MECHANISMS OF SIGNAL TRANSDUCTION I

MECHANISMS OF SIGNAL TRANSDUCTION IN HYPOXIA
Humans have evolved complex circulatory, respiratory, and neuroendocrine systems to ensure that oxygen levels are precisely maintained, since an excess or deficiency may result in the death of cells, tissue, or the organism. As discussed below, oxygen homeostasis represents an organizing principle for understanding evolution, development, physiology, and disease. Historically, oxygen sensing was thought to be limited to specialized cells, such as the glomus cells of the carotid body, which depolarize within milliseconds in response to hypoxemia by means of incompletely understood mechanisms.2 We now recognize that all nucleated cells in the body sense and respond to hypoxia. Under conditions of reduced oxygen availability, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) regulates the expression of genes that mediate adaptive responses.3-6 In hypoxic cells, the transcription of several hundred messenger RNAs (mRNAs) is increased, and the expression of an equal number of mRNAs is decreased. The changes are dependent on HIF-1 in both cases, but HIF-1 binding is detected only at genes with increased expression. HIF-1 decreases mRNA expression indirectly by regulating transcriptional repressors and microRNAs.3-6
HIF-1 was first identified in human cells as a regulator of erythropoietin, the hormone that controls red-cell production; vascular endothelial growth factor (VEGF), which stimulates angiogenesis; and glycolytic enzymes, which adapt cell metabolism to hypoxic conditions (Figure 1AFIGURE 1
Oxygen Sensing, Gene Expression, and Adaptive Responses to Hypoxia.
).6 HIF-1 is composed of a constitutively expressed HIF-1β subunit and an oxygen-regulated HIF-1α subunit.7 Under aerobic conditions, HIF-1α is hydroxylated by prolyl hydroxylase domain proteins (PHDs), which use oxygen and α-ketoglutarate as substrates and contain Fe2+ in their catalytic center.8 Hydroxylated HIF-1α interacts with the von Hippel–Lindau (VHL) protein, the substrate-recognition subunit of a ubiquitin-protein ligase that targets HIF-1α for proteasomal degradation (Figure 1B). Under hypoxic conditions, hydroxylation is inhibited and HIF-1α accumulates. HIF-1 transcriptional activity is regulated by factor-inhibiting HIF-1 (FIH-1), an asparaginyl hydroxylase that blocks the interaction of HIF-1α with the coactivator protein p300.6,8 Thus, HIF-1α hydroxylation provides a mechanism for transducing changes in oxygen availability to the nucleus as changes in gene transcription.
HIF-1α−/− mouse embryos, which lack HIF-1α, are arrested in their development at midgestation and die from cardiac and vascular defects and decreased erythropoiesis, indicating that all three components of the circulatory system are dependent on HIF-1 for normal development.9-12 Hypoxic responses are also mediated by HIF-2, a heterodimer composed of HIF-1β and HIF-2α (a paralogue of HIF-1α that is also regulated by oxygen-dependent hydroxylation). HIF-1α is present in all nucleated cells of all metazoan species, whereas HIF-2α expression is restricted to certain cell types within vertebrate species and plays an important role in both erythropoiesis and vascularization.13

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กลไกของสัญญาณ TRANSDUCTION ใน HYPOXIAมนุษย์มีพัฒนาระบบหัวใจ ระบบหายใจ และ neuroendocrine ที่ซับซ้อนเพื่อให้แน่ใจว่า ระดับออกซิเจนแม่นยำรักษา เนื่องจากเกินการขาดอาจส่งผลในการตายของเซลล์ เนื้อเยื่อ หรือสิ่งมีชีวิตที่ ตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง ออกซิเจนภาวะธำรงดุลแสดงถึงหลักการจัด การความเข้าใจวิวัฒนาการ พัฒนา สรีรวิทยา โรค ประวัติ ออกซิเจนตรวจคิดจะจำกัดเฉพาะเซลล์ เช่น glomus เซลล์ร่างกาย carotid ซึ่ง depolarize ภายในมิลลิวินาทีในการตอบสนอง hypoxemia ผ่านสมบูรณ์ เข้าใจ mechanisms.2 เรารู้ว่า ทั้งหมด nucleated เซลล์ในร่างกายความรู้สึก และตอบสนองต่อ hypoxia ขณะนี้ ภายใต้เงื่อนไขพร้อมออกซิเจนลดลง hypoxia inducible คูณ 1 (HIF-1) กำหนดนิพจน์ของยีนที่บรรเทาแบบอะแดปทีฟ responses.3-6 ในเซลล์แปร transcription ของหลายร้อย RNAs messenger (mRNAs) จะเพิ่มขึ้น และค่าของของ mRNAs จะลดลง การเปลี่ยนแปลงจะขึ้นอยู่กับ HIF 1 ในทั้งสองกรณี แต่ผูก HIF 1 ตรวจพบที่ยีนกับนิพจน์ที่เพิ่มขึ้น HIF 1 ลด mRNA นิพจน์ทางอ้อม ด้วยการควบคุม transcriptional repressors และ microRNAs.3-6ก่อนที่ระบุในเซลล์มนุษย์ HIF-1 เป็นเครื่องปรับลมของ erythropoietin ฮอร์โมนที่ควบคุมการผลิตเม็ดแดง หลอดเลือดบุผนังหลอดเลือดเจริญเติบโตปัจจัย (VEGF), ซึ่งช่วยกระตุ้น angiogenesis และ เอนไซม์ glycolytic ซึ่งปรับเซลล์เผาผลาญแปรเงื่อนไข (รูป 1AFIGURE 1ตรวจวัดออกซิเจน ยีน และ Hypoxia ตอบแบบปรับ) .6 HIF-1 ประกอบด้วย constitutively แสดง HIF 1β ย่อยและการกำหนดออกซิเจน HIF 1α subunit.7 ภายใต้เงื่อนไขแอโรบิก HIF 1α เป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โดเมนโปรตีน (PHDs), ซึ่งใช้ออกซิเจนด้วยกองทัพ-ketoglutarate เป็นพื้นผิว และประกอบด้วย Fe2 + ใน center.8 ของตัวเร่งปฏิกิริยา Hydroxylated HIF 1α โต้ตอบกับฟอน Hippel – ลินเดา (VHL) โปรตีน ย่อยพื้นผิวการรับรู้ของ ligase โปรตีน ubiquitin ซึ่ง HIF 1α สำหรับ proteasomal สลายตัว (รูปที่ 1B) ภายใต้เงื่อนไขแปร ห้าม hydroxylation และสะสม HIF 1α กิจกรรม transcriptional HIF-1 จะถูกกำหนด โดยปัจจัย-inhibiting HIF-1 (FIH-1), hydroxylase asparaginyl การที่บล็อกการโต้ตอบของ HIF 1α กับ p300.6 coactivator โปรตีน ดังนี้ 8, hydroxylation HIF 1α มีกลไกให้ transducing เปลี่ยนแปลงในออกซิเจนพร้อมกับนิวเคลียสที่เป็นการเปลี่ยนแปลงใน transcription ของยีนHIF-1α−/− เมาส์โคลน ซึ่งขาด HIF 1α ถูกจับในการพัฒนาของพวกเขาที่ midgestation และตายจากหัวใจ และหลอดเลือดบกพร่อง และ erythropoiesis ลดลง การระบุว่า ส่วนประกอบที่สามทั้งหมดของระบบไหลเวียนโลหิตขึ้นอยู่กับ HIF-1 สำหรับแปรตอบสนองปกติ development.9-12 ยังมี mediated โดย HIF-2, heterodimer ประกอบด้วย HIF 1β และ HIF-2α (paralogue ของ 1α HIF ที่ยังกำหนด โดยขึ้นอยู่กับออกซิเจน hydroxylation) HIF 1α มีอยู่ในเซลล์ทั้งหมด nucleated พันธุ์ทั้งหมด metazoan ขณะ HIF 2α จะจำกัดบางชนิดเซลล์ภายในหลอดชนิด และมีบทบาทสำคัญใน erythropoiesis และ vascularization.13

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กลไกของการถ่ายทอดสัญญาณการขาดออกซิเจนในมนุษย์มีวิวัฒนาการที่ซับซ้อนไหลเวียนเลือด, ระบบทางเดินหายใจและระบบ neuroendocrine เพื่อให้แน่ใจว่าระดับออกซิเจนจะรักษาได้อย่างแม่นยำตั้งแต่ส่วนเกินหรือขาดอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื้อเยื่อหรือสิ่งมีชีวิต
ตามที่กล่าวไว้ด้านล่างสภาวะสมดุลออกซิเจนแสดงให้เห็นถึงหลักการจัดระเบียบสำหรับการทำความเข้าใจวิวัฒนาการการพัฒนาสรีรวิทยาและโรค ในอดีตการตรวจวัดออกซิเจนเป็นความคิดที่ถูก จำกัด ให้เซลล์พิเศษเช่นเซลล์ของร่างกาย Glomus carotid ซึ่งขั้วภายในมิลลิวินาทีในการตอบสนอง hypoxemia โดยใช้วิธีการที่เข้าใจไม่สมบูรณ์ mechanisms.2 ตอนนี้เราตระหนักดีว่าเซลล์นิวเคลียสทั้งหมดในความรู้สึกร่างกาย และตอบสนองต่อการขาดออกซิเจน ภายใต้เงื่อนไขของออกซิเจนลดลงปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจน-1 (HIF-1) ควบคุมการแสดงออกของยีนที่เป็นสื่อกลางในการปรับตัวใน responses.3-6 เซลล์ hypoxic ที่ถอดความจากหลายร้อย RNAs ส่งสาร (mRNAs) จะเพิ่มขึ้นและการแสดงออก ของจำนวนที่เท่ากันของ mRNAs จะลดลง การเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับ HIF-1 ในทั้งสองกรณี แต่ HIF-1 ผูกพันมีการตรวจพบเฉพาะที่มีการแสดงออกของยีนที่เพิ่มขึ้น HIF-1 ลดลงแสดงออกทางอ้อมโดยการควบคุมการถอดรหัสและ repressors microRNAs.3-6
HIF-1 ที่ถูกระบุว่าเป็นครั้งแรกในเซลล์ของมนุษย์เป็น regulator ของ erythropoietin เป็นฮอร์โมนที่ควบคุมการผลิตเซลล์สีแดง; ปัจจัยการเจริญเติบโตเส้นเลือด endothelial (VEGF) ซึ่งจะช่วยกระตุ้นเจเนซิส; และเอนไซม์ glycolytic ซึ่งปรับตัวเข้ากับการเผาผลาญของเซลล์เงื่อนไข hypoxic (รูปที่ 1 1AFIGURE
ออกซิเจนตรวจจับ,
การแสดงออกของยีนและการปรับตัวเพื่อตอบออกซิเจน.) 0.6 HIF-1 ประกอบด้วยแสดง constitutively subunit HIF-1βและออกซิเจนควบคุม HIF- 1α subunit.7 ภายใต้เงื่อนไขแอโรบิก HIF-1αเป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โปรตีนโดเมน (ปริญญาเอก) ซึ่งใช้ออกซิเจนและα-ketoglutarate เป็นสารตั้งต้นและมี Fe2 + ในการเร่งปฏิกิริยาของพวกเขา center.8 ไซ HIF-1αโต้ตอบกับฟอน Hippel- Lindau (VHL) โปรตีน subunit พื้นผิวการรับรู้ของลิกาเซ ubiquitin โปรตีนที่มีเป้าหมาย HIF-1αสำหรับการย่อยสลาย proteasomal (รูปที่ 1B) ภายใต้เงื่อนไข hypoxic, hydroxylation คือยับยั้งและ HIF-1αสะสม HIF-1 กิจกรรมการถอดรหัสถูกควบคุมโดยปัจจัยยับยั้ง HIF-1 (FIH-1) ซึ่งเป็น hydroxylase asparaginyl ที่บล็อกปฏิสัมพันธ์ของ HIF-1αกับ p300.6,8 โปรตีน coactivator ที่ดังนั้น hydroxylation HIF-1αให้กลไกสำหรับ transducing การเปลี่ยนแปลงในความพร้อมออกซิเจนไปยังนิวเคลียสการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีน.
HIF-1α - / - ตัวอ่อนเมาส์ที่ขาด HIF-1α, ถูกจับในการพัฒนาของพวกเขาที่ midgestation และเสียชีวิตจากข้อบกพร่องของการเต้นของหัวใจและหลอดเลือดและลดลงการสร้างเม็ดเลือดแดงแสดงให้เห็นว่าทุก สามองค์ประกอบของระบบไหลเวียนเลือดจะขึ้นอยู่กับ HIF-1 สำหรับการตอบสนอง hypoxic ปกติ development.9-12 เป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดย HIF-2 heterodimer ประกอบด้วย HIF-1βและ HIF-2α (ก paralogue ของ HIF-1αที่ยัง ควบคุมโดย hydroxylation ออกซิเจนขึ้น) HIF-1αมีอยู่ในเซลล์นิวเคลียสทุกชนิด metazoan ทั้งหมดในขณะที่การแสดงออก HIF-2αถูก จำกัด ให้เซลล์ชนิดหนึ่งที่อยู่ในสายพันธุ์ที่เลี้ยงลูกด้วยนมและมีบทบาทสำคัญในการสร้างเม็ดเลือดแดงและทั้ง vascularization.13

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กลไกของสัญญาณพลังงานในสังคมมนุษย์มีวิวัฒนาการที่ซับซ้อน
ระบบไหลเวียนเลือด ระบบหายใจ และต่อระบบเพื่อให้แน่ใจว่าระดับออกซิเจนจะรักษาแน่นอน เพราะส่วนเกินหรือขาดอาจส่งผลในการตายของเซลล์ เนื้อเยื่อ หรือชีวิต ตามที่กล่าวไว้ด้านล่าง การรักษาสมดุลของร่างกาย ออกซิเจน เป็นหลักการจัดระเบียบสำหรับวิวัฒนาการ ความเข้าใจ การพัฒนา , สรีรวิทยาและโรค ในอดีต ออกซิเจนจากเป็นความคิดที่ถูก จำกัด ให้เฉพาะ เช่น Glomus เซลล์ของร่างกายสมอง ซึ่ง depolarize ภายในมิลลิวินาทีในการตอบสนองต่อไฮโปซีเมียโดยวิธีปกติเข้าใจกลไก 2 ตอนนี้เราตระหนักดีว่าทุกแบบเซลล์ ในร่างกายรู้สึกและตอบสนองต่อสังคม ภายใต้เงื่อนไขของการใช้ออกซิเจนมี inducible ปัจจัยที่ 1 ( hif-1 ) ควบคุมการแสดงออกของยีนที่เป็นในแบบ responses.3-6 โกรธเกรี้ยว , transcription ของหลายร้อย Messenger RNAs ( รหัส ) เพิ่มขึ้น และการแสดงออกของจำนวนของรหัสจะลดลง การเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับ hif-1 ในทั้งสองกรณี แต่ hif-1 ผูกตรวจพบเพียงยีนกับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกhif-1 ลดลง mRNA แสดงออกทางอ้อมโดยการควบคุมและ repressors particle micrornas . 3-6
hif-1 ระบุครั้งแรกในเซลล์ของมนุษย์เป็นผู้ควบคุมรักษาฮอร์โมนที่ควบคุมสีแดงการผลิตเซลล์ เซลล์บุผนังหลอดเลือดปัจจัยการเจริญเติบโต ( การศึกษา ) ซึ่งช่วยกระตุ้นเจเนซิส และ glycolytic เอนไซม์ปรับสภาพเซลล์เงื่อนไขที่ติดตั้ง (
1afigure 1 รูปออกซิเจนการศึกษาการแสดงออกของยีน และการปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน
) 6 hif-1 ประกอบด้วย constitutively แสดง hif-1 ย่อยบีตาและออกซิเจนควบคุม hif-1 αย่อย 7 ภายใต้สภาวะแอโรบิก , hif-1 αเป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โดเมนโปรตีน ( ปริญญาเอก ) ซึ่งใช้ออกซิเจนและแอลฟา ketoglutarate ที่พื้นผิว และมี fe2 ในศูนย์การของพวกเขา8 hydroxylated hif-1 αโต้ตอบกับฟอน hippel –ขอบคุณต่อการโปรตีน สารอาหารจำหน่วยย่อยของโปรตีนเป้าหมายที่ข้างนอกไลเกส hif-1 αสำหรับ proteasomal การย่อยสลาย ( รูปที่ 1A ) ภายใต้สภาวะการเตรียมแบบติดตั้งเป็น , ยับยั้งและ hif-1 αสะสม กิจกรรม hif-1 ลองถูกควบคุมโดยปัจจัยยับยั้ง hif-1 ( fih-1 )การ asparaginyl hydroxylase ที่บล็อกการ hif-1 αกับ coactivator โปรตีน p300.6,8 ดังนั้น hif-1 αการเตรียมแบบมีกลไกการเปลี่ยนแปลงปริมาณออกซิเจน transducing นิวเคลียส การเปลี่ยนแปลงในยีนถอดความ .
hif-1 α− / −ตัวเมาส์ ซึ่ง hif-1 αขาด ,ถูกจับในการพัฒนาของพวกเขาที่ตายจากโรคหัวใจ และหลอดเลือด midgestation บกพร่องและลดการสร้างเม็ดเลือดแดง ระบุว่าทั้งสามองค์ประกอบของระบบไหลเวียนโลหิต จะขึ้นอยู่กับ hif-1 ปกติ development.9-12 ติดตั้งคำตอบยังโดย hif-2 ) ,เป็น heterodimer ประกอบด้วย hif-1 และบีตา hif-2 α ( paralogue ของ hif-1 αที่ยังควบคุมโดยออกซิเจนขึ้นอยู่กับการเตรียมแบบ ) hif-1 αมีอยู่ในทุกเซลล์แบบชนิดเมตาซัวทั้งหมด ในขณะที่ hif-2 αการแสดงออกเฉพาะบางชนิดเซลล์ในสัตว์มีกระดูกสันหลังชนิดและมีบทบาทสำคัญในการสร้างเม็ดเลือดแดง และ vascularization.13