Novel DGAT2 InhibitorsThe การประดิษ

Novel DGAT2 Inhibitors

The การประดิษฐ์นี้ is directed to novel สารประกอบ useful for inhibiting Diacylglycerol 0-acyltransferse 2 (DGAT2), which may provide useful therapies for treating elevated triglyceride levels and cardiovascular diseases ที่รวมถึง dyslipidemia
5 and atherosclerosis. The การประดิษฐ์นี้ is also directed to a process for preparing the novel สารประกอบ.
The average triglyceride level in people, particular in populations in the western hemisphere, has risen at an alarming rate in the last 30 years. The increase in triglyceride levels, or hypercholesterolemia, has been associated with a number of disease risks
10 ที่รวมถึง an increased risk of cardiovascular diseases such as dyslipidemia and atherosclerosis. The increase in triglyceride levels has also coincided with a dramatic increase in obesity, insulin resistance, type-2-diabetes, hepatic steatosis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Because elevated triglyceride levels are implicated in a variety of diseases and conditions, controlling the either the production and/or level of
15 triglyceride levels may provide a viable treatment for metabolic disease.

Diacylglycerol 0-acyltransferse 2 (DGAT2) is expressed in many tissues; อย่างไรก็ตาม, it is expressed mainly in the liver and white adipose tissue. It is implicated, along with DGATl, in the last step for triglyceride synthesis. The inhibition ofDGAT2 activity leading to a reduction in triglyceride levels will suppress low density lipoprotein
20 cholesterol (LDL-c) by controlling either production via ApoB secretion or deposition of those particles. Both mechanisms are pharmacologically validated in humans. Limiting secretion of apolipoprotein B (ApoB) particles reduces LDL-c production. Therefore attenuation ofDGAT2 activity has favorable impact on triglyceride levels, LDL-c, ApoB,
and triglyceride-rich lipoprotein concentration in circulation and lipogenesis in the liver.

25 W02013/150416 discloses certain derivatives of purine, ไพริมิดีน, and pyrazine สารประกอบ as DGAT2 inhibitors and their use in treating diseases associated to DGAT2 activity.
There is a need for additional drugs for the treatments for hypercholesterolemia

and cardiovascular diseases such as dyslipidemia and athrosclerosis. Current treatment

30 methods, which include diet, lifestyle changes, and/or statin therapy may not lower LDL• c levels sufficiently for all patients at risk for cardiovascular diseases. Further there is a subset of patients that are intolerant or become intolerant to statin therapy. The การประดิษฐ์นี้ addresses one or more of these needs by providing alternative สารประกอบ and treatment methods, which may be suitable for the treatment cardiovascular diseases.
The การประดิษฐ์นี้ provides a สารประกอบ according to Formula I

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สารยับยั้ง DGAT2 นวนิยายการประดิษฐ์นี้การนำทางไปนวนิยายสารประกอบที่มีประโยชน์สำหรับการยับยั้ง Diacylglycerol 0-acyltransferse 2 (DGAT2), ซึ่งอาจให้การรักษามีประโยชน์สำหรับการรักษาระดับไตรกลีเซอไรด์สูงและโรคหัวใจไขมันที่รวมถึง5 และหลอดเลือด กระบวนการเตรียมสารประกอบนวนิยายยังสู่กับการประดิษฐ์นี้ระดับไตรกลีเซอไรด์เฉลี่ยในคน เฉพาะในประชากรในซีกโลกตะวันตก เพิ่มขึ้นที่น่าตกใจในช่วง 30 ปี การเพิ่มขึ้นของระดับไตรกลีเซอไรด์ หรือ hypercholesterolemia มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงโรคที่รวมถึง 10 ความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจเช่นไขมันและหลอดเลือด การเพิ่มขึ้นของระดับไตรกลีเซอไรด์ได้ยังร่วมกับการเพิ่มขึ้นอย่างมากในโรคอ้วน ต้านทานอินซูลิน ชนิด 2-โรคเบาหวาน ตับ steatosis และแอลกอฮอล์โรคไขมันในตับ (NAFLD) เนื่องจากยกระดับไตรกลีเซอไรด์ระดับเกี่ยวข้องในโรคและเงื่อนไข ควบคุมการการผลิตหรือระดับของระดับไตรกลีเซอไรด์ 15 อาจให้การรักษาโรคเผาผลาญทำงานได้Diacylglycerol 0-acyltransferse 2 (DGAT2) เป็นเนื้อเยื่อต่าง ๆ อย่างไรก็ตาม มันเป็นส่วนใหญ่ในเนื้อเยื่อไขมันตับ และสีขาว มันเกี่ยวข้อง พร้อม ด้วย DGATl ในขั้นตอนสุดท้ายสำหรับการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์ กิจกรรม ofDGAT2 ยับยั้งที่นำไปสู่การลดระดับไตรกลีเซอไรด์จะระงับไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำไขมัน 20 (LDL-c) โดยการควบคุมการผลิตผ่านการหลั่ง ApoB หรือสะสมของอนุภาคเหล่านั้น Pharmacologically เป็นการตรวจสอบกลไกทั้งในมนุษย์ จำกัดการหลั่งของอนุภาค B (ApoB) apolipoprotein ลด LDL-c ผลิต ดังนั้น กิจกรรม ofDGAT2 ลดทอนผลกระทบดีระดับไตรกลีเซอไรด์ LDL-c, ApoBและไลโปโปรตีนไตรกลีเซอไรด์ที่อุดมไปด้วยความเข้มข้นในการไหลเวียนและ lipogenesis ในตับ25 W02013/150416 เปิดเผยบางอนุพันธ์ของ purine ไพริมิดีน และ pyrazine สารประกอบเป็นสารยับยั้ง DGAT2 และใช้ในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรม DGAT2จะต้องใช้ยาเพิ่มเติมสำหรับการรักษา hypercholesterolemiaและโรคหลอดเลือดหัวใจเช่นไขมันและ athrosclerosis การรักษาในปัจจุบัน30 วิธี รวมถึงอาหาร วิถี หรือสแตตินบำบัด อาจไม่ลด LDL• c ระดับเพียงพอสำหรับผู้ป่วยทั้งหมดที่มีความเสี่ยงสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือด เพิ่มเติม มีชุดย่อยของผู้ป่วยที่มีทิฐิ หรือกลายเป็นทิฐิบำบัดสแตติน การประดิษฐ์นี้เน้นความต้องการเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่ง โดยมีสารประกอบอื่นและวิธีการรักษา ซึ่งอาจจะเหมาะสำหรับการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดการประดิษฐ์นี้การให้สารประกอบตามสูตรผม

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

นวนิยาย DGAT2 ยับยั้งการประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับนวนิยายสารประกอบที่มีประโยชน์ในการยับยั้งการ diacylglycerol 0 acyltransferse 2 (DGAT2) ซึ่งอาจให้การรักษาประโยชน์สำหรับการรักษาระดับไตรกลีเซอไรด์สูงและโรคหัวใจและหลอดเลือดที่รวมถึงภาวะไขมันผิดปกติที่ 5 และหลอดเลือด การประดิษฐ์นี้ยังเป็นผู้กำกับที่กระบวนการในการเตรียมความพร้อมนวนิยายสารประกอบ. ระดับไตรกลีเซอไรด์โดยเฉลี่ยในคนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในประชากรในซีกโลกตะวันตกได้เพิ่มขึ้นในอัตราที่น่าตกใจในช่วง 30 ปีที่ผ่านมา การเพิ่มขึ้นของระดับไตรกลีเซอไรด์หรือไขมันในเลือดสูงได้รับการเชื่อมโยงกับจำนวนของการเกิดโรคความเสี่ยง10 ที่รวมถึงความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจและหลอดเลือดเช่นภาวะไขมันผิดปกติและหลอดเลือด การเพิ่มขึ้นของระดับไตรกลีเซอไรด์ยังได้ใกล้เคียงกับการเพิ่มขึ้นอย่างมากในโรคอ้วน, ความต้านทานต่ออินซูลินชนิดที่ 2 โรคเบาหวาน, ตับ steatosis และโรคไขมันในตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) เนื่องจากระดับไตรกลีเซอไรด์สูงจะมีส่วนเกี่ยวข้องในความหลากหลายของโรคและเงื่อนไขการควบคุมทั้งการผลิตและ / หรือระดับ. 15 ระดับไตรกลีเซอไรด์อาจให้การรักษาที่ทำงานได้สำหรับโรคเมตาบอลิdiacylglycerol 0 acyltransferse 2 (DGAT2) จะแสดงในเนื้อเยื่อหลาย อย่างไรก็ตามก็จะแสดงส่วนใหญ่อยู่ในตับและเนื้อเยื่อไขมันสีขาว มันเป็นที่เกี่ยวข้องพร้อมกับ DGATl ในขั้นตอนสุดท้ายสำหรับการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์ กิจกรรมการยับยั้ง ofDGAT2 นำไปสู่การลดระดับไตรกลีเซอไรด์จะปราบปรามความหนาแน่นต่ำ lipoprotein 20 คอเลสเตอรอล (LDL-C) โดยการควบคุมการผลิตอย่างใดอย่างหนึ่งผ่านการหลั่ง ApoB หรือการสะสมของอนุภาคเหล่านั้น กลไกทั้งสองมีการตรวจสอบทางเภสัชวิทยาในมนุษย์ การ จำกัด การหลั่งของ apolipoprotein B (ApoB) อนุภาคลดการผลิตระดับ LDL-C ดังนั้นการลดทอน ofDGAT2 กิจกรรมที่มีผลกระทบที่ดีในระดับไตรกลีเซอไรด์, LDL-C ApoB, และไตรกลีเซอไรด์ที่อุดมไปด้วยความเข้มข้นของไลโปโปรตีนในการไหลเวียนและ lipogenesis ในตับ. 25 W02013 / 150,416 เปิดเผยอนุพันธ์หนึ่งของ purine, ไพริมิดีนและราซีนสารประกอบ เป็นสารยับยั้ง DGAT2 และการใช้งานของพวกเขาในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรม DGAT2. มีความจำเป็นสำหรับยาเสพติดเพิ่มเติมสำหรับการรักษาสำหรับไขมันในเลือดสูงเป็นหัวใจและหลอดเลือดโรคเช่นภาวะไขมันผิดปกติและ athrosclerosis การรักษาในปัจจุบัน30 วิธีการซึ่งรวมถึงอาหารการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตและ / หรือการรักษาด้วยยา statin อาจ LDL ไม่ต่ำระดับ• C เพียงพอสำหรับผู้ป่วยทุกรายที่มีความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด นอกจากนี้ยังมีเป็นส่วนหนึ่งของผู้ป่วยที่มีทิฐิหรือกลายเป็นทิฐิที่จะ statin บำบัด การประดิษฐ์นี้อยู่หนึ่งหรือมากกว่าของความต้องการเหล่านี้โดยการให้ทางเลือกสารประกอบและวิธีการรักษาซึ่งอาจจะเหมาะสำหรับการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดได้. การประดิษฐ์นี้ยังมีสารประกอบตามสูตรผม

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การ dgat2 นวนิยายการการประดิษฐ์นี้เป็นผู้กํากับนวนิยายสารประกอบมีประโยชน์แก่ diacylglycerol 0-acyltransferse 2 ( dgat2 ) ซึ่งอาจให้การรักษาที่มีประโยชน์สำหรับการรักษาสูงระดับไตรกลีเซอไรด์และหลอดเลือดโรคที่รวมถึงพลวัตและหลอดเลือด การการประดิษฐ์นี้ก็เข้าสู่กระบวนการเตรียมการสารประกอบนวนิยายระดับไตรกลีเซอไรด์เฉลี่ยในคน โดยเฉพาะในกลุ่มประชากรในซีกโลกตะวันตกได้เพิ่มขึ้นในอัตราที่น่าตกใจในช่วง 30 ปี เพิ่มระดับไตรกลีเซอไรด์ หรือให้อาหารสำเร็จรูป มีความเกี่ยวข้องกับจำนวนของความเสี่ยงโรค10 ที่รวมถึงเพิ่มความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด เช่น ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ และหลอดเลือด เพิ่มระดับไตรกลีเซอไรด์ยังประจวบเหมาะกับการเพิ่มขึ้นอย่างมากของโรคอ้วน , ภาวะดื้อต่ออินซูลิน type-2-diabetes steatosis ตับ , โรคไขมันในตับ และไม่มีแอลกอฮอล์ ( nafld ) เนื่องจากระดับไตรกลีเซอไรด์สูงจะเกี่ยวข้องกับความหลากหลายของโรคและเงื่อนไข การควบคุม ทั้งการผลิต และ / หรือระดับของ15 ระดับไตรกลีเซอร์ไรด์ อาจให้การรักษาได้ โรคเกี่ยวกับการเผาผลาญอาหาร .2 0-acyltransferse diacylglycerol ( dgat2 ) มีการแสดงออกในเนื้อเยื่อมาก อย่างไรก็ตามจะแสดงส่วนใหญ่ในตับและเนื้อเยื่อไขมันสีขาว . มันเกี่ยวข้องพร้อมกับ dgatl ในขั้นตอนสุดท้ายสำหรับการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์ . การ ofdgat2 กิจกรรมที่นำไปสู่การลดระดับไตรกลีเซอไรด์จะปราบปรามความหนาแน่นต่ำ20 คอเลสเตอรอล ( LDL-C ) โดยการควบคุมการผลิตผ่านการหลั่งทั้ง apob หรือการสะสมของอนุภาคเหล่านั้น ทั้งมีกลไกตรวจสอบเภสัชศาสตร์ในมนุษย์ การหลั่งของฮอร์โมนเพศหญิง B ( apob ) อนุภาคลดการผลิตด้วย . ดังนั้น การ ofdgat2 กิจกรรมที่มีผลกระทบที่ดีใน apob ระดับไตรกลีเซอไรด์ , ระดับ ,และไตรกลีเซอไรด์ในเลือด ความเข้มข้นของการไหลเวียนและอุดมไปด้วยไลโปจีเนซีส ในตับ25 w02013 / 150416 เปิดเผยบางอนุพันธ์พิวรีนไพริมิดีน , และไพราซีนสารประกอบเป็นสารยับยั้ง dgat2 และใช้ในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับ dgat2 กิจกรรมมีความต้องการยาเพิ่มเติมสำหรับการรักษาให้อาหารสำเร็จรูปสำหรับและโรคหัวใจ เช่น ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ และ athrosclerosis . การรักษาในปัจจุบัน30 วิธีซึ่งได้แก่อาหาร การเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิต และ / หรือ ยา การรักษาอาจไม่ลด LDL - C ในระดับที่เพียงพอสำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือด เพิ่มเติมมีเซตย่อยของผู้ป่วยที่แพ้หรือกลายเป็น intolerant สแตตินการบำบัด การการประดิษฐ์นี้ที่อยู่หนึ่งหรือมากกว่าของความต้องการเหล่านี้ โดยให้สารประกอบและวิธีการรักษาทางเลือกซึ่งอาจจะเหมาะสำหรับการรักษาโรค cardiovascular .การการประดิษฐ์นี้ให้สารประกอบตามสูตรผม