Nature. 2014 Feb 26. doi: 10.1038/n

Nature. 2014 Feb 26. doi: 10.1038/nature13111. [Epub ahead of print]
Ultraviolet-radiation-induced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma.
Bald T1, Quast T2, Landsberg J1, Rogava M1, Glodde N1, Lopez-Ramos D1, Kohlmeyer J1, Riesenberg S3, van den Boorn-Konijnenberg D3, Hömig-Hölzel C3, Reuten R4, Schadow B5, Weighardt H5, Wenzel D6, Helfrich I7, Schadendorf D7, Bloch W8, Bianchi ME9, Lugassy C10, Barnhill RL10, Koch M4, Fleischmann BK6, Förster I5, Kastenmüller W11, Kolanus W2, Hölzel M3, Gaffal E1, Tüting T1.
Author information
Abstract
Intermittent intense ultraviolet (UV) exposure represents an important aetiological factor in the development of malignant melanoma. The ability of UV radiation to cause tumour-initiating DNA mutations in melanocytes is now firmly established, but how the microenvironmental effects of UV radiation influence melanoma pathogenesis is not fully understood. Here we report that repetitive UV exposure of primary cutaneous melanomas in a genetically engineered mouse model promotes metastatic progression, independent of its tumour-initiating effects. UV irradiation enhanced the expansion of tumour cells along abluminal blood vessel surfaces and increased the number of lung metastases. This effect depended on the recruitment and activation of neutrophils, initiated by the release of high mobility group box 1 (HMGB1) from UV-damaged epidermal keratinocytes and driven by Toll-like receptor 4 (TLR4). The UV-induced neutrophilic inflammatory response stimulated angiogenesis and promoted the ability of melanoma cells to migrate towards endothelial cells and use selective motility cues on their surfaces. Our results not only reveal how UV irradiation of epidermal keratinocytes is sensed by the innate immune system, but also show that the resulting inflammatory response catalyses reciprocal melanoma-endothelial cell interactions leading to perivascular invasion, a phenomenon originally described as angiotropism in human melanomas by histopathologists. Angiotropism represents a hitherto underappreciated mechanism of metastasis that also increases the likelihood of intravasation and haematogenous dissemination. Consistent with our findings, ulcerated primary human melanomas with abundant neutrophils and reactive angiogenesis frequently show angiotropism and a high risk for metastases. Our work indicates that targeting the inflammation-induced phenotypic plasticity of melanoma cells and their association with endothelial cells represent rational strategies to specifically interfere with metastatic progression.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ธรรมชาติ 26 2014 กุมภาพันธ์ ดอย: 10.1038/nature13111 [Epub ก่อนพิมพ์]
อัลตราไวโอเลตรังสีเกิดอักเสบส่งเสริม angiotropism และ metastasis ในเมลาโนมา
Bald T1, Quast T2, Landsberg J1, Rogava M1, Glodde N1 ง 1 โลเปซทุก Kohlmeyer J1, Riesenberg S3 แวนเดนดี 3 Boorn-Konijnenberg, Hömig-Hölzel C3, Reuten R4, Schadow B5, Weighardt H5, Wenzel D6, Helfrich I7, Schadendorf D7, W8 เม็ดเลือดขาว เบียนชี ME9, Lugassy C10, Barnhill RL10 คอ M4, Fleischmann BK6, Förster I5, Kastenmüller W11, Kolanus W2, Hölzel M3, Gaffal E1, T1 Tüting.
เขียนข้อมูล
นามธรรม
สัมผัสไม่ต่อเนื่องรุนแรงอัลตราไวโอเลต (UV) แทน aetiological ปัจจัยสำคัญในการพัฒนาของเมลาโนมาที่ร้ายแรง ความสามารถของรังสีทำให้เกิดเนื้องอกเริ่มกลายพันธุ์ดีเอ็นเอใน melanocytes ตอนนี้ก่อตั้งขึ้นอย่างมั่นคง แต่วิธี microenvironmental ผลกระทบของรังสียูวีมีผลต่อพยาธิกำเนิดของเมลาโนมาไม่เป็นอย่างที่เข้าใจ ที่นี่เรารายงานว่า รังสีซ้ำของ melanomas ผิวหนังหลักในรูปแบบเมาส์ออกแบบแปลงพันธุกรรมส่งเสริมความก้าวหน้า metastatic ขึ้นอยู่กับลักษณะพิเศษของเนื้องอกเริ่มต้น วิธีการฉายรังสี UV เพิ่มการขยายตัวของเซลล์เนื้องอกตามพื้นผิวเส้นเลือด abluminal และเพิ่มจำนวนของปอดแพร่กระจาย ลักษณะพิเศษนี้ขึ้นอยู่กับการสรรหาบุคลากรและเปิดใช้งานของ neutrophils เริ่มต้น ด้วยการนำออกใช้ 1 กล่องกลุ่มเคลื่อนไหวสูง (HMGB1) จากความเสียหาย UV keratinocytes epidermal และขับเคลื่อน โดยตัวรับโทรเหมือน 4 (TLR4) การเกิด UV neutrophilic อักเสบตอบ angiogenesis ถูกกระตุ้น และส่งเสริมความสามารถของเซลล์เมลาโนมาเพื่อโยกย้ายสู่เซลล์บุผนังหลอดเลือด และใช้สัญลักษณ์ motility ใช้บนพื้นผิวของพวกเขา ผลของเราไม่เพียงแต่เปิดเผยว่า วิธีการฉายรังสี UV ของ epidermal keratinocytes เป็นเหตุการณ์ โดยระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ แต่ยัง แสดงว่า ผลตอบสนองการอักเสบ catalyses เซลล์บุผนังหลอดเลือดเมลาโนมาซึ่งกันและกันโต้ตอบไปบุกรุก perivascular ปรากฏการณ์เดิมอธิบายว่า angiotropism ใน melanomas มนุษย์โดย histopathologists Angiotropism หมายถึงกลไกของ metastasis ที่ยัง เพิ่มความเป็นไปได้ของสาร intravasation และ haematogenous มาจนบัด underappreciated สอดคล้องกับผลการวิจัยของเรา ulcerated melanomas มนุษย์หลักกับ neutrophils มาก angiogenesis ปฏิกิริยามักแสดง angiotropism และมีความเสี่ยงสูงสำหรับการแพร่กระจาย งานหมายถึงการอักเสบเกิดจากไทป์ plasticity ของเซลล์เมลาโนมากำหนดเป้าหมาย และกลยุทธ์การเชือดโดยเฉพาะรบกวน metastatic ก้าวหน้าหมายถึงเชื่อมโยงกับเซลล์บุผนังหลอดเลือด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ธรรมชาติ 2014 26 กุมภาพันธ์ ดอย: 10.1038/nature13111 [Epub ก่อนพิมพ์]
รังสีอัลตราไวโอเลตที่ทำให้เกิดการอักเสบและส่งเสริมการ angiotropism แพร่กระจายในเนื้องอก
ล้าน T1, T2 Quast, Landsberg J1, Rogava M1, Glodde N1 โลเปซฟิซช์-D1, Kohlmeyer J1, Riesenberg S3, รถบรรทุกสัตว์ Boorn-Konijnenberg D3, Hömig-Holzel C3, Reuten R4, Schadow B5, Weighardt H5, เวนเซล D6, Helfrich I7, Schadendorf D7, โบลช W8, Bianchi ME9, Lugassy C10, Barnhill RL10 โคช์ M4, Fleischmann BK6, Förster I5, Kastenmuller W11, Kolanus W2, Holzel M3, Gaffal E1, Tuting T1
ข้อมูลผู้เขียน
บทคัดย่อ
เนื่องอัลตราไวโอเลตที่รุนแรง (UV) การเปิดรับแสดงให้เห็นถึงปัจจัย aetiological สำคัญในการพัฒนาของเนื้องอกมะเร็ง ความสามารถของรังสียูวีที่จะทำให้เกิดมะเร็งเริ่มต้นการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอใน melanocytes ขณะนี้มั่นคง แต่วิธีการผลกระทบ microenvironmental ของรังสียูวีที่มีอิทธิพลต่อการเกิดโรคเนื้องอกยังไม่เข้าใจ ที่นี่เรารายงานว่าการได้รับรังสียูวีซ้ำ melanomas ผิวหนังหลักในรูปแบบของเมาส์ดัดแปลงพันธุกรรมส่งเสริมความก้าวหน้าของการแพร่กระจายเป็นอิสระจากผลกระทบมะเร็งเริ่มต้นของ การฉายรังสียูวีเพิ่มการขยายตัวของเซลล์มะเร็งไปตามพื้นผิวของหลอดเลือด abluminal และเพิ่มจำนวนของการแพร่กระจายปอด ผลกระทบนี้จะขึ้นอยู่กับการสรรหาและการกระตุ้นการทำงานของนิวโทรฟิริเริ่มโดยการเปิดตัวของกล่องกลุ่มคล่องตัวสูง 1 (HMGB1) จาก UV-เสียหาย keratinocytes ผิวหนังและแรงผลักดันจากการรับโทรเช่น 4 (TLR4) ตอบสนองการอักเสบที่เกิดจากรังสียูวีเจเนซิส neutrophilic กระตุ้นและส่งเสริมความสามารถของเซลล์เนื้องอกที่จะย้ายไปยังเซลล์บุผนังหลอดเลือดและใช้ชี้นำการเคลื่อนไหวของการเลือกบนพื้นผิวของพวกเขา ผลของเราไม่เพียง แต่แสดงให้เห็นถึงวิธีการฉายรังสียูวีของ keratinocytes ผิวหนังถูกรู้สึกโดยระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ แต่ยังแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดขึ้นซึ่งกันและกันเร่งเนื้องอกเซลล์บุผนังหลอดเลือดปฏิสัมพันธ์ที่นำไปสู่การบุกรุก perivascular ปรากฏการณ์ที่อธิบายไว้เดิมเป็น angiotropism ใน melanomas มนุษย์โดย histopathologists . Angiotropism แสดงให้เห็นถึงกลไกการ underappreciated จนบัดนี้ของการแพร่กระจายที่ยังเพิ่มโอกาสในการ intravasation และการเผยแพร่ haematogenous สอดคล้องกับผลการวิจัยของเราเป็นแผล melanomas หลักของมนุษย์ที่มีความอุดมสมบูรณ์และนิวโทรฟิเจเนซิสปฏิกิริยาบ่อยแสดง angiotropism และมีความเสี่ยงสูงในการแพร่กระจาย การทำงานของเราแสดงให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายการอักเสบเกิดปั้นฟีโนไทป์ของเซลล์เนื้องอกและความสัมพันธ์ของพวกเขากับเซลล์บุผนังหลอดเลือดเป็นตัวแทนของกลยุทธ์ที่มีเหตุผลที่จะแทรกแซงโดยเฉพาะกับความคืบหน้าการแพร่กระจายของเนื้อร้าย

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ธรรมชาติ 2010 กุมภาพันธ์ 26 ดอย : 10.1038/nature13111 . [ พิมพ์ ]
ePub ข้างหน้าของรังสีอัลตราไวโอเลตที่กระตุ้นการอักเสบส่งเสริม angiotropism และการแพร่กระจายของเนื้อร้ายใน melanoma .
หัวล้าน T1 , T2 ที่ซี น ควาส , J1 rogava , M1 glodde N1 , โลเปซ รามอส D1 J1 , riesenberg kohlmeyer , S3 , แวนเดน boorn konijnenberg D3 H öö lzel mig-h C3 ลา รูเทน r4 schadow B5 weighardt h5 เวนเซล เ ฟริช , d6 schadendorf แอร์เอเชียเอ็กซ์ , i7 W8 โบลช , ,me9 Bianchi , ล้าง lugassy , rl10 คอชบาร์นฮิล , M4 , ไฟลชเมิ่น bk6 F ö rster i5 kastenm มึลเลอร์ , w11 kolanus , W2 H ö lzel M3 , gaffal E1 t üติ่ง T1

.
ข้อมูลผู้เขียนบทคัดย่อเข้มรังสีอัลตราไวโอเลต ( UV ) การไม่ต่อเนื่อง เป็นปัจจัย aetiological สำคัญในการพัฒนาของมะเร็ง melanoma .ความสามารถของรังสี UV ที่จะทำให้การเริ่มต้นดีเอ็นเอการกลายพันธุ์ใน melanocytes ขณะนี้ก่อตั้งขึ้นอย่างมั่นคง แต่แล้วผลของรังสี UV microenvironmental อิทธิพล Melanoma ซึ่งไม่เข้าใจ ที่นี่เรารายงานการว่า UV ซ้ำของ melanomas ที่เกิดการวิศวกรรมทางพันธุกรรมเมาส์รูปแบบส่งเสริมผู้ป่วยความก้าวหน้าอิสระของการเริ่มต้นผล การฉายรังสี UV เพิ่มการขยายตัวของเส้นเลือดเนื้องอกตามพื้นผิว abluminal เลือดและเพิ่มจำนวนของปอดแพร่กระจาย . ผลกระทบนี้จะขึ้นอยู่กับ การสรรหาและการกระตุ้นของนิวโทรฟิลที่ริเริ่มโดยปล่อยการเคลื่อนไหวกลุ่มสูงกล่อง 1 ( hmgb1 ) จาก UV ความเสียหาย epidermal คีราติโนไซต์และขับเคลื่อนโดยโทรเหมือนตัวรับ 4 ( tlr4 )การตอบสนองการอักเสบ neutrophilic UV กระตุ้นและส่งเสริมความสามารถของ angiogenesis เนื้องอกเซลล์ต่อเซลล์ endothelial และโยกย้ายใช้ selective motility คิวบนพื้นผิวของพวกเขา ผลของเราไม่เพียง แต่เปิดเผยว่า การฉายรังสี UV ของ epidermal คีราติโนไซต์เป็นรู้สึกโดยระบบภูมิคุ้มกัน innateแต่ยังแสดงให้เห็นว่าผลการตอบสนองการอักเสบเยื่อบุเซลล์เนื้องอกพันธุ์แบบปฏิสัมพันธ์นำไปสู่การรุกราน perivascular ปรากฏการณ์เดิมอธิบายว่า มนุษย์จะ angiotropism โดย histopathologists .angiotropism หมายถึงกลไกของการแพร่กระจายที่ underappreciated นี้ยังเพิ่มโอกาสของ intravasation haematogenous และการแพร่กระจาย สอดคล้องกับผลการวิจัยของเราแผลหลักมนุษย์ melanomas กับนิวโทรฟิลมากมายและ Reactive เจเนซิสบ่อยแสดง angiotropism และมีความเสี่ยงสูงสำหรับแพร่กระจาย .งานของเราบ่งชี้ว่า เป้าหมายและคุณสมบัติของพลาสติก อักเสบ เนื้องอก และเซลล์เยื่อบุเซลล์เป็นตัวแทนสมาคมของพวกเขาด้วยเหตุผล โดยเฉพาะรบกวนกลยุทธ์ระยะก้าวหน้า