing ionizing functional groups, heteroatoms and/or decreasing non-polar moieties. In our efforts to optimize these properties for our lead series,the adamantyl–phenyl ureas 1–6, a bioisosteric replacement strategy was applied to the phenyl ring producing a new series of adamantyl-heteroaromatic
ureas. This strategy significantly improved solubility over the first generation adamantyl–phenyl ureas and was also successful in maintaining good anti-TB MIC values for the isoxazole, thiazole, oxadiazole and pyrazole series. However,despite increased solubility, the sulfonamide and pyridine series failed to have substantial activity
against M. tb. With regard to the isoxazole, oxadiazole and pyrazole series, substitutions with greater nonpolarity increased anti-TB activity while the majority of active compounds maintained solubility above 10 lg/mL. A similar SAR requirement was also observed with regard to substitution of these five-membered ring heterocyles compared to substituted phenyl groups. Substitutions in the ‘pseudo-ortho’ position was not tolerated with regard to anti-TB activity,
which has been seen before with bulky ortho-substituted phenyl groups.While we were able to achieve good anti-TB activity with increased solubility, HPPB was not significantly decreased over first generation adamantyl–phenyl ureas. This is most likely due to the greasy nature of the shared adamantyl urea core. Generally, the most active compounds had acceptable microsomal stability half-lives and excel-lent PAMPA permeability but all compounds have high levels
of protein binding. Our compounds appear to be specific to M. tb and did not possess activity against many gram-positive and gramnegative pathogens, including Staphylococcus aureus, Strepto coccus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa (see Supplementary data Tables S1 and S2). Activity of the analogs was confirmed as on target against MmpL3 as 46 and 51 caused the same increase in trehalose monomycolate (TMM) and decrease in trehalose dimycolate (TDM) and cell wall bound mycolates as the
seen by 1, 5 (Supplementary data Fig. S1) and by cross resistance testing of 46 and 51 against the M. tuberculosis strains resistant to 1 (as described in Ref. 5).
The adamantyl urea pharmacophore has been well studied in he field of human sEH. Human sEH is involved in removing epox-des, a reactive oxygen species.Interestingly, sEH inhibition has been shown to have an anti-inflammatory response and possess potential benefits for many diseases, including high blood pressure nd kidney failure.While designing the adamantyl–heteroaryl uras, it was hoped to achieve selectivity for anti-TB activity over she nhibition, and we were overall successful at reducing potency gainst the human sEH by at least 10 to 100-fold. However, she nhibition is not implicated in any foreseen negative side effects nd in this study we produced compounds with varying selectivity n this regard. The sulfonamide series had poor M. tb activity, yet hey had excellent sEH IC50 values, with the majority of sulfonamides having

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทสรุปแนวทางทั่วไปเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติของการเริ่มต้น lipophilic ตี สิ่งที่เป็นปกติในการค้นพบยาป้องกันวัณโรค ยารวมแนะนำกลุ่ม functional ionizing, heteroatoms / moieties ไม่ใช่ขั้วโลกลดลง ในความพยายามของเราเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติเหล่านี้สำหรับเรารอชุด ureas adamantyl – phenyl 1 – 6, bioisosteric เปลี่ยนกลยุทธ์ถูกใช้กับแหวน phenyl ผลิตชุดใหม่ของ adamantyl-heteroaromatic ureas Significantly กลยุทธ์นี้ขึ้นละลายกว่า first รุ่น adamantyl-phenyl ureas และยังไม่ประสบความสำเร็จในการรักษาค่า MIC ต่อต้าน TB ดีสำหรับชุด isoxazole, thiazole, oxadiazole และ pyrazole อย่างไรก็ตาม แม้ มีการละลายเพิ่มขึ้น ชุดซัลโฟนาไมด์และ pyridine ล้มเหลวจะพบกิจกรรม กับม. tb เกี่ยวกับชุด isoxazole, oxadiazole และ pyrazole ทดแทนกับ nonpolarity มากกว่าเพิ่มกิจกรรมป้องกัน TB ขณะที่ส่วนใหญ่ใช้สารรักษาละลายบน lg 10 mL ความต้องการเขตปกครองพิเศษคล้ายยังได้ถูกตรวจสอบเกี่ยวกับการทดแทน heterocyles five membered แหวนเหล่านี้เปรียบเทียบกับกลุ่ม phenyl แทน ทดแทนในตำแหน่ง 'ortho pseudo-' ได้ไม่สมตามกิจกรรมป้องกัน TB ซึ่งได้เห็นก่อนกับกลุ่ม phenyl แทน ortho ขนาดใหญ่ ขณะที่เราสามารถบรรลุกิจกรรมป้องกัน TB ดีกับละลายเพิ่มขึ้น HPPB ไม่ใช่ significantly ลดลงกว่า first รุ่น adamantyl-phenyl ureas นี่คือแนวโน้มมากที่สุดเนื่องจากมันเยิ้มของแกนร่วม adamantyl urea ทั่วไป สารอยู่มากที่สุดมีเสถียรภาพ microsomal ยอมรับครึ่งชีวิต และ permeability PAMPA excel-ยืมแต่สารประกอบทั้งหมดมีระดับสูง ของโปรตีนรวม สารประกอบของเราถูก specific กับ tb เมตร และได้มีกิจกรรมกับแบคทีเรียแกรมบวกหลาย และ gramnegative โรค รวมทั้งหมอเทศข้างลาย Staphylococcus, Strepto coccus pyogenes อุณหภูมิ pneumoniae คัด subtilis, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae และ Pseudomonas aeruginosa (ดูเพิ่มเติมข้อมูลตาราง S1 และ S2) กิจกรรมของ analogs ถูก confirmed เป็นเป้าหมายกับ MmpL3 46 และ 51 ที่เกิด เหมือน trehalose monomycolate (TMM) เพิ่มขึ้น และลดใน trehalose dimycolate (แบบ TDM) และผนังเซลล์ผูก mycolates เป็นการ เห็น ด้วย 1, 5 (เสริมข้อมูลฟิก S1) และโดยข้ามต้านทานทดสอบ 46 และ 51 กับม.วัณโรคสายพันธุ์ทน 1 (ตามที่อธิบายไว้ในการอ้างอิง 5) ศึกษา adamantyl urea pharmacophore ใน field เขาของ sEH มนุษย์ดี มนุษย์ sEH เอี่ยวเอา epox des ชนิดปฏิกิริยาออกซิเจน เป็นเรื่องน่าสนใจ sEH ยับยั้งมีการแสดงจะมีการตอบสนองต่อต้าน-inflammatory และมี benefits เป็นไปได้สำหรับโรคหลาย รวมทั้งความดันโลหิตสูง nd ไตล้มเหลว ในขณะออกแบบ uras adamantyl – heteroaryl มันถูกหวังให้ใวสำหรับกิจกรรมป้องกัน TB มากกว่าเธอ nhibition และคำแนะนำโดยรวมประสบความสำเร็จในการลดศักยภาพของ gainst sEH มนุษย์โดย 10 น้อยไป 100-fold อย่างไรก็ตาม nhibition เธอไม่เกี่ยวข้องในผลด้านลบใด ๆ foreseen nd ในการศึกษานี้เราผลิตสารประกอบกับ n วิธีที่แตกต่างกันเรื่องนี้ ชุดซัลโฟนาไมด์มีกิจกรรม tb ม.ไม่ดี ยังเฮ มีค่า IC50 แห่ง sEH กับส่วนใหญ่ของ sulfonamides ที่มี < 20 nM potencies ควบคู่กับความเป็นจริงว่า sulfon mides มีค่าการละลายที่ดีโดยทั่วไป compoundsmay เหล่านี้มีศักยภาพที่จะ repurposed เป็นมนุษย์ sEH inhibitors เราไม่ประสบความสำเร็จสามารถแยกกิจกรรมป้องกัน TB ดีรอม sEH ยับยั้งส่วนใหญ่ผ่านการแนะนำของ heterocylcles oxadiazole และ pyrazole ureas adamantyl – heteroaryl ดัชนีการบำบัดสูงของ ureas adamantyl – heteroaryl แนะนำพวกเขาจะผลิตปลอดภัยดี profiles ในสัตว์ทดลอง ซึ่งจะมีเพิ่มเติมประเมินเป็นสารประกอบรอ orward หน้าไปเพียงใดต่อการพัฒนาในอนาคต ศึกษา โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าปัญหาผูกโปรตีนเซรั่มสูงสามารถ อยู่

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สรุป
วิธีการสามัญเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติของยาตี lipophilic เริ่มต้นสิ่งที่เป็นเรื่องธรรมดาในการต่อต้านวัณโรคการค้นพบยาเสพติดรวมถึงการแนะนำการทำงานเป็นกลุ่มโอโซน, heteroatoms และ / หรือลดลง moieties ไม่มีขั้ว ในความพยายามของเราที่จะเพิ่มประสิทธิภาพของคุณสมบัติเหล่านี้สำหรับชุดนำของเรา, ยูเรีย adamantyl-phenyl 1-6 กลยุทธ์การเปลี่ยน bioisosteric ถูกนำไปใช้แหวน phenyl ผลิตชุดใหม่ของ adamantyl-heteroaromatic
ยูเรีย นัยสำคัญสายนี้อย่างมีกลยุทธ์ที่ดีขึ้นสามารถในการละลายมากกว่าสายรุ่นแรกยูเรีย adamantyl-phenyl และก็ประสบความสำเร็จในการรักษาค่า MIC ต่อต้านวัณโรคที่ดีสำหรับ isoxazole, thiazole, oxadiazole และชุด Pyrazole อย่างไรก็ตามแม้จะมีการละลายเพิ่มขึ้น sulfonamide และไพริดีนซีรีส์ล้มเหลวที่จะมีกิจกรรมที่สำคัญ
กับเอ็ม tb ในเรื่องเกี่ยวกับ isoxazole, oxadiazole และชุด Pyrazole แทนด้วย nonpolarity มากขึ้นเพิ่มขึ้นกิจกรรมการต้านวัณโรคในขณะที่ส่วนใหญ่ของสารบำรุงรักษาสามารถในการละลายสูงกว่า 10 LG / มิลลิลิตร ความต้องการของ SAR ที่คล้ายกันพบว่ายังมีเรื่องเกี่ยวกับการแทนที่ของไฟเหล่านี้ heterocyles แหวนได้-สมาชิกเมื่อเทียบกับกลุ่มฟีนิลแทน แทนใน 'หลอกออร์โธตำแหน่งก็ไม่ได้รับการยอมรับในเรื่องเกี่ยวกับกิจกรรมการต้านวัณโรค
ที่ได้รับการเห็นมาก่อนด้วย groups.While phenyl-แทนออร์โธใหญ่เราสามารถที่จะประสบความสำเร็จในกิจกรรมการต้านวัณโรคที่ดีกับการละลายเพิ่มขึ้นเป็น HPPB ไม่ได้อย่างมีนัยสำคัญลดลงในช่วงสายรุ่นแรก adamantyl-phenyl ยูเรีย นี้มีแนวโน้มมากที่สุดเนื่องจากลักษณะเลี่ยนของ adamantyl หลักยูเรียที่ใช้ร่วมกัน โดยทั่วไปสารส่วนใหญ่มีความมั่นคงไมโครยอมรับครึ่งชีวิตและ Excel-ยืมซึมผ่าน PAMPA แต่สารทั้งหมดได้ในระดับสูง
ของโปรตีนที่มีผลผูกพัน สารประกอบของเราดูเหมือนจะเป็นคไฟ speci เอ็มวัณโรคและไม่ได้มีกิจกรรมกับแกรมบวกและหลายเชื้อโรค gramnegative รวมทั้งเชื้อ Staphylococcus aureus, Strepto ค็อกคัส pyogenes, Streptococcus pneumoniae, เชื้อ Bacillus subtilis, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae และเชื้อ Pseudomonas aeruginosa (ดูตารางข้อมูลเพิ่มเติม S1 และ S2) กิจกรรมของ analogs เป็นสายนักโทษ rmed เป็นไปตามเป้าหมายกับ MmpL3 เป็น 46 และ 51 ที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นเหมือนกันในทรีฮาโล monomycolate (TMM) และลดลงในทรีฮาโล dimycolate (TDM) และผนังเซลล์ mycolates ผูกพันเป็น
มองเห็นได้โดย 1, 5 (ข้อมูลเสริมรูป S1) และการทดสอบความต้านทานข้าม 46 และ 51 เมตรกับสายพันธุ์ที่ทนต่อโรควัณโรคที่ 1 (ตามที่อธิบายไว้ใน Ref. 5).
pharmacophore adamantyl ยูเรียได้รับการศึกษาอย่างดีในการที่เขา fi ภาคสนามของมนุษย์ SEH SEH มนุษย์ที่มีส่วนเกี่ยวข้องในการลบ Epox-des, ออกซิเจน species.Interestingly ยับยั้งเส ธ ได้รับการแสดงที่จะมีการตอบสนองที่ต่อต้านในชั้น ammatory และมีประโยชน์ทีเอสสายที่มีศักยภาพสำหรับโรคจำนวนมากรวมทั้งความดันโลหิตสูงไตครั้ง failure.While ออกแบบ adamantyl- heteroaryl Uras มันก็หวังว่าจะประสบความสำเร็จในการเลือกกิจกรรมต่อต้านวัณโรคมากกว่าเธอ nhibition และเราก็ประสบความสำเร็จโดยรวมในการลดความแรง gainst SEH มนุษย์อย่างน้อย 10-100 เท่า อย่างไรก็ตามเธอ nhibition ไม่ได้เกี่ยวข้องในผลกระทบด้านลบใด ๆ ที่มองเห็นในการศึกษาครั้งนี้เราผลิตสารประกอบที่มีแตกต่างกันการเลือก n เรื่องนี้ ชุด sulfonamide เมตรมีกิจกรรม tb ยากจน แต่เดี๋ยวก่อนมีค่า IC50 SEH ที่ดีกับส่วนใหญ่ของ Sulfonamides มี <20 นาโนเมตร potencies ควบคู่ไปกับความจริงที่ว่า sulfon-mides มีค่าการละลายที่ดีโดยทั่วไป,
เหล่านี้ compoundsmay มีศักยภาพที่จะ repurposed เป็นสารยับยั้งมนุษย์ SEH เราประสบความสำเร็จในความสามารถในการแยกการยับยั้งรอม SEH กิจกรรมการต้านวัณโรคที่ดีที่สุดโดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการแนะนำของ oxadiazole และ heterocylcles Pyrazole กับยูเรีย adamantyl-heteroaryl ดัชนีการรักษาสูงของยูเรีย adamantyl-heteroaryl แนะนำให้พวกเขาจะสร้างความปลอดภัยที่ดีโปรไฟ les ในร่างกายซึ่งจะได้รับการประเมินต่อไปเป็นสารตะกั่วที่มีความก้าวหน้า orward ต่อการพัฒนาในการศึกษาในอนาคตโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าปัญหาของโปรตีนในซีรั่มสูงมีผลผูกพันสามารถ
ที่

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สรุป แนวทางการเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติทั่วไป
ยาตีลิโพฟิลิกเริ่มต้นบางอย่าง ซึ่งเป็นเรื่องปกติ ในการค้นพบยาป้องกันวัณโรค รวมถึงแนะนำชิ้นส่วนกลุ่มการทํางาน heteroatoms และ / หรือลดโมเลกุลไม่มีขั้ว . ในความพยายามของเราที่จะเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติเหล่านี้สำหรับชุดตะกั่วของเรา adamantyl ) ureas – 1 – 6กลยุทธ์การเปลี่ยนเป็น bioisosteric ใช้แหวน ) การผลิตชุดใหม่ของ adamantyl heteroaromatic
ureas . signi กลยุทธ์นี้จึงลดลงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อการละลายดีขึ้นกว่ารุ่น adamantyl จึงตัดสินใจเดินทาง ureas – ) และยังประสบความสำเร็จในการรักษาที่ดีต้านวัณโรคไมค์ค่าไอโซซาโซลไทอะโซล oxadiazole ไพราโซล , , และชุด อย่างไรก็ตาม แม้จะมีการเพิ่มการละลายที่ล้มเหลวและชุดไพริดีน ซัลโฟนาไมด์มีจำนวนมากกิจกรรม
ต่อเมตร เชื้อวัณโรค ที่เกี่ยวข้องกับไอโซซาโซล oxadiazole ไพราโซล , และชุดแทนด้วย nonpolarity ต้านวัณโรคกิจกรรมเพิ่มมากขึ้น ในขณะที่ส่วนใหญ่ของงานสารรักษาการละลายสูงกว่า 10 LG / mlความต้องการ SAR ที่คล้ายกันพบว่าเกี่ยวข้องกับการเหล่านี้จึงได้ซึ่งเป็นสมาชิกแหวน heterocyles เทียบกับทดแทนกลุ่ม ) . การแทนในตำแหน่ง ' ' ไม่รับหลอกตรงเกี่ยวกับกิจกรรมต่อต้านวัณโรค
ซึ่งได้เห็นมาก่อนด้วยเกะกะตรงแทนกลุ่มฟีนิล ในขณะที่เราสามารถที่จะบรรลุผลดีป้องกันวัณโรค ด้วยกิจกรรมเพิ่มการละลายhppb ไม่ได้ลดลงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อ signi จึงลดน้อยลงไป จึงตัดสินใจเดินทาง adamantyl –รุ่น ) ureas . นี้น่าจะเกิดจากธรรมชาติเลี่ยนของที่ใช้ร่วมกัน adamantyl ยูเรีย . โดยทั่วไปแล้ว สารประกอบที่ใช้งานอยู่ส่วนใหญ่มีเสถียรภาพเพิ่มยอมรับครึ่งชีวิตและ Excel ยืม Pampa ซึมแต่สารประกอบทั้งหมดได้ในระดับสูงของโปรตีน
. สารประกอบของเราปรากฏเป็น speci จึง C Mวัณโรคและไม่ได้มีฤทธิ์ต่อต้านเชื้อโรคแบคทีเรียแกรมบวกแกรมลบและอีกมากมาย รวมทั้งสัตว์ strepto ค็อกคัส , Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Bacillus subtilis และ Klebsiella pneumoniae ผู้วิจัย , , Pseudomonas aeruginosa ( ดูเพิ่มเติมข้อมูลตาราง S1 และ S2 )กิจกรรมของ ซึ่งเป็นคอน rmed จึงเป็นเป้าหมายต่อ mmpl3 เป็น 46 51 ทำให้เพิ่มเดียวกันในการ monomycolate ( TMM ) และลดลงในการ dimycolate ( TDM ) และผนังเซลล์ ผูกพัน mycolates เป็น
เห็น 1 , 5 ( เพิ่มเติมข้อมูลภาพที่ S1 ) และความต้านทานข้ามการทดสอบและ 51 ต่อ 46 เมตรวัณโรคสายพันธุ์ดื้อยา 1 ( ตามที่อธิบายไว้ในอ้างอิง
5 )การ adamantyl ยูเรียฟาร์มาโคฟอร์ได้รับเรียนเขาจึงละมั่ง เสธ. ของมนุษย์ เสธ. มนุษย์มีส่วนร่วมในการลบ epox เดส เป็นปฏิกิริยาชนิดออกซิเจน น่าสนใจ เสธ. ยับยั้งได้รับการแสดงที่จะมีการต่อต้านในfl ammatory ตอบสนองและมีศักยภาพดีจึง เป็นหลายโรค ได้แก่ ความดันโลหิตสูงและไตวาย ในขณะที่การออกแบบ adamantyl – uras heteroaryl ,