Of note, gels ซึ่งประกอบรวมด้วย nan

Of note, gels ซึ่งประกอบรวมด้วย nanoparticles or มวลรวมอนุภาคนาโนs prepared according to
the protocols appearing in examples 3 and 4 have viscosity values at 2 s-1 which are
respectively equal to 190 Pa.s and 720 Pa.s at 37°C. Following their release from gels, the
deposition of nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs on the tumor bed ตามปกติ
30 occurs within 2 days and 9 days respectively (see Figures 2 and 3).
EXAMPLE 7: Calculation of the radiation dose deposit increase when nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs are present on the tumor bed from the estimation of nanoparticles or มวลรวมอนุภาคนาโนs' mean concentration on the tumor bed.


5 Table 2 presents calculated concentrations of any nanoparticles or มวลรวมอนุภาคนาโนs

as mentioned in claim 1 when the particles delineate the tumor bed; The initial
concentrations of nanoparticles or มวลรวมอนุภาคนาโนs within gel were chosen at 1%
(w/w) and 3.5% (w/w). The tumor bed volume was calculated assuming different
diameters of tumor bed, said diameters being between 1 cm and 9 cm, while taking into 10 account the diameter of the excised tumor as well as macroscopic margins. The thickness
of the layer formed by deposition of the nanoparticles on the tumor bed was assumed to be respectively equal to 0.1, 0.5, 1 and 2 mm. The calculated nanoparticles or nanoparticles concentrations in those layers (nanoparticles concentration in the rim — cf . table 2) above

100g/1 are underlined in bold characters.

15 Figure 4 shows effect of particles concentration on radiation dose enhancement using

Monte Carlo calculation.

Radiation dose enhancement was performed using a 'global model' calculation and a 6-

MeV photon beam for both tumor with deep anatomical localization (with nanoparticles as

mentioned in claim 1 composed of hafnium oxide herein identified as "NBTXR3

20 nanoparticles") and normal tissues (without nanoparticles). A Zglobal was used for the

calculation.
In the global model calculation, the radiation dose enhancement (defined as the dose deposition in the tumor with high Z nanoparticles divided by dose deposition in the tumor without nanoparticles) results from energy deposition when considering an averaged Z
25 value (Zglobal) equal to




Zglobal (100-X) X Zwater + X X Znanoparticles,

where "x" represents the concentration of nanoparticles within the tumor (mass of 30 nanoparticles divided by the mass of the tumor), Zwater represents the effective atomic
number of water and Znanoparticies the effective atomic number of the nanoparticles (i.e. hafnium oxide nanoparticles). In the calculation, the tumor was considered has having an
effective atomic number equal to that of water. The nanoparticles increased the average efficacy of X-ray absorption in an isotropic fashion.
Results from figure 4 show that a 10% increase of radiation dose deposit is obtained for a nanoparticles concentration within tumor equal to or above 10% (wt%).
5
Based on results from figure 4 of "nanoscale Radiotherapy with Hafnium Oxide Nanoparticles" [Future Oncology 8(9),1167-1181 (2012)], and according to tables 2 A and 2B, a radiation dose deposit of at least 10% is obtained following nanoparticles and/or
มวลรวมอนุภาคนาโนs delineation of the tumor bed and the subsequent irradiation of 10 said nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs, when using a biocompatible gel
according to the การประดิษฐ์, i.e., a biocompatible gel ซึ่งประกอบรวมด้วย nanoparticles and/or
มวลรวมอนุภาคนาโนs, โดยที่ i) the density of each nanoparticle and nanoparticles
aggregate is of at least 7 g/cm3, the nanoparticle or มวลรวมอนุภาคนาโน ซึ่งประกอบรวมด้วย an
วัสดุอนินทรีย์ ซึ่งประกอบรวมด้วย at least one metal element having an atomic number Z of at 15 least 25, ทททคือ of at least 40, each of said nanoparticle and of said nanoparticles
aggregate being covered with a biocompatible coating; ii) the nanoparticles and/or
มวลรวมอนุภาคนาโนs concentration is of at least about 1% (w/w); and iii) the apparent
viscosity at 2 s-1 of the gel ซึ่งประกอบรวมด้วย nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs is
ระหว่าง ประมาณ 0.1 Pa.s and about 1000 Pa.s when measured between 20°C and 37°C.



Table 2 A: concentration of nanoparticles concentration within gel of 10 g/L.



Tumor Tumor Tumor Nanoparticles
diameter and bed bed concentration
margin (i.e. radius volume within Gel
tumor excision (m3) (g/m3)





in the rim assuming an initial nanoparticles





Nanoparticles Delineation of Nanoparticles following deposition
quantity on the tumor bed: Calculation of the volume of the
within tumor Rim (m3)
bed (g)

ที่รวมถึง
ตามปกติ
between 0,5
and 2 cm of macroscopic margin) (m)
Concentration of Nanoparticles in the Rim (g/1)
Table 2 B: concentration of nanoparticles concentration within gel of 35 g/L.



Tumor diameter Tumor Tumor Nanoparticles
and margin (i.e. bed bed concentration
tumor excision radius volume within Gel
ที่รวมถึง (m3) (g/m3)





in the rim assuming an initial nanoparticles





Nanoparticles Delineation of Nanoparticles following deposition on
quantity the tumor bed: Calculation of the volume of the Rim
within tumor (m3)
bed (g)

ตามปกติ between
0,5 and 2 cm of
macroscopic margin) (m)
EXAMPLE 8 : Biocompatible hafnium oxide nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs incorporation (5% w/w) within a hyaluronic acid gel (3% w/w).
A volume of aqueous suspension of biocompatible Hf02 nanoparticles from example 1, is 5 added to a volume of gel, ตามปกติ with a polymer (hyaluronic acid) concentration lying
between 2.5% w/w and 4 % w/w. The volumes' ratio between the suspension of Hf02
nanoparticles and the gel is adjusted to reach a final Hf02 nanoparticle concentration
within the gel of 5% (w/w). The so obtained preparation is mixed ตามปกติ with a magnetic
stirrer or a spatula.
10
EXAMPLE 9 :viscosity measurement of a gel composed of hyaluronic acid (3%w/w)
and a gel from example 8 composed of hyaluronic acid (3%w/w) ซึ่งประกอบรวมด้วย
nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs (5% w/w) consisting in hafnium oxide.
Viscosity measurement is ตามปกติ performed, at 20°C and 37°C, using a Couette
15 rheometer and following the standard DIN ISO 3219 recommendations (MODEL RM200,
LAMY Rheology), on a given range of shear rate, lying between 0.1 s-1 and 20 s-1. The apparent viscosity is reported at 2s-1. The absence of strong interaction between the particle and the polymer which forms the biocompatible gel can ตามปกติ be verified by measuring




30


the viscosity of the gel ซึ่งประกอบรวมด้วย the nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs at 20°C and 37°C, as described above, and by comparing the obtained viscosity curve with that of a gel ซึ่งประกอบรวมด้วย neither nanoparticles nor มวลรวมอนุภาคนาโนs. The apparent
viscosity at 2s-1 for both gels is higher than 150 Pa.s at 20 °C and higher than 100 Pa.s at 5 37 °C. The Similar viscosity curves observed (i.e. values differing one from each other by
no more than 20%, ตามปกติ by no more than 15%) confirm the absence of strong
interaction between nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs and gel (cf. figures 5A
and 5B).


10 EXAMPLE 10 : Biocompatible hafnium oxide nanoparticles and/or nanoparticles
aggregates incorporation (0.26% w/w) within the gel of hyaluronic acid (0.1% w/w).
A volume of aqueous suspension of biocompatible Hf02 nanoparticles from example 1 is
added to a volume of gel ตามปกติ with a polymer (hyaluronic acid) concentration lying
between 0.05% w/w and 0.25 % w/w. The volumes' ratio between the suspension of Hf02 15 nanoparticles and the gel is adjusted to reach a final Hf02 nanoparticle concentration
within the gel of 0.26% (w/w). The so obtained preparation is mixed ตามปกติ with a
magnetic stirrer or a spatula.
EXAMPLE 11: FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) spectra of the gel 20 of example 10 and comparison with a gel composed of hyaluronic acid and also with
nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs.
The bands observed in the gel embedding biocompatible hafnium oxide nanoparticles
and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs correspond to the bands characteristic of the gel composed
of hyaluronic acid and to the bands of nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs 25 consisting in hafnium oxide. No characteristic bands of one or the other of the components
are missing and no new bands appear. FTIR spectra show no signature revealing an
interaction between nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs and gel (cf. Figure 6 and
the below tables 3 and 4).




Table 3: FTIR bands assignment for hyaluronic acid (from Pasqui D. et al. โพลีแซคคาไรด์-
based hydrogels: the key role of water in affecting mechanical properties. Polymers, Vol 4,
p. 1517-1534, 2012).


hyaluronic acid
wavenumber (cm-1) assignment
3310 water molecules - OH
2930 -C-C-C-H stretching
2875 -C-C-C-H stretching
1640 amide -C=0 stretching
1610 carboxylate asymm Stretching
1560 amide N-H bending
1410 carboxylate asymm. Stretching
1375 C-CH and 0-CH stretching
1281 -C-0 stretching
1146 C-C C-0 stretching
1046 C-O-C bending

5
Table 4: FTIR bands assignment for hafnium oxide (from Ramadoss A. et al. Synthesis and characterization of Hf02 nanoparticles by sonochemical approach. Journal of Alloys and Compounds, Vol 544, p. 115-119, 2012)


Hf02
wavenumber (cm-1) assignment
3417 stretching 0-H
1628 bending H-O-H
1011 coating
755 m-

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

หมายเหตุ การเก็บกักซึ่งประกอบรวมด้วยเจ หรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs ที่เตรียมไว้ตามโพรโทคอลที่ปรากฏในตัวอย่างที่ 3 และ 4 มีค่าความหนืดที่ 2 s-1 ซึ่งเป็นตามลำดับเท่ากับ 190 Pa.s และ Pa.s 720 ที่ 37 องศาเซลเซียส ต่อไปนี้ของพวกเขาออกจากเจ การสะสมของการเก็บกักหรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs บนตามปกติเตียงเนื้องอก30 เกิดขึ้นภายใน 2 วันและ 9 วันตามลำดับ (ดูตัวเลข 2 และ 3)ตัวอย่างที่ 7: คำนวณปริมาณรังสีเงินฝากเพิ่มขึ้นเมื่อเก็บกักหรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs อยู่บนเตียงนอนของเนื้องอกจากการประเมินของการเก็บกักหรือความเข้มข้นเฉลี่ยของ มวลรวมอนุภาคนาโนs บนเตียงนอนของเนื้องอก5 ตารางที่ 2 แสดงคำนวณความเข้มข้นของการเก็บกักหรือ มวลรวมอนุภาคนาโนsตามที่กล่าวในข้อเรียกร้อง 1 เมื่ออนุภาคไปเนื้องอกนอน เริ่มต้นความเข้มข้นของการเก็บกักหรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs ภายในเจที่เลือก% 1 (w/w) และ 3.5% (w/w) คำนวณปริมาณเตียงเนื้องอกโดยแตกต่างกัน สมมาตรของเนื้องอกเตียง สมมาตรกล่าวว่าอยู่ระหว่าง 1 ซม.และ 9 ซม. ในขณะที่คำนึงถึง 10 เส้นผ่าศูนย์กลางของเนื้องอก excised รวมทั้ง macroscopic ขอบ ความหนาของชั้นที่เกิดขึ้นจากการสะสมของเก็บกักในเนื้องอกเตียงถูกสมมติให้ตามลำดับเท่ากับ 0.1, 0.5, 1 และ 2 มม. คำนวณเก็บกักหรือเก็บกักความเข้มข้นในชั้นนั้น (สมาธิเก็บกักในขอบ — cf. ตาราง 2) ข้างต้น100 กรัม/1 มีขีดเส้นใต้ในตัวอักษรตัวหนารูป 15 4 แสดงผลของความเข้มข้นของอนุภาคในรังสียาเพิ่มประสิทธิภาพการใช้คำนวณ Carlo มอนปรับปรุงปริมาณรังสีทำโดยใช้การคำนวณ 'แบบจำลองส่วนกลาง' และ 6 ตัว-MeV โฟตอนแสงสำหรับทั้งเนื้องอกด้วยกายวิภาคลึกแปล (ที่มีขนาดนาโนเมตรซึ่งเป็นกล่าวถึงในข้อเรียกร้องประกอบด้วย 1 ของแฮฟเนียมออกไซด์ซึ่งระบุเป็น "NBTXR3เก็บกัก 20") และเนื้อเยื่อปกติโดยไม่ต้องเก็บกัก) Zglobal ที่ใช้สำหรับการคำนวณในการคำนวณแบบจำลองส่วนกลาง ผลเพิ่ม (กำหนดเป็นสะสมปริมาณรังสีในเนื้องอกที่ มีการเก็บกัก Z สูงหารยาสะสมในเนื้องอกโดยไม่มีการเก็บกัก) ยารังสีจากพลังงานสะสมเมื่อพิจารณา Z การเฉลี่ยค่า 25 (Zglobal) มีค่าเท่ากับX X Znanoparticles + Zglobal (100-X) X Zwaterซึ่ง "x" แสดงถึงความเข้มข้นของเก็บกักภายในเนื้องอก (มวลของเก็บกัก 30 หาร ด้วยมวลของเนื้องอก), Zwater แทนอะตอมมีผลบังคับใช้จำนวนน้ำและ Znanoparticies เลขอะตอมมีประสิทธิภาพของการเก็บกัก (เช่นแฮฟเนียมออกไซด์ขนาดนาโนเมตรซึ่ง) ในการคำนวณ เนื้องอกถูกถือว่าได้มีการมีประสิทธิภาพเลขอะตอมเท่ากับที่น้ำ การเก็บกักเพิ่มขึ้นเฉลี่ยประสิทธิภาพของการดูดซึมการเอ็กซ์เรย์ในแฟชั่นเป็น isotropicผลจากรูปที่ 4 แสดงว่า ได้รับมาเพิ่ม 10% ของเงินฝากปริมาณรังสีเข้มข้นเก็บกักภายในเนื้องอกเท่ากับ หรือสูง กว่า 10% (wt %)5ขึ้นอยู่กับผลลัพธ์จากรูป 4 "nanoscale ฉายแสงกับแฮฟเนียมออกไซด์ขนาดนาโนเมตรซึ่ง" [อนาคตมะเร็งวิทยา 8 (9) 1167-1181 (2012)], และตามตาราง 2 A และ 2B เงินฝากปริมาณรังสีน้อย 10% ได้รับต่อไปนี้เก็บกัก หรือมวลรวมอนุภาคนาโนs delineation เตียงเนื้องอกและวิธีการฉายรังสีภายหลัง 10 เก็บกักดังกล่าวและ/หรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs เมื่อใช้เจลชีวภาพ ตามการประดิษฐ์ เช่น เป็นเจลชีวภาพซึ่งประกอบรวมด้วยเก็บกัก หรือ มวลรวมอนุภาคนาโนs โดยที่ผม) ความหนาแน่นของแต่ละ nanoparticle และเก็บกัก รวมเป็นซึ่งประกอบรวมด้วย g/cm3, nanoparticle หรือมวลรวมอนุภาคนาโนน้อย 7 ตัว วัสดุอนินทรีย์ซึ่งประกอบรวมด้วยองค์ประกอบโลหะน้อยที่มีหมายเลขอะตอม Z ของ 15 อย่างน้อย 25 ทททคือน้อย 40 แต่ละ nanoparticle กล่าว และว่าการเก็บกัก aggregate being covered with a biocompatible coating; ii) the nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs concentration is of at least about 1% (w/w); and iii) the apparent viscosity at 2 s-1 of the gel ซึ่งประกอบรวมด้วย nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs is ระหว่าง ประมาณ 0.1 Pa.s and about 1000 Pa.s when measured between 20°C and 37°C. Table 2 A: concentration of nanoparticles concentration within gel of 10 g/L.Tumor Tumor Tumor Nanoparticlesdiameter and bed bed concentrationmargin (i.e. radius volume within Geltumor excision (m3) (g/m3) in the rim assuming an initial nanoparticles Nanoparticles Delineation of Nanoparticles following depositionquantity on the tumor bed: Calculation of the volume of thewithin tumor Rim (m3) bed (g) ที่รวมถึงตามปกติbetween 0,5 and 2 cm of macroscopic margin) (m)Concentration of Nanoparticles in the Rim (g/1)Table 2 B: concentration of nanoparticles concentration within gel of 35 g/L.Tumor diameter Tumor Tumor Nanoparticlesand margin (i.e. bed bed concentrationtumor excision radius volume within Gelที่รวมถึง (m3) (g/m3) in the rim assuming an initial nanoparticlesNanoparticles Delineation of Nanoparticles following deposition onquantity the tumor bed: Calculation of the volume of the Rimwithin tumor (m3) bed (g) ตามปกติ between 0,5 and 2 cm ofmacroscopic margin) (m)EXAMPLE 8 : Biocompatible hafnium oxide nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs incorporation (5% w/w) within a hyaluronic acid gel (3% w/w).A volume of aqueous suspension of biocompatible Hf02 nanoparticles from example 1, is 5 added to a volume of gel, ตามปกติ with a polymer (hyaluronic acid) concentration lying between 2.5% w/w and 4 % w/w. The volumes' ratio between the suspension of Hf02 nanoparticles and the gel is adjusted to reach a final Hf02 nanoparticle concentration within the gel of 5% (w/w). The so obtained preparation is mixed ตามปกติ with a magnetic stirrer or a spatula.10EXAMPLE 9 :viscosity measurement of a gel composed of hyaluronic acid (3%w/w)and a gel from example 8 composed of hyaluronic acid (3%w/w) ซึ่งประกอบรวมด้วยnanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs (5% w/w) consisting in hafnium oxide.Viscosity measurement is ตามปกติ performed, at 20°C and 37°C, using a Couette15 rheometer and following the standard DIN ISO 3219 recommendations (MODEL RM200,LAMY Rheology), on a given range of shear rate, lying between 0.1 s-1 and 20 s-1. The apparent viscosity is reported at 2s-1. The absence of strong interaction between the particle and the polymer which forms the biocompatible gel can ตามปกติ be verified by measuring



30


the viscosity of the gel ซึ่งประกอบรวมด้วย the nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs at 20°C and 37°C, as described above, and by comparing the obtained viscosity curve with that of a gel ซึ่งประกอบรวมด้วย neither nanoparticles nor มวลรวมอนุภาคนาโนs. The apparent
viscosity at 2s-1 for both gels is higher than 150 Pa.s at 20 °C and higher than 100 Pa.s at 5 37 °C. The Similar viscosity curves observed (i.e. values differing one from each other by
no more than 20%, ตามปกติ by no more than 15%) confirm the absence of strong
interaction between nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs and gel (cf. figures 5A
and 5B).


10 EXAMPLE 10 : Biocompatible hafnium oxide nanoparticles and/or nanoparticles
aggregates incorporation (0.26% w/w) within the gel of hyaluronic acid (0.1% w/w).
A volume of aqueous suspension of biocompatible Hf02 nanoparticles from example 1 is
added to a volume of gel ตามปกติ with a polymer (hyaluronic acid) concentration lying
between 0.05% w/w and 0.25 % w/w. The volumes' ratio between the suspension of Hf02 15 nanoparticles and the gel is adjusted to reach a final Hf02 nanoparticle concentration
within the gel of 0.26% (w/w). The so obtained preparation is mixed ตามปกติ with a
magnetic stirrer or a spatula.
EXAMPLE 11: FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) spectra of the gel 20 of example 10 and comparison with a gel composed of hyaluronic acid and also with
nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs.
The bands observed in the gel embedding biocompatible hafnium oxide nanoparticles
and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs correspond to the bands characteristic of the gel composed
of hyaluronic acid and to the bands of nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs 25 consisting in hafnium oxide. No characteristic bands of one or the other of the components
are missing and no new bands appear. FTIR spectra show no signature revealing an
interaction between nanoparticles and/or มวลรวมอนุภาคนาโนs and gel (cf. Figure 6 and
the below tables 3 and 4).




Table 3: FTIR bands assignment for hyaluronic acid (from Pasqui D. et al. โพลีแซคคาไรด์-
based hydrogels: the key role of water in affecting mechanical properties. Polymers, Vol 4,
p. 1517-1534, 2012).


hyaluronic acid
wavenumber (cm-1) assignment
3310 water molecules - OH
2930 -C-C-C-H stretching
2875 -C-C-C-H stretching
1640 amide -C=0 stretching
1610 carboxylate asymm Stretching
1560 amide N-H bending
1410 carboxylate asymm. Stretching
1375 C-CH and 0-CH stretching
1281 -C-0 stretching
1146 C-C C-0 stretching
1046 C-O-C bending

5
Table 4: FTIR bands assignment for hafnium oxide (from Ramadoss A. et al. Synthesis and characterization of Hf02 nanoparticles by sonochemical approach. Journal of Alloys and Compounds, Vol 544, p. 115-119, 2012)


Hf02
wavenumber (cm-1) assignment
3417 stretching 0-H
1628 bending H-O-H
1011 coating
755 m-

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โน้ตเจลซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s
จัดทำขึ้นตามโปรโตคอลที่ปรากฏในตัวอย่างที่3 และ 4 มีค่าความหนืดที่ 2 s-1
ซึ่งเป็นตามลำดับเท่ากับ190 และ 720 Pa.s Pa.s ที่ 37 ° C หลังจากที่ปล่อยของพวกเขาจากเจลที่สะสมของอนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนบนเตียงเนื้องอกตามปกติ 30 เกิดขึ้นภายใน 2 วันและ 9 วันตามลำดับ (ดูรูปที่ 2 และ 3). ตัวอย่างที่ 7: การคำนวณของเงินฝากปริมาณรังสี เพิ่มขึ้นเมื่ออนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนของที่มีอยู่บนเตียงเนื้องอกจากประมาณการของอนุภาคนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s 'หมายถึงความเข้มข้นบนเตียงเนื้องอก. 5 ตารางที่ 2 นำเสนอคำนวณความเข้มข้นของอนุภาคนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s ดังกล่าวในการเรียกร้อง 1 เมื่ออนุภาควิเคราะห์เตียงเนื้องอก; เริ่มต้นที่ความเข้มข้นของอนุภาคนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s ภายในเจลได้รับการแต่งตั้งที่ 1% (w / w) และ 3.5% (w / w) ปริมาณเตียงเนื้องอกที่คำนวณสมมติที่แตกต่างกันขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางเตียงเนื้องอกกล่าวว่าเป็นขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางระหว่างวันที่ 1 ซม. และ 9 ซม. ในขณะที่การออกเป็น 10 บัญชีเส้นผ่าศูนย์กลางของเนื้องอกพอร์ได้เป็นอย่างดีในขณะที่อัตรากำไรขั้นต้นเปล่า ความหนาของชั้นที่เกิดขึ้นจากการสะสมของอนุภาคนาโนบนเตียงเนื้องอกได้รับการสันนิษฐานว่าจะเป็นตามลำดับเท่ากับ 0.1, 0.5, 1 และ 2 มิลลิเมตร อนุภาคนาโนคำนวณหรือความเข้มข้นของอนุภาคนาโนในชั้นเหล่านั้น (นาโนเข้มข้นในขอบ -. CF ตารางที่ 2) ข้างต้น100 กรัม / 1 ขีดเส้นใต้ตัวอักษรตัวหนา. 15 รูปที่ 4 แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของอนุภาคเข้มข้นในการเพิ่มประสิทธิภาพของปริมาณรังสีที่ใช้คำนวณMonte Carlo. ปริมาณรังสี การเพิ่มประสิทธิภาพได้รับการดำเนินการโดยใช้แบบจำลองทั่วโลกในการคำนวณและ 6 MeV โฟตอนคานเนื้องอกทั้งที่มีการแปลกายวิภาคลึก (กับอนุภาคนาโนเป็นที่กล่าวถึงใน1 เรียกร้องประกอบด้วยฮาฟเนียมออกไซด์ที่ระบุในเอกสารฉบับนี้เป็น "NBTXR3 20 นาโน") และเนื้อเยื่อปกติ (ไม่รวม อนุภาคนาโน) Zglobal ใช้สำหรับการคำนวณ. ในการคำนวณแบบจำลองทั่วโลกการเพิ่มประสิทธิภาพของปริมาณรังสี (หมายถึงการสะสมปริมาณในเนื้องอกที่มีอนุภาคนาโน Z สูงโดยแบ่งการสะสมปริมาณในเนื้องอกโดยไม่ต้องอนุภาคนาโน) เป็นผลมาจากการสะสมพลังงานเมื่อพิจารณา Z เฉลี่ย25 ค่า (Zglobal) เท่ากับZglobal (100 X) X Zwater + XX Znanoparticles, ที่ "x" แสดงให้เห็นถึงความเข้มข้นของอนุภาคนาโนภายในเนื้องอก (มวลของ 30 นาโนหารด้วยมวลของเนื้องอก) Zwater แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพอะตอมจำนวนของน้ำและ Znanoparticies เลขอะตอมที่มีประสิทธิภาพของอนุภาคนาโน (เช่นนาโนฮาฟเนียมออกไซด์) ในการคำนวณเนื้องอกได้รับการพิจารณาได้มีเลขอะตอมที่มีประสิทธิภาพเท่ากับว่าน้ำ อนุภาคนาโนเพิ่มประสิทธิภาพเฉลี่ยของการดูดซึมรังสีเอกซ์ในแฟชั่น isotropic. ผลลัพธ์ที่ได้จากรูปที่ 4 แสดงให้เห็นว่า 10% การเพิ่มขึ้นของเงินฝากปริมาณรังสีที่ได้รับสำหรับความเข้มข้นของอนุภาคนาโนภายในเนื้องอกเท่ากับหรือสูงกว่า 10% (น้ำหนัก%). 5 ขึ้นอยู่กับผลที่ได้จากรูปที่ 4 ของ "รังสีรักษาระดับนาโนที่มีอนุภาคนาโนฮาฟเนียมออกไซด์" [8 มะเร็งในอนาคต (9), 1167-1181 (2012)] และเป็นไปตามตารางที่ 2 และ 2B, เงินฝากของปริมาณรังสีอย่างน้อย 10% คือ ที่ได้รับต่อไปนี้อนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนของการวาดภาพจากเตียงเนื้องอกและการฉายรังสีที่ตามมาของ10 กล่าวว่าอนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนวินาทีเมื่อใช้เจลชีวภาพตามการประดิษฐ์คือเจลชีวภาพซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนวินาทีโดยที่i) ความหนาแน่นของแต่ละอนุภาคนาโนและอนุภาคนาโนรวมเป็นอย่างน้อย7 g / cm3 ที่อนุภาคนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโนซึ่งประกอบรวมด้วยวัสดุอนินทรีย์ซึ่งประกอบรวมด้วยอย่างน้อยหนึ่งโลหะธาตุที่มีเลขอะตอม Z อย่างน้อย 15 25 ทททคืออย่างน้อย 40 แต่ละกล่าวว่าอนุภาคนาโนและกล่าวว่าอนุภาคนาโนรวมถูกปกคลุมด้วยการเคลือบชีวภาพ; ii) อนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนของความเข้มข้นเป็นอย่างน้อยประมาณ1% (w / w); และ iii) เห็นได้ชัดความหนืดที่2 s-1 ของเจลซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนคือระหว่างประมาณ0.1 Pa.s และประมาณ 1000 Pa.s เมื่อวัดระหว่าง 20 ° C และ 37 ° C . ตารางที่ 2 A:. ความเข้มข้นของอนุภาคนาโนเข้มข้นภายในเจล 10 กรัม / ลิตรเนื้องอกมะเร็งเนื้องอกอนุภาคนาโนขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางและความเข้มข้นเตียงอัตรากำไรขั้นต้น(เช่นปริมาณรัศมีภายในเจลตัดตอนเนื้องอก (m3) (g / m3) ในขอบสมมติว่าอนุภาคนาโนครั้งแรกอนุภาคนาโนการวาดภาพของอนุภาคนาโนต่อไปนี้การสะสมปริมาณบนเตียงเนื้องอกการคำนวณปริมาณของภายในเนื้องอกริม(m3) เตียง (ช) ที่รวมถึงตามปกติระหว่าง0.5 และ 2 ซม. ขอบตาเปล่า) (เมตร) ความเข้มข้นของอนุภาคนาโน ในริม (กรัม / 1) ตารางที่ 2 B:. ความเข้มข้นของอนุภาคนาโนเข้มข้นภายในเจล 35 กรัม / ลิตรเส้นผ่าศูนย์กลางเนื้องอกมะเร็งเนื้องอกอนุภาคนาโนและอัตรากำไรขั้นต้น(เตียงนอนคือความเข้มข้นของเนื้องอกปริมาณรัศมีตัดตอนภายในเจลที่รวมถึง(m3) (ช / m3) ในขอบสมมติว่าอนุภาคนาโนเริ่มต้นอนุภาคนาโนการวาดภาพของอนุภาคนาโนของพยานต่อไปนี้ในปริมาณเตียงเนื้องอกการคำนวณปริมาณของริมภายในเนื้องอก(m3) เตียง (ช) ตามปกติระหว่าง0.5 และ 2 ซมของอัตรากำไรขั้นต้นเปล่า) (เมตร) ตัวอย่างที่ 8: Biocompatible ฮาฟเนียมนาโนออกไซด์และ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโนของการรวมตัวกัน (5% w / w) ภายในเจลกรดไฮยาลูโร (3% w / w). ปริมาณของสารแขวนลอยในน้ำของอนุภาคนาโน Hf02 ชีวภาพจาก ตัวอย่างที่ 1, 5 เพิ่มปริมาณเจลตามปกติกับลิเมอร์ (กรดไฮยาลูโร) ความเข้มข้นนอนอยู่ระหว่าง2.5% w / w การและ 4% w / w การ อัตราส่วนปริมาณระหว่างการระงับการ Hf02 อนุภาคนาโนและเจลจะถูกปรับไปถึงความเข้มข้นของอนุภาคนาโน Hf02 สุดท้ายที่อยู่ในเจล5% (ที่ w / w) การเตรียมความพร้อมรับเพื่อให้มีการผสมตามปกติกับแม่เหล็กกวนหรือไม้พาย. 10 ตัวอย่างที่ 9: การวัดความหนืดของเจลประกอบด้วยกรดไฮยาลูโร (3% w / w) และเจลจากตัวอย่างที่ 8 ประกอบด้วยกรดไฮยาลูโร (3% น้ำหนัก / w) ซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนและ/ หรือมวลรวมอนุภาคนาโนวินาที (5% w / w) ประกอบด้วยฮาฟเนียมออกไซด์. การวัดความหนืดเป็นตามปกติดำเนินการที่ 20 ° C และ 37 ° C โดยใช้ Couette 15 rheometer และ ต่อไปนี้มาตรฐาน ISO 3219 DIN คำแนะนำ (รุ่น RM200, LAMY รีโอโลยี) ในช่วงที่กำหนดอัตราการเฉือนนอนอยู่ระหว่าง 0.1 s-1 และ 20 s-1 ความหนืดที่เห็นได้ชัดมีรายงานที่ 2s-1 การขาดการปฏิสัมพันธ์ระหว่างอนุภาคและพอลิเมอซึ่งรูปแบบเจลชีวภาพสามารถตามปกติได้รับการยืนยันโดยการวัด30 ความหนืดของเจลซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโน s ที่ 20 ° C และ 37 ° C ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นและโดยการเปรียบเทียบเส้นโค้งรับกับความหนืดของเจลซึ่งประกอบรวมด้วยอนุภาคนาโนมิได้มวลรวมอนุภาคนาโนวินาที ชัดเจนมีความหนืดที่ 2s-1 สำหรับเจลทั้งสูงกว่า 150 Pa.s ที่ 20 องศาเซลเซียสและสูงกว่า 100 Pa.s ที่ 5 อุณหภูมิ 37 องศาเซลเซียส เส้นโค้งความหนืดคล้ายกันสังเกต (เช่นค่าที่แตกต่างกันจากแต่ละอื่น ๆ โดยไม่เกิน20% ตามปกติได้ไม่เกิน 15%) ยืนยันตัวตนของแรงปฏิกิริยาระหว่างอนุภาคนาโนและ/ หรือมวลรวมอนุภาคนาโนและเจล (cf ตัวเลข 5A และ 5B). 10 ตัวอย่าง 10: Biocompatible ฮาฟเนียมนาโนออกไซด์และ / หรืออนุภาคนาโนมวลรวมตัวกัน(0.26% w / w) ภายในเจลของกรดไฮยาลูโร (0.1% w / w). ปริมาณของสารแขวนลอยในน้ำของอนุภาคนาโน Hf02 ชีวภาพ จากตัวอย่างที่ 1 เพิ่มปริมาณเจลตามปกติที่มีลิเมอร์ (กรดไฮยาลูโร) ความเข้มข้นนอนอยู่ระหว่าง0.05% w / w การและ 0.25% w / w การ อัตราส่วนปริมาณระหว่างการระงับการ Hf02 15 นาโนและเจลจะถูกปรับไปถึงความเข้มข้นของอนุภาคนาโน Hf02 สุดท้ายที่อยู่ในเจล0.26% (ที่ w / w) การเตรียมการที่ได้รับเพื่อให้มีการผสมตามปกติกับกวนแม่เหล็กหรือไม้พาย. ตัวอย่าง 11: FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) สเปกตรัมของเจล 20 ตัวอย่าง 10 และเมื่อเปรียบเทียบกับเจลประกอบด้วยกรดไฮยาลูโรและยังมีอนุภาคนาโนและ/ หรือ มวลรวมอนุภาคนาโนเอส. วงสังเกตในเจลฝังอนุภาคนาโนฮาฟเนียมออกไซด์ชีวภาพและ / หรือมวลรวมอนุภาคนาโน s สอดคล้องกับลักษณะวงดนตรีของเจลแต่งของกรดไฮยาลูโรและวงดนตรีของอนุภาคนาโนและ/ หรือมวลรวมอนุภาคนาโน s 25 ประกอบด้วยฮาฟเนียมออกไซด์ ไม่มีลักษณะของวงดนตรีที่หนึ่งหรืออื่น ๆ ของชิ้นส่วนที่ขาดหายไปและวงดนตรีใหม่ปรากฏ สเปกตรัม FTIR แสดงลายเซ็นเผยให้เห็นการทำงานร่วมกันระหว่างอนุภาคนาโนและ/ หรือมวลรวมอนุภาคนาโนและเจล (cf รูปที่ 6 และตารางด้านล่าง3 และ 4). ตารางที่ 3: วงดนตรีที่ได้รับมอบหมาย FTIR กรดไฮยาลูโรสำหรับ (จาก PASQUI D. et al, . โพลีแซคคาไรด์ - ไฮโดรเจลที่ใช้:. บทบาทสำคัญของน้ำในที่มีผลต่อคุณสมบัติทางกลลีเมอร์ฉบับที่ 4. พี. 1517-1534 2012) กรดไฮยาลูโรwavenumber (ซม-1) ได้รับมอบหมาย3310 โมเลกุลของน้ำ - OH 2930 -CCCH ยืด2875 -CCCH ยืด1640 amide -C = 0 ยืด1610 carboxylate asymm ยืด1560 amide NH ดัด1410 carboxylate asymm การยืดกล้ามเนื้อ1375 C-CH และ 0-CH ยืด1281 -C-0 ยืด1146 CC C-0 ยืด1046 COC ดัด5 ตารางที่ 4: วงดนตรีที่ได้รับมอบหมาย FTIR สำหรับฮาฟเนียมออกไซด์ (จาก Ramadoss A. et al, การสังเคราะห์และลักษณะของอนุภาคนาโน Hf02 โดย. วิธี sonochemical. วารสารโลหะและสารประกอบฉบับ 544 พี. 115-119 2012) Hf02 wavenumber (ซม-1) ได้รับมอบหมาย3417 0 ยืด-H 1628 ดัด HOH 1011 เคลือบ755 m-

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

หมายเหตุ , เจลซึ่งประกอบรวมด้วยนาโนหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s

เตรียมตามโปรโตคอลที่ปรากฏในตัวอย่างที่ 3 และ 4 จะมีค่าความหนืดที่ 2 ที่สุดซึ่ง
ตามลำดับ เท่ากับ 190 pa.s 720 pa.s ที่ 37 องศา ตามรุ่นของพวกเขาจากเจล
การสะสมของอนุภาคนาโน และ / หรือ มวลรวมอนุภาคนาโนบนเตียงตามปกติเนื้องอก
30 เกิดขึ้นภายใน 2 วัน และ 9 วัน ตามลำดับ ( ดูรูปที่ 2 และ 3 )
7 : ตัวอย่างการคำนวณปริมาณรังสีที่ฝากเพิ่มเมื่ออนุภาคนาโน และ / หรือ มวลรวมอนุภาคนาโน S อยู่ในเนื้องอกเตียงจากการประเมินของอนุภาคหรือมวลรวมอนุภาคนาโน ' หมายถึงการกำจัดเนื้องอกเตียง


5 ตารางที่ 2 แสดงการคำนวณความเข้มข้นของอนุภาคใด ๆหรือมวลรวมอนุภาคนาโน s

ตามที่กล่าวถึงในเรียกร้องเมื่ออนุภาคอธิบายเนื้องอกเตียง ; เริ่มต้นความเข้มข้นของอนุภาคหรือมวลรวมอนุภาคนาโน
ภายในเจลได้รับเลือกที่ 1 %
( w / w ) และ 3.5% ( w / w ) เนื้องอกปริมาตรคำนวณได้สมมติว่าขนาดแตกต่างกัน
เตียงเนื้องอก กล่าวว่าอยู่ระหว่างเส้นผ่าศูนย์กลาง 1 ซม. และ 9 เซนติเมตรในขณะที่การเป็น 10 บัญชี เส้นผ่าศูนย์กลางของขอบตัดเนื้องอก รวมทั้งมี . ความหนาของชั้น
ที่เกิดจากการทับถมของอนุภาคนาโนในเนื้องอกเตียงเป็นสำคัญ ตามลำดับ เท่ากับ 0.1 , 0.5 , 1 และ 2 มิลลิเมตร ค่าความเข้มข้นของอนุภาคนาโนหรือนาโน ( นาโนชั้นเหล่านั้นความเข้มข้นในขอบ - CF ตารางที่ 2

) ข้างต้น100 กรัม / 1 ถูกขีดเส้นใต้ตัวหนา

15 รูปที่ 4 แสดงผลของอนุภาคของรังสีเพิ่มด้วย

Monte Carlo ในการคำนวณปริมาณรังสีเพิ่ม

แสดงใช้ ' ' ซึ่งรูปแบบการคำนวณและ 6 -

ของโฟตอนบีมทั้งเนื้องอกกับลึกกายวิภาคจำกัด ( กับอนุภาคนาโนเป็น

กล่าวถึงข้อเรียกร้อง 1 ประกอบด้วย ด.ญ. ออกไซด์ที่ระบุในที่นี้เป็น " nbtxr3

20 นาโน " ) และเนื้อเยื่อปกติ ( ไม่มีนาโน ) เป็น zglobal ใช้


ในการคำนวณ การคำนวณแบบสากลการเพิ่มปริมาณรังสี ( เช่นปริมาณสะสมในเนื้อสูง หารด้วยปริมาณการตกสะสมของอนุภาค Z ในเนื้องอกโดยอนุภาคนาโน ) ผลจากการพลังงานเมื่อพิจารณาจากค่า z
25 ( zglobal ) เท่ากับ




zglobal ( 100-x ) x zwater x x znanoparticles

,ที่ " X " แทนความเข้มข้นของอนุภาคภายในเนื้องอก ( มวลของอนุภาคนาโน 30 หารด้วยมวลเนื้องอก ) zwater แทนเลขอะตอม
ที่มีประสิทธิภาพของน้ำและ znanoparticies เลขอะตอมที่มีประสิทธิภาพของอนุภาค ( เช่นอนุภาคนาโนของด.ญ. ออกไซด์ ) ในการคำนวณ เนื้องอกก็ถือว่าได้มี
ที่มีเลขอะตอมเท่ากับว่าน้ำ