Other AAV-mediated gene therapiesTh

Other AAV-mediated gene therapies

The negative signaling associated with programmed death-1 (PD-1) contributes to tumor evasion. Investigators delivered the extracellular domain of murine PD-1 to a tumor site using AAV vectors and obtained high antitumor efficacy [84]. Since the Fas/Fas ligand (FasL) system involves apoptosis of tumor cells, AAV-mediated transduction of human FasL genes in human laryngeal carcinoma Hep2-bearing nude mice causes obvious suppression of tumor growth and prolonged survival rates (60% vs 0% in control untreated mice) [85]. Administration of the AAV-based central cell-binding domain and C-terminal heparin-binding domain (CBD-Hep II) recombinant polypeptide of human fibronectin suppresses the growth and spontaneous metastasis of breast carcinoma, and prolongs the survival of tumor-bearing mice [86]. Prostate apoptosis response-4 (Par-4) is the tumor-suppressor protein that results in cell apoptosis in tumor cells not in normal cells. A study showed that expression of AAV/Par-4 induced rapid cell death in the HepG2 hepatocarcinoma model [87].

AAV3-mediated expression of the pyruvate dehydrogenase E1 alpha subunit gene can also result in the apoptosis of liver cancer cells [15]. Tumor necrosis factor (TNF) related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor 2 (also called death receptor 5, DR5) is usually expressed in tumor cell lines but not in normal cells. Investigators have demonstrated that an AAV-based anti-DR5 mouse-human chimeric antibody can markedly inhibit tumor growth in vitro and in vivo [88]. Survivin is an apoptosis protein. The binding of heat shock protein 90 (Hsp90) to survivin can inhibit the degradation of survivin by the ubiquitin-proteasome system. Since survivin Lys-79~Leu-87 is the binding site for Hsp90, the identical 9-amino acid peptide, named shepherdin, was constructed. AAV-mediated NT4-Ant-shepherdin, consisting of a cell-penetrating peptide (Ant), the signal peptide of neurotrophin-4 (NT4) and shepherdin, can significantly suppress the growth of the lung cancer cell line A549 by inducing apoptosis [89]. Telomerase is made of the catalytic subunit of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) and telomerase RNA (hTR). Overexpression of a 27 kDa C-terminal polypeptide of hTERT (hTERTC27) carried by recombinant AAV can prevent the growth of human U87-MG glioblastoma cells in nude mice by increasing necrosis, apoptosis and neutrophil infiltration, and by decreasing microvascular density [90].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

อื่น ๆ AAV mediated ยีนบำบัดการลบสัญญาณเชื่อมโยงกับช่องโปรแกรมตาย-1 (PD-1) สนับสนุนการหลบหลีกของเนื้องอก นักสืบจัดส่งโดเมน extracellular murine PD-1 ไปเป็นเนื้องอกโดยใช้เวกเตอร์ AAV และรับสูงประสิทธิภาพ antitumor [84] เนื่องจากระบบ (FasL) ลิแกนด์ Fa Fa ที่/ที่เกี่ยวข้องกับการ apoptosis ของเซลล์เนื้องอก AAV mediated transduction ของมนุษย์ FasL ยีนในมนุษย์ laryngeal carcinoma Hep2 เรืองหนูเปลือยทำให้ปราบปรามชัดเจนของเนื้องอกเจริญเติบโตและอัตรารอดตายนาน (60% กับ 0% ในหนูควบคุมไม่ถูกรักษา) [85] บริหารแบบ AAV กลางรวมเซลล์เมนและเทอร์มินัลซีผูกเฮพารินโด (Hep นี่ II) recombinant polypeptide ของ fibronectin มนุษย์ไม่ใส่เจริญเติบโตและอยู่ metastasis ของเต้านม carcinoma และยืดความอยู่รอดของหนูเรืองเนื้องอก [86] ต่อมลูกหมาก apoptosis ตอบสนอง-4 (Par 4) โปรตีนตัวป้องกันไฟเกินเนื้องอกที่มีผลเซลล์ apoptosis ในเซลล์เนื้องอกในเซลล์ที่ปกติไม่ ได้ การศึกษาแสดงให้เห็นว่า ของ AAV พาร์-4 เกิดจากการตายของเซลล์อย่างรวดเร็วในรูปแบบ hepatocarcinoma HepG2 [87]AAV3 mediated นิพจน์ของ pyruvate dehydrogenase E1 ย่อยอัลฟายีนสามารถยังผลในการ apoptosis ของเซลล์มะเร็งตับ [15] อัตราการตายเฉพาะส่วนเนื้องอก (TNF) เกี่ยวข้อง apoptosis inducing ตัวรับลิแกนด์ (บันทึก) 2 (ยังเรียกว่าตายตัวรับ 5, DR5) มักจะแสดง ในบรรทัดของเซลล์เนื้องอก แต่ ในเซลล์ที่ปกติไม่ นักสืบได้แสดงว่า แอนติบอดี chimeric เมาส์มนุษย์ใช้ AAV ป้องกัน-DR5 อย่างเด่นชัดสามารถยับยั้งเนื้องอกเจริญเติบโตในหลอดทดลอง และในสัตว์ทดลอง [88] Survivin เป็นโปรตีนการ apoptosis ผูกความร้อนช็อกโปรตีน 90 (Hsp90) เพื่อ survivin สามารถยับยั้งการสลายตัวของ survivin ระบบ ubiquitin proteasome ตั้งแต่ survivin Lys 79 ~ ลัว-87 เป็นไซต์ผูก Hsp90 เหมือน 9 อะมิโนกรดเพปไทด์ ชื่อ shepherdin ถูกสร้างขึ้น AAV mediated NT4-มด-shepherdin ประกอบด้วยการเจาะเซลล์เพปไทด์ (มด), เพปไทด์สัญญาณ neurotrophin-4 (NT4) และ shepherdin สามารถมากระงับการเติบโตของรายการเซลล์มะเร็งปอด A549 โดย inducing apoptosis [89] ทำ Telomerase ของย่อยตัวเร่งปฏิกิริยาของ telomerase มนุษย์กลับ transcriptase (hTERT) และอาร์เอ็นเอ (hTR) telomerase Overexpression ของ 27 kDa เทอร์มินัลซี polypeptide ของ hTERT (hTERTC27) ดำเนินการ โดย recombinant AAV สามารถป้องกันการเติบโตของเซลล์มนุษย์ U87 MG glioblastoma ในหนูเปลือยกาย โดยเพิ่มการตายเฉพาะส่วน apoptosis และแทรกซึม neutrophil และลดความหนาแน่น microvascular [90]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ยีน AAV พึ่งการรักษาอื่น ๆสัญญาณที่เชิงลบที่เกี่ยวข้องกับการตายของโปรแกรม-1 (PD-1) ก่อให้เกิดการหลีกเลี่ยงเนื้องอก นักวิจัยส่งโดเมน extracellular ของหมา PD-1 ไปยังเว็บไซต์ของเนื้องอกโดยใช้เวกเตอร์ AAV และได้รับการรับรู้ความสามารถต้านสูง [84] เนื่องจากแกนด์ Fas / Fas (fasl) ระบบที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์เนื้องอกพลังงาน AAV พึ่งของยีน fasl มนุษยชนในมะเร็งกล่องเสียงมนุษย์แบก Hep2 หนูเปลือยทำให้เกิดการปราบปรามที่ชัดเจนของการเจริญเติบโตของเนื้องอกและอัตราการอยู่รอดเป็นเวลานาน (60% เทียบกับ 0% ใน การควบคุมหนูได้รับการรักษา) [85] การบริหารงานของ AAV-based กลางโดเมนเซลล์ผูกพันและโดเมนเฮผูกพัน C ขั้ว (CBD-Hep II) polypeptide recombinant ของ fibronectin มนุษย์ยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายโดยธรรมชาติของมะเร็งเต้านมและยืดความอยู่รอดของหนูเนื้องอกแบก [ 86] การตายของเซลล์ต่อมลูกหมากตอบสนอง 4 (Par-4) เป็นโปรตีนต้านเนื้องอกที่ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์มะเร็งไม่ได้อยู่ในเซลล์ปกติ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ AAV / หุ้นที่ตราไว้-4 การตายของเซลล์อย่างรวดเร็วเหนี่ยวนำให้เกิดในรูปแบบ HepG2 hepatocarcinoma [87]. การแสดงออก AAV3 พึ่งของ dehydrogenase ไพรู E1 ยีนอัลฟา subunit นอกจากนี้ยังสามารถส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งตับ [15] ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก (TNF) แกนด์ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์-(TRAIL) รับ 2 (รับเรียกว่าตาย 5 DR5) มักจะแสดงออกในเซลล์เนื้องอก แต่ไม่ได้อยู่ในเซลล์ปกติ นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า AAV ตามแอนติบอดีต่อต้าน DR5 เมาส์ลูกผสมมนุษย์อย่างเห็นได้ชัดสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในหลอดทดลองและในร่างกาย [88] survivin เป็นโปรตีน apoptosis ผูกพันของโปรตีนช็อกความร้อน 90 (HSP90) เพื่อ survivin สามารถยับยั้งการสลายตัวของ survivin โดยระบบ ubiquitin-proteasome ตั้งแต่ survivin Lys-79 ~ Leu-87 เป็นเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันสำหรับ HSP90 ที่เหมือนเปปไทด์กรดอะมิโนที่ 9 ชื่อ shepherdin ถูกสร้าง AAV พึ่ง NT4-Ant-shepherdin ประกอบด้วยเปปไทด์เซลล์เจาะ (มด), เปปไทด์ของสัญญาณของ neurotrophin-4 (NT4) และ shepherdin มีนัยสำคัญสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งปอดสาย A549 โดยการกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ส่วน [89 ] ดีเอ็นเอที่ทำจาก subunit เร่งปฏิกิริยาของมนุษย์ดีเอ็นเอ transcriptase ย้อนกลับ (hTERT) และ RNA ดีเอ็นเอ (HTR) แสดงออกของ 27 กิโลดาลตัน polypeptide C-ขั้ว hTERT (hTERTC27) ที่ดำเนินการโดย AAV recombinant สามารถป้องกันการเจริญเติบโตของมนุษย์ U87-MG เซลล์ glioblastoma ในหนูเปลือยโดยการเพิ่มการตายของเซลล์เนื้อร้ายและแทรกซึม neutrophil และโดยการลดความหนาแน่นของ microvascular [90]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

aav อื่นๆโดยยีนบำบัด

ลบสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับโปรแกรม death-1 ( pd-1 ) ก่อให้เกิดเนื้องอกการบ่ายเบี่ยง นักวิจัยส่งโดเมนภายนอกเซลล์ของ ~ pd-1 เนื้องอกเว็บไซต์ใช้เวกเตอร์ aav ประสิทธิภาพสูงและเหมาะสมได้ [ 84 ] ตั้งแต่เกิด ( ? ) / fasl ) ระบบที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์เนื้องอกaav โดยการแปรของยีน fasl มนุษย์ในมนุษย์ มะเร็งกล่องเสียง hep2 เรืองหนูเปลือยสาเหตุชัดเจนของการเจริญเติบโตของเนื้องอก และอัตราการรอดชีวิตนาน ( 60 % , 0 % ในการควบคุมหนูรักษา ) [ 85 ]การบริหารงานของ aav อยู่กลางเซลล์ผูกโดเมนและโดเมน ( CBD ) ซึ่งผูกชนิดเฮป II ) ของพอลิเพปไทด์โปรตีนไฟโบรเนกตินมนุษย์ยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของโรคมะเร็งเต้านมธรรมชาติและยืดชีวิตของเนื้องอกเรืองหนู [ 86 ]response-4 เซลล์ต่อมลูกหมาก ( par-4 ) เป็นโปรตีนที่มีผลในเซลล์เนื้องอกเครื่องห้าม apoptosis ในเซลล์มะเร็งในเซลล์ปกติ ผลการศึกษา พบว่า การแสดงออกของ aav / par-4 ให้เกิดการตายของเซลล์อย่างรวดเร็วในมะเร็งตับ hepatocarcinoma แบบ [ 87 ] .

aav3 ระดับการแสดงออกของยีนอัลฟา pyruvate dehydrogenase E1 ซึ่งสามารถผลในการตายของเซลล์มะเร็งตับ [ 15 ]เนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัย ( TNF ) ที่เกี่ยวข้อง ( กระตุ้น ) ( เส้นทาง ) receptor 2 ( เรียกว่าตายรับ 5 , dr5 ) มักจะแสดงออกในเนื้องอกเซลล์ แต่ในเซลล์ปกติ นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการใช้เมาส์ aav anti-dr5 แอนติบอดีมนุษย์ที่เด่นชัดสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 88 ] ( ดิก เป็นโปรตีนการผูกโปรตีนช็อกความร้อน 90 ( ประมาณ ) สามารถยับยั้งการสลายตัวของดิก ดิกโดยระบบยูบิควิตินโปรตีเ ซม . ดิก lys-79 ตั้งแต่ ~ leu-87 เป็นเว็บไซต์ผูกพันสำหรับประมาณเหมือนกัน 9-amino กรดเปปไทด์ชื่อ shepherdin ถูกสร้างขึ้น aav โดย NT4 มด shepherdin ประกอบด้วยเซลล์เจาะเปปไทด์ ( มด )สัญญาณเปปไทด์ของ neurotrophin-4 ( NT4 ) และ shepherdin ได้อย่างมีนัยสำคัญยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งปอด a549 โดยการเหนี่ยวนำอะพอพโทซิส [ 89 ] มะเร็งได้จากการ Reverse transcriptase ชนิดมะเร็งมนุษย์ ( htert ) และมะเร็ง RNA ( HTR )overexpression ของ 27   kDa ซึ่งพอลิเพปไทด์ของ htert ( htertc27 ) โดยนำรีคอมบิแนนท์ aav สามารถป้องกันการเจริญเติบโตของเซลล์ u87-mg เซลส์มนุษย์ในหนูเปลือย โดยการเพิ่มปริมาณและนิวโทรฟิล ( แทรกซึม และโดยการลดความหนาแน่นของหลอดเลือด [ 90 ]