According to the การประดิษฐ์นี้, the เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก is preferably a peptide ซึ่งประกอบรวมด้วย less than 50 amino acids, more preferentially between 3 and 30 amino acids, and having a broad antimicrobial spectrum against Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Use may be made, for example, of a เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก chosen
10
15
20
25
30
from linear peptides with a helical structure, peptides ซึ่งประกอบรวมด้วย one or more
disulfide bridges and linear peptides rich in certain amino acids.
The เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก of the การประดิษฐ์ ซึ่งประกอบรวมด้วย less than 50
and preferably less than 30 amino acids may be chosen, for example, from
derivatives of magainin, protegrin, indolicidin and histatin. Use may also be made
of a synthetic cationic peptide such as omiganan pentahydrochloride, which is an
indoticidin analogue, iseganan hydrochloride, a synthetic protegrin, and
pexiganan acetate, a magainin analogue. These peptides are coupled by covalent
bonding with a ไลปิด, and preferably with a fatty acid such as palmitic acid. More
particularly, this covalent bonding is not liposomial. Use may also be made of a
commercially available peptide such as Oligopeptide-10 (Grant Industries) or
Shield Bact Peptide (Infinitec) which is a hexapeptide coupled to palmitic acid
ซึ่งประกอบรวมด้วย disulfide bridges.
The antimicrobial activity of the compositions according to the การประดิษฐ์
was demonstrated via in vitro and ex vivo studies as indicated later,
demonstrating a triple action consisting in neutralizing the microbial เอนโดทอกซิน
to minimize the demands on the โทลล์ไลค์รีเซปเตอร์, mimicking the action of the B-ดีเฟนซิน to afford a rapid anti-infectious effect, and modulating the
inflammatory reaction.
The antimicrobial peptide should preferably be amphiphilic. This
amphiphilic nature is reinforced by coupling the cationic peptide with a ไลปิด, and
7
especially a linear or branched, saturated or unsaturated fatty acid, preferably ซึ่งประกอบรวมด้วย 6 to 22 carbon atoms, such as oleic acid, linoleic acid, lauric acid, sapienic acid, stearic acid or palmitic acid. The coupling of the fatty acid with
the peptide preferably takes place via covalent bonding with at least one of the s constituent amino acids of the peptide. The covalent bonding may be, for
example, an amide bond on the N-terminal end of the peptide. The studies
performed show that the amphiphilic nature thus reinforced promotes the binding
of the cationic peptide to the surface of the bacteria and has, as effects:
- structural disruption of the outer layer of the bacterial membrane;
10 - accumulation of fatty acid in the form of micelles, at the membrane
interface;
- perforation of this double membrane by creation of ion channels.
The consequence of this triple action is bacterial lysis associated with the loss of impermeability of its membrane and with the action of the cationic
15 peptide on the intracytoplasmic anionic targets.
Furthermore, the เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก of the การประดิษฐ์ shows:
- a broad spectrum of activity covering Gram-negative and Gram-positive bacteria and mycosal, viral and parasitic infections,
- a high speed of action associated with the multiple targets attacked by
20 the fatty acid, in the bacterium,
- a very low risk of appearance of resistance when compared with that observed with conventional antibiotics.
The studies carried out also showed that the antibacterial cationic peptide
used in the การประดิษฐ์ is capable of neutralizing the response of host cells to 25 bacterial เอนโดทอกซิน, irrespective of the type, depending on the bacteria (Gram-
negative or Gram-positive) that they produce. It thus modulates the innate
immune response by limiting the activity of the TLRs and the production of TNF-a,
which attenuates the inflammatory cascade and the resulting ไซโตไคน์ storm
(IL-6, IL-1b, IL-1a).
8
It also has other properties in connection with innate immunity by the chemotactic action on monocytes and polynuclear neutrophils, by the release of histamine by the monocytes, and by inhibiting proteases limiting tissue destruction and simulating tissue repair.
The studies carried out have shown that this innate immune defence mechanism in the presence of a bacterial attack can be optimized by combining the เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก, preferably linked to an amino acid, with กรดไฮยาลูโรนิก of medium molecular weight. The immediate action on the microorganisms is supplemented by neutralization of the เอนโดทอกซิน they secrete.
10 As a result, the release of pro-inflammatory ไซโตไคน์ is reduced and the
intrinsic action of กรดไฮยาลูโรนิก can then be fully expressed by accelerated binding to the Toll-Like รีเซปเตอร์ and increased secretion of 13-ดีเฟนซิน, thus creating a second line of defence against microorganisms. In parallel, repair mechanisms are stimulated to rapidly restore the barrier effect of the epidermis.
15 According to the present description, the term "กรดไฮยาลูโรนิก" means
hyaiuronic acid in free form or in the form of an alkali metal or alkaline-earth metal salt thereof, for example sodium, potassium, calcium or magnesium hyaluronate, of medium molecular weight, i.e. preferably between 100 and 800 kDa and more preferentially between 200 and 600 kDa.
20 The กรดไฮยาลูโรนิก that may be used in the การประดิษฐ์ is commercially
available in various forms that are adapted to their intended uses. It may be produced industrially in large amounts by extraction from animal tissues such as cockscombs, or by bacterial fermentation, or alternatively via a biotechnological process from plant substances, for example wheat.
25 Use may be made, for example, of hydrolysed กรดไฮยาลูโรนิก or of the
sodium salt of กรดไฮยาลูโรนิก, with a molecular weight of between 200 and 600 kDa, such as the products commercially available under the brand name PrimalHyal 300 (Soliance) with a molecular weight close to 300 kDa or PrimalHyal 450 with a molecular weight in the region of 450 kDa.
9
The compositions according to the การประดิษฐ์นี้ may comprise an effective amount of each of the above เอเจนต์ออกฤทธิ์, for example between 0.05% and 2% by weight of กรดไฮยาลูโรนิก, and between 0.001% and 1% by weight of เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก, relative to the total weight of the composition.
5 The compositions according to the การประดิษฐ์ may also comprise one or more
additional เอเจนต์ออกฤทธิ์ that advantageously reinforce or supplement the activity of the combination of กรดไฮยาลูโรนิก and antimicrobial peptide, and which are compatible, i.e. not liable to react with each other or to mask or limit their respective effects.
ตามไปการประดิษฐ์นี้ , เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวกเป็นอย่างยิ่งเป็นเปปไทด์ซึ่งประกอบรวมด้วยน้อยกว่า 50 กรดอะมิโนมากกว่า preferentially ระหว่าง 3 และ 30 กรดอะมิโนและมีกว้างสเปกตรัมป้องกันเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ .
ใช้อาจจะทำ ตัวอย่างเช่นของเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวกเลือก
10 15 20 25 30
จากเส้นเปปไทด์ที่มีโครงสร้างเป็นลาน , เปปไทด์ซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง
สะพานไดและเส้นเปปไทด์อุดมไปด้วยกรดอะมิโนบางอย่าง .
การเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวกของการประดิษฐ์ซึ่งประกอบรวมด้วยน้อยกว่า 50
และควรน้อยกว่า 30 กรดอะมิโนอาจจะเลือก ตัวอย่าง จากอนุพันธ์ของ magainin protegrin
, , และ indolicidin histatin . ใช้อาจจะทำให้
ของประจุบวกเปปไทด์สังเคราะห์ เช่น omiganan pentahydrochloride ซึ่งเป็น
indoticidin อนาล็อก iseganan ไฮโดรคลอไรด์ , protegrin สังเคราะห์และ
pexiganan อะซิเตต , magainin อนาล็อก เปปไทด์เหล่านี้อยู่คู่การ
เชื่อมกับไลปิด และโดยเฉพาะกับกรดไขมันเช่นกรดปาล์มิติค . เพิ่มเติม
โดยพันธะโควาเลนต์นี้ไม่ liposomial . ใช้อาจจะทำให้ของ
อาด เปปไทด์ เช่น oligopeptide-10 ( ทำให้อุตสาหกรรม ) หรือ
โล่ BACT เปปไทด์ ( infinitec ) ซึ่งเป็นกรดปาล์มิติค hexapeptide คู่กับได
ซึ่งประกอบรวมด้วยสะพาน ฤทธิ์ต้านจุลชีพขององค์ประกอบตามการการประดิษฐ์
ถูกแสดงผ่านในหลอดทดลองและสัตว์ทดลองการศึกษาอดีตตามที่ระบุในภายหลัง
แสดงให้เห็นถึงการกระทำที่ประกอบไปด้วยสาม neutralizing
เอนโดทอกซินจุลินทรีย์เพื่อลดความต้องการในโทลล์ไลค์รีเซปเตอร์เลียนแบบ , การกระทําของ B - ดีเฟนซินซื้ออย่างรวดเร็ว ป้องกันโรคติดเชื้อ ผลและปฏิกิริยาการอักเสบ modulating
.
เปปไทด์ต้านจุลชีพควรจะมีค่า amphiphilic . นี้
amphiphilic ธรรมชาติเสริมด้วยการเชื่อมต่อดบวกกับไลปิดและ
7 โดยเฉพาะเส้นหรือกิ่งอิ่มตัว หรือกรดไขมันไม่อิ่มตัวโดยเฉพาะซึ่งประกอบรวมด้วย 6 คาร์บอน 22 อะตอม เช่น oleic acid , linoleic acid , Lauric acid sapienic กรดสเตียริกและกรดปาล์มิติค . การแต่งงานของกรดไขมันกับ
ดควรใช้สถานที่ผ่านการเกิดพันธะโคเวเลนต์กับอย่างน้อยหนึ่งขององค์ประกอบกรดอะมิโนของเปปไทด์ . พันธะโควาเลนท์อาจ
เช่นพันธบัตรและในตอนท้ายของเปปไทด์ของกรดอะมิโน . การศึกษาแสดงให้เห็นว่า amphiphilic
การเสริมธรรมชาติจึงส่งเสริมผูกพัน
ของเปปไทด์ บวกกับพื้นผิวของแบคทีเรียและได้ , ผล :
- การหยุดชะงักของโครงสร้างชั้นนอกของเยื่อแผ่นแบคทีเรีย ;
10 - การสะสมของกรดไขมันในรูปของไมเซลล์ที่เยื่อ
อินเตอร์เฟซ ;
- การรั่วของเมมเบรนคู่นี้โดยการสร้างช่องทางไอออน ผลของการกระทํา
สามนี้คือการสลายแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียของ impermeability ของเยื่อและ กับการกระทำของประจุบวก
15 เปปไทด์ใน intracytoplasmic และเป้าหมาย
นอกจากนี้ เปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวกของการประดิษฐ์แสดง :
- สเปกตรัมกว้างของกิจกรรมครอบคลุมแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ และ mycosal เชื้อไวรัส และปรสิต
- ความเร็วสูงของการกระทำที่เกี่ยวข้องกับหลายเป้าหมายที่โจมตีโดย
20 กรดไขมันในแบคทีเรีย
- ความเสี่ยงของการปรากฏตัวของความต้านทานต่ำมากเมื่อเทียบกับที่พบด้วยยาปฏิชีวนะธรรมดา
การศึกษาดำเนินการ พบว่า แบคทีเรียที่ใช้ในารเปปไทด์
การประดิษฐ์คือความสามารถในการ neutralizing การตอบสนองของเซลล์โฮสต์ 25 เอนโดทอกซินแบคทีเรีย โดยไม่คำนึงถึงประเภท ขึ้นอยู่กับเชื้อกรัม -
ลบหรือกรัมบวก ) ที่พวกเขาผลิต ดังนั้น modulates ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ
โดยการ จำกัด กิจกรรมของ tlrs และการผลิต tnf-a
, ซึ่งลดทอนที่มีการเกิดพายุและไซโตไคน์ ( สร้าง il-1b
, ,
8
il-1a )นอกจากนี้ยังมีคุณสมบัติอื่น ๆในการเชื่อมต่อกับแหล่งภูมิคุ้มกันโดยการกระทำและนิวโทรฟิลในโมโนไซท chemotactic ความหลากหลาย โดยปล่อย histamine จากโมโนไซท และการทำลายเนื้อเยื่อและยับยั้งเพื่อจำลอง
ซ่อมแซมเนื้อเยื่อการศึกษาที่ดำเนินการแสดงให้เห็นว่านี้ติดตัวป้องกันกลไกภูมิคุ้มกันในการปรากฏตัวของการโจมตีของแบคทีเรียที่สามารถเพิ่มประสิทธิภาพโดยรวมเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวกควรเชื่อมโยงกับกรดอะมิโน กับกรดไฮยาลูโรนิกน้ำหนักโมเลกุลขนาดกลางการกระทำทันทีเมื่อจุลินทรีย์เสริมโดยการวางตัวเป็นกลางของเอนโดทอกซินพวกเขาหลั่ง .
10 ผล ปล่อย pro-inflammatory ไซโตไคน์ลดลงและการกระทำที่แท้จริงของกรดไฮยาลูโรนิก
แล้วได้แสดงความสามารถอย่างเต็มที่ โดยการเร่งผูกกับโทรเหมือนรีเซปเตอร์และเพิ่มการหลั่งของดีเฟนซิน 13 ,ดังนั้น การสร้างบรรทัดที่สองของการป้องกันต่อต้านจุลินทรีย์ ในแบบคู่ขนานจะกระตุ้นกลไกการซ่อมแซมอย่างรวดเร็วเรียกคืนอุปสรรคผลของผิวหนังชั้นนอก
15 ตามรายละเอียดปัจจุบันคำว่า " กรดไฮยาลูโรนิก " หมายถึง
hyaiuronic กรดในรูปแบบฟรี หรือในรูปแบบของโลหะแอลคาไลโลหะแอลคาไลน์เอิร์ท หรือเกลือนั้น ตัวอย่างเช่น โซเดียม โพแทสเซียมแคลเซียม หรือแมกนีเซียม ไฮ ลูโรเนท , น้ำหนักโมเลกุลขนาดกลาง เช่น โดยเฉพาะอย่างยิ่งระหว่าง 100 และ 800 กิโลดาลตันและเพิ่มเติม preferentially ระหว่าง 200 และ 600 กิโลดาลตัน
20 กรดไฮยาลูโรนิกที่อาจจะใช้ในการประดิษฐ์เป็นเชิงพาณิชย์ที่มีอยู่ในรูปแบบต่างๆ
ที่ดัดแปลงเพื่อจุดประสงค์ของพวกเขาใช้มันอาจจะผลิตเชิงอุตสาหกรรมจำนวนมาก โดยการสกัดจากเนื้อเยื่อสัตว์ เช่น cockscombs หรือโดยแบคทีเรียในการหมัก หรืออีกวิธีหนึ่งคือผ่านกระบวนการทางเทคโนโลยีชีวภาพจากสารตัวอย่างพืชข้าวสาลี .
25 ใช้ อาจจะทำให้ ตัวอย่าง ของกรดไฮยาลูโรนิกน้ำตาลหรือเกลือโซเดียมของกรดไฮยาลูโรนิก
,มีน้ำหนักโมเลกุลระหว่าง 200 และ 600 กิโล เช่นผลิตภัณฑ์ที่สามารถใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ภายใต้ชื่อแบรนด์ primalhyal 300 ( soliance ) ที่มีน้ำหนักโมเลกุลใกล้เคียง 300 กิโลดาลตัน หรือ primalhyal 450 กับโมเลกุลในภูมิภาค 9
450 กิโลดาลตันองค์ประกอบตามการการประดิษฐ์นี้อาจประกอบด้วยประสิทธิภาพ ปริมาณของแต่ละเอเจนต์ออกฤทธิ์ข้างต้น ตัวอย่างเช่น ระหว่าง 0.05 % และ 2 เปอร์เซ็นต์โดยน้ำหนักของกรดไฮยาลูโรนิกและระหว่าง 0.001 % และ 1% โดยน้ำหนักของเปปไทด์ต้านจุลชีพชนิดประจุบวก เทียบกับน้ำหนักรวมขององค์ประกอบ .
5 องค์ประกอบ ตามการประดิษฐ์อาจประกอบด้วยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง
เอเจนต์ออกฤทธิ์ advantageously เสริมสร้างเสริมหรือเพิ่มเติมว่า กิจกรรมของการรวมกันของกรดไฮยาลูโรนิกเปปไทด์ต้านจุลชีพ และ และ ที่เข้ากันได้ เช่น ไม่รับผิดชอบต่อการทำปฏิกิริยากับแต่ละอื่น ๆหรือรูปแบบหรือการจำกัดผลของตน .
การแปล กรุณารอสักครู่..