Vector capsid dose-dependent inflam

Vector capsid dose-dependent inflammation of transduced liver has limited the ability of adeno-associated virus (AAV) factor IX (FIX) gene therapy vectors to reliably convert severe to mild hemophilia B in human clinical trials. These trials also identified the need to understand AAV neutralizing antibodies and empty AAV capsids regarding their impact on clinical success. To address these safety concerns, we have used a scalable manufacturing process to produce GMP-grade AAV8 expressing the FIXR338L gain-of-function variant with minimal (

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เวกเตอร์ capsid ขึ้นอยู่กับยาอักเสบของตับ transduced ถูกจำกัดความสามารถในการเชื่อมโยง adeno ไวรัส (AAV) ปัจจัย IX (แก้ไข) ยีนบำบัดเวกเตอร์ได้แปลงรุนแรงการอ่อน hemophilia B ในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ ทดลองเหล่านี้ถูกระบุไว้ต้องเข้าใจ AAV neutralizing แอนตี้ และล้าง capsids AAV เกี่ยวกับผลสำเร็จทางคลินิก เพื่อความกังวลด้านความปลอดภัยเหล่านี้ เราได้ใช้กระบวนการผลิตสามารถปรับการผลิต GMP เกรด AAV8 แสดงตัวแปรกำไรของฟังก์ชัน FIXR338L กับน้อย (< 10%) ล้าง capsid และได้ดำเนินการประเมินยา – ตอบสนอง biodistribution และความปลอดภัยที่ครอบคลุมในรุ่น hemophilia ทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง เวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L ผลิตมากกว่า 6-fold เพิ่มแก้ไขกิจกรรมเปรียบเทียบกับป่าชนิดแก้ไข และแสดงการตอบสนองยาเส้นจากปริมาณที่ผลิตกิจกรรมแก้ไข 2 – 500% เกี่ยวข้องกับ hemostasis ขึ้นอยู่กับปริมาณใน transection หางที่ท้าทายเลือด ที่สำคัญ ใช้แบบมีเลือดออกที่เลียนแบบใกล้เคียง morbidity คลินิกของ hemophilic arthropathy หนูที่รับเวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L พัฒนาพบน้อยที่สุด histopathological ของ synovitis หลัง hemarthrosis เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ได้รับปริมาณที่เหมือนกันของเวกเตอร์ชนิดป่าแก้ไข หนู hemostatically ปกติ (n = 20) และหนู hemophilic (n = 88) พัฒนาแอนตี้ไม่แก้ไขหลังจากส่งเวกเตอร์ทางหลอดเลือดดำต่อพ่วง ไม่ infiltrates ตับเซลล์ CD8 + T สุภัค แม้ มีการเบนของพืชทำเครื่องหมายของ scAAV8.FIXR338L ในตับในประเมินครอบคลุม biodistribution (n = 60 สัตว์) เกี่ยวกับบทบาทของ capsids เปล่า เราแสดงว่า นิพจน์ FIXR338L ในสัตว์ทดลองไม่ได้รับอิทธิพลจากสถานะของอนุภาค AAV ว่าง ทั้งในสถานะของ titers ต่าง ๆ ของแอนตี้ AAV8 neutralizing Necropsy แก้ไข – / – หนู 8 – 10 เดือนหลังจากส่งเวกเตอร์ microvascular ไม่เปิดเผยหรือ macrovascular เลือดในหนูที่กำลัง FIXR338L (กิจกรรมแก้ไขพลาสมา 100-500%) ศึกษา preclinical เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงโพรไฟล์ความปลอดภัย: ประสิทธิภาพการสนับสนุนเป็นระยะอย่างต่อเนื่อง 1/2 มนุษย์ทดลองทางคลินิกของเวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L (กำหนด BAX335)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เวกเตอร์ capsid อักเสบยาขึ้นอยู่กับตับ transduced มี จำกัด ความสามารถของไวรัส adeno ที่เกี่ยวข้อง (AAV) ปัจจัยทรงเครื่อง (FIX) พาหะยีนบำบัดเชื่อถือแปลงอย่างรุนแรงต่อ B ฮีโมฟีเลียอ่อนในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์ การทดลองเหล่านี้ยังระบุจำเป็นที่จะต้องเข้าใจ AAV neutralizing แอนติบอดีและ capsids AAV ว่างเกี่ยวกับผลกระทบต่อความสำเร็จทางคลินิก และต้องคำนึงถึงความปลอดภัยเหล่านี้เราได้ใช้กระบวนการผลิตที่ปรับขนาดการผลิต GMP AAV8 เกรดแสดงความแตกต่างกำไรของฟังก์ชั่นที่มี FIXR338L น้อย (<10%) capsid ว่างเปล่าและได้ดำเนินการครอบคลุมปริมาณการตอบสนอง, biodistribution, ความปลอดภัยและการประเมินผล ฮีโมฟีเลียในทางคลินิกแบบจำลอง เวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L ผลิตที่มากกว่า 6 เท่าการแก้ไขเฉพาะกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการแก้ไขชนิดป่าและแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อยาที่เส้นจากปริมาณการผลิตที่กิจกรรมการแก้ไข 2-500% ที่เกี่ยวข้องกับการห้ามเลือดยาขึ้นอยู่กับความท้าทายในหางผ่าตัดมีเลือดออก ที่สำคัญโดยใช้แบบจำลองที่มีเลือดออกอย่างใกล้ชิดเลียนแบบการเจ็บป่วยทางคลินิกของ hemophilic arthropathy, หนูที่ได้รับเวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L การพัฒนาผลการวิจัยทางจุลพยาธิวิทยาที่น้อยที่สุดของ synovitis หลังจาก hemarthrosis เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับในปริมาณที่เหมือนกันของการแก้ไขชนิดป่าเวกเตอร์ Hemostatically หนูปกติ (n = 20) และหนู hemophilic (n = 88) การพัฒนาแอนติบอดีไม่มีการแก้ไขหลังคลอดเวกเตอร์ทางหลอดเลือดดำต่อพ่วง ไม่มีเซลล์ CD8 + T แทรกตัวเข้าไปในตับถูกตั้งข้อสังเกตแม้จะมีการทำเครื่องหมายของ tropism scAAV8.FIXR338L ตับในการประเมินผลที่ครอบคลุม biodistribution (n = 60 สัตว์) ด้วยความเคารพต่อบทบาทของ capsids ว่างเปล่าที่เราแสดงให้เห็นว่าในร่างกายแสดงออก FIXR338L ไม่ได้รับอิทธิพลจากการปรากฏตัวของอนุภาค AAV ว่างทั้งในมีหรือไม่มีเชื้อต่าง ๆ ของ AAV8-neutralizing แอนติบอดี การชันสูตรศพของการแก้ไข - / - หนู 8-10 เดือนหลังจากการเปิดเผยการจัดส่งเวกเตอร์ไม่มี microvascular หรือลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดในหนูแสดง FIXR338L (พลาสม่ากิจกรรมการแก้ไข, 100-500%) เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการศึกษาพรีคลินิกความปลอดภัย: รายละเอียดการรับรู้ความสามารถสนับสนุนอย่างต่อเนื่องเฟส 1/2 ทดลองทางคลินิกของมนุษย์เวกเตอร์ scAAV8.FIXR338L (กำหนด BAX335)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เวกเตอร์เปลือกการอักเสบของตับได้จำกัด transduced ปิดกั้นความสามารถของสัมพันธ์ - Adeno ไวรัส ( aav ) 9 ตัวประกอบ ( แก้ไข ) ยีนบำบัดเวกเตอร์ที่จะเชื่อถือได้แปลงรุนแรงกับไม่รุนแรง โรคฮีโมฟีเลียในมนุษย์คลินิก . การทดลองเหล่านี้ยังระบุความต้องการที่จะเข้าใจ aav ฟองฟอดและว่างเปล่า aav แคปซิดเกี่ยวกับผลกระทบของพวกเขาในความสำเร็จทางคลินิกเพื่อที่อยู่ความกังวลด้านความปลอดภัยเหล่านี้ เราได้ใช้กระบวนการผลิตด้านการผลิต GMP เกรด aav8 แสดงได้รับ fixr338l ของฟังก์ชันตัวแปรมีค่าว่าง ( < 10% ) และมีการใช้เปลือกที่ครอบคลุมและการตอบสนอง biodistribution และการประเมินความปลอดภัยในรูปแบบสาเหตุทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้อง การ scaav8 .เวกเตอร์ fixr338l ผลิตเพิ่มขึ้นมากกว่า 6 เท่าเป็นแก้ไขกิจกรรมที่เฉพาะเจาะจง เมื่อเทียบกับขนาดของเส้น และแสดงให้เห็นการแก้ไขการตอบสนองจากปริมาณที่ผลิตกิจกรรมแก้ไข 2 – 500 บาท ที่เกี่ยวข้องกับรายงานในหางเลือดออกห้ามเลือดทรานแซคชั่นที่ท้าทาย ที่สำคัญ การใช้เลือดนางแบบอย่างใกล้ชิดเลียนแบบทางคลินิกของคนไอริช hemophilic ,หนูที่ได้รับ scaav8.fixr338l เวกเตอร์พัฒนาน้อยที่สุด ผลของการศึกษาฮิสทีเรียหลังจาก hemarthrosis เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับยายาเวกเตอร์แก้ไขเหมือนกัน . hemostatically หนูปกติ ( n = 20 ) และหนู hemophilic ( n = 88 ) ที่ได้รับการแก้ไขหลังจากการต่อพ่วงเวกเตอร์ . ไม่มีเซลล์ CD8 T ตับแทรกซึมที่พบ ,แม้จะมีการทำเครื่องหมายการตอบสนองต่อสิ่งเร้าของ scaav8.fixr338l ต่อตับในการประเมิน biodistribution อย่างละเอียด ( n = 60 สัตว์ ) ด้วยความเคารพบทบาทของแคปซิดว่างเปล่า เราพบว่า ในการแสดงออก fixr338l ซึ่งไม่ได้รับอิทธิพลจากการปรากฏตัวของอนุภาค aav ว่างเปล่า ทั้งในการแสดงตนหรือขาดของไตเตอร์ต่าง ๆ ของ aav8 neutralizing แอนติบอดีสาเหตุของการแก้ไข ) / 8 – 10 เดือน–หนูหลังคลอด พบว่า เกิดการอุดตัน หรือ macrovascular เวกเตอร์ในหนูแสดง fixr338l ( Plasma ซ่อมกิจกรรม 100 - 500 ล้านบาท การศึกษาในสาขาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัย : โปรไฟล์ประสิทธิภาพสนับสนุนต่อเนื่องระยะที่ 1 / 2 ของการทดลองทางคลินิกของ scaav8.fixr338l เวกเตอร์ ( เขต bax335 )