- ข้อความ
- ประวัติศาสตร์
said เวกเตอร์ การแสดงออก further ซึ
said เวกเตอร์ การแสดงออก further ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a Fc nucleic acid sequence encoding a Fc region containing domains derived from human germline IgG1 and IgG3 sequences , and โดยที่ the FUT8 gene encoding alpha-1,6-ฟิวโคซิล ทรานสเฟอเรส has been inactivated
15 in the เซลล์ โฮสต์ ชนิดรีคอมบิแนนต์;and
b) recovering the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน.
Such methods for the production of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน can be performed, for example,
using the AccretaMabTM technology system available from BioWa, Inc. (La Jolla, CA, USA) which
combines the POTELLIGENTTm and COMPLEGENTrM technology systems to produce an antigen 20 binding protein having both ADCC and CDC enhanced activity that is increased relative to an
otherwise identical โมโนโคลนอล antibody lacking a chimeric Fc domain and which has ฟิวโคส on the
oligosaccharide
In yet another รูปลักษณะ of the การประดิษฐ์นี้ there is provided an antigen binding
protein ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a mutated and chimeric สายหนัก บิบิคงที่ โดยที่ said antigen 25 binding protein has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function, for example โดยที่ it has one or more of the following functions,
enhanced ADCC or enhanced CDC. In one รูปลักษณะ the mutations are selected from positions
239 and 332 and 330, for example the mutations are selected from S239D and I332E and A330L. In
a further รูปลักษณะ the สายหนัก บิบิคงที่ ประกอบรวมด้วยs at least one CH2 domain from 30 human IgG3 and one Ch2 domain from human IgG1. In one รูปลักษณะ the สายหนัก constant
region has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the ratio of ฟิวโคส to mannose is 0.8:3 or less
for example the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน is defucosylated, so that said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has an
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function in comparison with an equivalent non-chimeric โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน or
with an อิมมูโนโกลบูลิน heavy chain constant region lacking said mutations and altered
35 ไกลโคซิเลชัน profile.
Half-life Extension
Increased half-life, or half-life extension, can be useful in in vivo applications of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, especially antibodies and most especially antibody ชิ้นส่วนย่อย of small size. Such ชิ้นส่วนย่อย (Fvs, disulphide bonded Fvs, Fabs, scFvs, dAbs) are generally rapidly cleared from the
body. โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure can be adapted or modified to 5 provide increased serum half-life in vivo and consequently longer persistence, or residence, times of
the functional activity of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in the body. Suitably, such modified molecules
have a decreased clearance and increased Mean Residence Time compared to the non-adapted
molecule. Increased half-life can improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a
therapeutic molecule and can also be important for improved patient compliance.
10 The phrases, "half-life" ("tv2") and "serum half life", refer to the time taken for the serum
(or plasma) concentration of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure to reduce by 50%, in vivo, for example due to degradation of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and/or clearance or sequestration of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน by natural mechanisms.
The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure can be stabilized in vivo and their half-life 15 increased by binding to molecules which resist degradation and/or clearance or sequestration ("half-
life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed,
for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension
strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-
20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin
binding, albumin coupling and nanoparticles.
In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol
moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally
consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa
linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of
domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain
antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable
domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis
35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.
Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc region
from an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on the
desired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.
Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253,
Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์
properties of the antibodies.
Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extending
molecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life in
vivo.
15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected from
proteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.
20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.
a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In one
รูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.
In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and
analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12,
pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.
In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.
In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum
half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure
to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.
19
For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-
neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA
15 in the เซลล์ โฮสต์ ชนิดรีคอมบิแนนต์;and
b) recovering the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน.
Such methods for the production of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน can be performed, for example,
using the AccretaMabTM technology system available from BioWa, Inc. (La Jolla, CA, USA) which
combines the POTELLIGENTTm and COMPLEGENTrM technology systems to produce an antigen 20 binding protein having both ADCC and CDC enhanced activity that is increased relative to an
otherwise identical โมโนโคลนอล antibody lacking a chimeric Fc domain and which has ฟิวโคส on the
oligosaccharide
In yet another รูปลักษณะ of the การประดิษฐ์นี้ there is provided an antigen binding
protein ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a mutated and chimeric สายหนัก บิบิคงที่ โดยที่ said antigen 25 binding protein has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function, for example โดยที่ it has one or more of the following functions,
enhanced ADCC or enhanced CDC. In one รูปลักษณะ the mutations are selected from positions
239 and 332 and 330, for example the mutations are selected from S239D and I332E and A330L. In
a further รูปลักษณะ the สายหนัก บิบิคงที่ ประกอบรวมด้วยs at least one CH2 domain from 30 human IgG3 and one Ch2 domain from human IgG1. In one รูปลักษณะ the สายหนัก constant
region has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the ratio of ฟิวโคส to mannose is 0.8:3 or less
for example the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน is defucosylated, so that said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has an
enhanced เอฟเฟคเตอร์ function in comparison with an equivalent non-chimeric โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน or
with an อิมมูโนโกลบูลิน heavy chain constant region lacking said mutations and altered
35 ไกลโคซิเลชัน profile.
Half-life Extension
Increased half-life, or half-life extension, can be useful in in vivo applications of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, especially antibodies and most especially antibody ชิ้นส่วนย่อย of small size. Such ชิ้นส่วนย่อย (Fvs, disulphide bonded Fvs, Fabs, scFvs, dAbs) are generally rapidly cleared from the
body. โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure can be adapted or modified to 5 provide increased serum half-life in vivo and consequently longer persistence, or residence, times of
the functional activity of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in the body. Suitably, such modified molecules
have a decreased clearance and increased Mean Residence Time compared to the non-adapted
molecule. Increased half-life can improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a
therapeutic molecule and can also be important for improved patient compliance.
10 The phrases, "half-life" ("tv2") and "serum half life", refer to the time taken for the serum
(or plasma) concentration of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure to reduce by 50%, in vivo, for example due to degradation of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and/or clearance or sequestration of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน by natural mechanisms.
The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure can be stabilized in vivo and their half-life 15 increased by binding to molecules which resist degradation and/or clearance or sequestration ("half-
life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed,
for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension
strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-
20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin
binding, albumin coupling and nanoparticles.
In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol
moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally
consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa
linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of
domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain
antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable
domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis
35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.
Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc region
from an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on the
desired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.
Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253,
Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์
properties of the antibodies.
Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extending
molecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life in
vivo.
15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected from
proteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.
20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.
a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In one
รูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.
In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and
analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12,
pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.
In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.
In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum
half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure
to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.
19
For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-
neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA
0/5000
กล่าวว่า เวกเตอร์การแสดงออกเพิ่มเติมซึ่งประกอบรวมด้วยลำดับกรดนิวคลีอิก Fc เข้ารหัสภูมิภาค Fc ที่ประกอบด้วยโดเมนมาจากมนุษย์ germline IgG1 และลำดับ IgG3 และโดยที่ได้ถูกยกเลิกยีน FUT8 รหัสทรานสเฟอเรสอัลฟา-1,6-ฟิวโคซิล15 ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์ และขกู้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนวิธีดังกล่าวสำหรับการผลิตโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดำเนินการได้ เช่น ใช้ระบบ AccretaMabTM เทคโนโลยีที่พร้อมใช้งานจาก BioWa, Inc. (La Jolla, CA, USA) ซึ่ง รวม POTELLIGENTTm และ COMPLEGENTrM ระบบเทคโนโลยีในการผลิตมีโปรตีนรวมตรวจหา 20 ADCC และ CDC ปรับปรุงกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการ โมโนโคลนอลเหมือนกันมิฉะนั้นแอนติบอดีขาด chimeric Fc โดเมนและที่มีฟิวโคสในการ oligosaccharideในยังรูปลักษณะอื่นของการประดิษฐ์นี้มีไว้ผูกการตรวจหา โปรตีนซึ่งประกอบรวมด้วยโดยที่บิบิคงที่สายหนัก chimeric และกลายเป็นว่า ตรวจหา 25 ผูกโปรตีนมีค่าไกลโคซิเลชันที่เปลี่ยนแปลงให้มีโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน enhanced เอฟเฟคเตอร์ function, for example โดยที่ it has one or more of the following functions, enhanced ADCC or enhanced CDC. In one รูปลักษณะ the mutations are selected from positions 239 and 332 and 330, for example the mutations are selected from S239D and I332E and A330L. In a further รูปลักษณะ the สายหนัก บิบิคงที่ ประกอบรวมด้วยs at least one CH2 domain from 30 human IgG3 and one Ch2 domain from human IgG1. In one รูปลักษณะ the สายหนัก constant region has an altered ไกลโคซิเลชัน profile such that the ratio of ฟิวโคส to mannose is 0.8:3 or less for example the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน is defucosylated, so that said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน has an enhanced เอฟเฟคเตอร์ function in comparison with an equivalent non-chimeric โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน or with an อิมมูโนโกลบูลิน heavy chain constant region lacking said mutations and altered35 ไกลโคซิเลชัน profile.Half-life Extension Increased half-life, or half-life extension, can be useful in in vivo applications of โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, especially antibodies and most especially antibody ชิ้นส่วนย่อย of small size. Such ชิ้นส่วนย่อย (Fvs, disulphide bonded Fvs, Fabs, scFvs, dAbs) are generally rapidly cleared from thebody. โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure can be adapted or modified to 5 provide increased serum half-life in vivo and consequently longer persistence, or residence, times of the functional activity of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in the body. Suitably, such modified molecules have a decreased clearance and increased Mean Residence Time compared to the non-adapted molecule. Increased half-life can improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a therapeutic molecule and can also be important for improved patient compliance.10 The phrases, "half-life" ("tv2") and "serum half life", refer to the time taken for the serum(or plasma) concentration of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the disclosure to reduce by 50%, in vivo, for example due to degradation of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and/or clearance or sequestration of the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน by natural mechanisms.The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure can be stabilized in vivo and their half-life 15 increased by binding to molecules which resist degradation and/or clearance or sequestration ("half-
life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed,
for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension
strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-
20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin
binding, albumin coupling and nanoparticles.
In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol
moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally
consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa
linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of
domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain
antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable
domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis
35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.
Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc region
from an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on the
desired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.
Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253,
Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์
properties of the antibodies.
Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extending
molecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life in
vivo.
15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected from
proteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.
20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.
a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In one
รูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.
In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and
analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12,
pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.
In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.
In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum
half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure
to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.
19
For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-
neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA
life extending moiety" or "half-life extending molecule"). Half-life extension strategies are reviewed,
for example, in "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives", Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9. Suitable half-life extension
strategies รวมถึง: PEGylation, polysialylation, HESylation, recombinant PEG mimetics, N-
20 ไกลโคซิเลชัน, 0-ไกลโคซิเลชัน, Fc fusion, engineered Fc, IgG binding, albumin fusion, albumin
binding, albumin coupling and nanoparticles.
In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety or molecule is a polyethylene glycol
moiety or a PEG mimetic. In one รูปลักษณะ, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ประกอบรวมด้วยs (optionally
consists of) a single variable domain of the disclosure linked to a polyethylene glycol moiety 25 (optionally, โดยที่ said moiety has a size of about 20 to about 50 kDa, optionally about 40 kDa
linear or branched PEG). Reference is made to W004081026 for more detail on PEGylation of
domain antibodies and binding moieties. In one รูปลักษณะ, the antagonist consists of a domain
antibody monomer linked to a PEG, โดยที่ the domain antibody monomer is a single variable
domain according to the disclosure. Suitable PEG mimetics are reviewed, for example in Chapter 4, 30 pages 63-80, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
The interaction between the Fc region of an antibody and various Fc รีเซปเตอร์s (FcyR) is believed to mediate phagocytosis and half-life/clearance of an antibody or antibody fragment. The neonatal FcRn รีเซปเตอร์ is believed to be involved in both antibody clearance and the transcytosis
35 across tissues (see Junghans (1997) Immunol. Res 16: 29-57; and Ghetie et al. (2000) Annu. Rev.
Immunol. 18: 739-766). In one รูปลักษณะ, the half-life extending moiety may be an Fc region
from an antibody. Such an Fc region may incorporate various modifications depending on the
desired property. For example, a salvage รีเซปเตอร์ binding เอพิโทป may be incorporated into the antibody to increase serum half life, see US 5,739,277.
Human IgG1 เรซิดิว determined to interact directly with human FcRn รวมถึง Ile253,
Ser254, Lys288, Thr307, GIn311, Asn434 and His435. Accordingly, substitutions at any of the 5 positions described in this section may enable increased serum half-life and/or altered เอฟเฟคเตอร์
properties of the antibodies.
Half-life extension by fusion to the Fc region is reviewed, for example, in Chapter 9, pages 157-188, "Therapeutic Proteins; Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
10 Typically, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo, i.e. a half-life extending
molecule, is a โพลีเปปไทด์ which occurs naturally in vivo and which resists degradation or removal by endogenous mechanisms which remove unwanted material from the organism (e.g., human). Typically, such molecules are naturally occurring proteins which themselves have a long half-life in
vivo.
15 For example, a โพลีเปปไทด์ that enhances serum half-life in vivo can be selected from
proteins from the extracellular matrix, proteins found in blood, proteins found at the blood brain barrier or in neural tissue, proteins localized to the kidney, liver, muscle, lung, heart, skin or bone, stress proteins, disease-specific proteins, or proteins involved in Fc transport. Suitable โพลีเปปไทด์s are described, for example, in W02008/096158.
20 Such an approach can also be used for targeted delivery of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g.
a single variable domain, in accordance with the disclosure to a tissue of interest. In one
รูปลักษณะ targeted delivery of a high affinity single variable domain in accordance with the disclosure is provided.
In one รูปลักษณะ, an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, e.g. single variable domain, in accordance 25 with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to serum albumin, ชิ้นส่วนย่อย and
analogues thereof. Half-life extension by fusion to albumin is reviewed, for example in Chapter 12,
pages 223-247, "Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives" Edited by
Roland Kontermann, Wiley-Blackwell, 2012, ISBN: 978-3-527-32849-9.
Examples of suitable albumin, albumin ชิ้นส่วนย่อย or albumin รูปแปรผันs are described, for 30 example, in W02005077042 and W02003076567.
In another รูปลักษณะ, a single variable domain, โพลีเปปไทด์ or ligand in accordance with the disclosure can be linked, i.e. conjugated or associated, to transferrin, ชิ้นส่วนย่อย and analogues thereof.
In one รูปลักษณะ, half-life extension can be achieved by targeting an antigen or เอพิโทป 35 that increases half-live in vivo. The hydrodynamic size of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน and its serum
half-life may be increased by conjugating or associating an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the disclosure
to a binding domain that binds a naturally occurring molecule and increases half-live in vivo.
19
For example, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in accordance with the การประดิษฐ์ can be conjugated or linked to an anti-serum albumin or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ antibody or antibody fragment, e.g. an anti-SA or anti-neonatal Fc รีเซปเตอร์ dAb, Fab, Fab' or scFv, or to an anti-SA affibody or anti-
neonatal Fc รีเซปเตอร์ Affibody or an anti-SA avimer, or an anti-SA
การแปล กรุณารอสักครู่..
กล่าวว่าเวกเตอร์การแสดงออกเพิ่มเติมซึ่งประกอบรวมด้วย FC กรดนิวคลีอิกลำดับการเข้ารหัส เอฟซี เขตที่มีโดเมนมาจากเยอร์มไลน์ ( มนุษย์และ igg3 ลําดับและโดยที่ที่ fut8 ยีน alpha-1,6 - ฟิวโคซิลทรานสเฟอเรสถูก inactivated
15 ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์
; และข ) การกู้คืนโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน .
วิธีการดังกล่าวสำหรับการผลิตของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดําเนินการ เช่น การใช้เทคโนโลยีระบบ accretamabtm
พร้อมใช้งานจากลูกค้า , Inc ( La Jolla , CA , USA ) ซึ่ง
รวม potelligenttm และ complegentrm เทคโนโลยีระบบผลิตแอนติเจนของโปรตีนและมีทั้ง 20 adcc CDC เพิ่มกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นเทียบกับอย่างอื่นเหมือนกัน
โมโนโคลนอลแอนติบอดีขาดโดเมนและ ชลบุรี เอฟซี ที่ซึ่งมีฟิวโคสบน
โอลิโกแซคคาไรด์ในอีกรูปลักษณะของการประดิษฐ์นี้มีให้แอนติเจนผูกพัน
ซึ่งประกอบรวมด้วยโปรตีนกลายพันธุ์ที่สายหนักบิบิคงที่โดยที่กล่าวว่า 25 โปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ที่โปรตีนยึดเกาะได้
แอนติเจนเพิ่มฟังก์ชันเอฟเฟคเตอร์ตัวอย่างเช่นโดยที่มีหนึ่งหรือมากกว่าของฟังก์ชันต่อไปนี้
เพิ่มหรือปรับปรุง adcc CDC ในหนึ่งรูปลักษณะการกลายพันธุ์เลือกจากตำแหน่ง
และและ 330 , ตัวอย่างเช่นการกลายพันธุ์และคัดเลือกจาก s239d i332e และ a330l ใน
.อีกรูปลักษณะที่สายหนักบิบิคงที่ประกอบรวมด้วย S อย่างน้อยหนึ่งโดเมนจาก 30 คน igg3 C และ C จากโดเมนหนึ่ง ( มนุษย์ ในหนึ่งรูปลักษณะที่สายหนักคงที่
พื้นที่มีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ เช่น อัตราส่วนของฟิวโคสจะแมนเป็น 0.8:3 หรือน้อยกว่า
ตัวอย่างเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็น defucosylated ดังนั้นที่บอกว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนมี
เพิ่มเอฟเฟคเตอร์ฟังก์ชันในการเปรียบเทียบกับเทียบเท่าที่ไม่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนหรือ
กับอิมมูโนโกลบูลินโซ่หนักคงที่ภูมิภาคกล่าวว่า การกลายพันธุ์ และการเปลี่ยนแปลง
ขาด35 ไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ .
เพิ่มขยายครึ่งชีวิตครึ่งชีวิตครึ่งชีวิต หรือนามสกุล สามารถใช้ประโยชน์โดยการโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยเฉพาะแอนติบอดีและมากที่สุดโดยเฉพาะแอนติบอดีชิ้นส่วนย่อยขนาดเล็ก เช่นชิ้นส่วนย่อย ( fvs ผูกมัด , fvs ดีมาก scfvs = , , ,ป้าย ) โดยทั่วไปอย่างรวดเร็วจาก
ล้างร่างกาย โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยสามารถดัดแปลงหรือแก้ไขเพื่อให้เซรั่ม 5 เพิ่มครึ่งชีวิตชนิดดังนั้นอีกต่อไป เก็บรักษา หรืออยู่อาศัย ยาม
กิจกรรมการทำงานของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในร่างกาย เหมาะสม เช่นดัดแปลงโมเลกุล
มีการเพิ่มขึ้นลดลงและหมายถึงระยะเวลาเมื่อเทียบกับไม่ดัดแปลง
โมเลกุล เพิ่มครึ่งชีวิตสามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา
โมเลกุลและยังสามารถที่สำคัญสำหรับการปฏิบัติผู้ป่วยดีขึ้น
10 วลี " ครึ่งชีวิต " ( " กอยล์ " ) และ " เซรั่มครึ่งชีวิต " หมายถึงเวลาที่นำเซรั่ม
( หรือพลาสมา ) ความเข้มข้นของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยการลดลง 50% ในสิ่งมีชีวิต ตัวอย่าง เนื่องจากการย่อยสลายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและ / หรือเคลียร์หรือการสะสมของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน
โดยกลไกธรรมชาติ
15 ในเซลล์โฮสต์ชนิดรีคอมบิแนนต์
; และข ) การกู้คืนโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน .
วิธีการดังกล่าวสำหรับการผลิตของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนสามารถดําเนินการ เช่น การใช้เทคโนโลยีระบบ accretamabtm
พร้อมใช้งานจากลูกค้า , Inc ( La Jolla , CA , USA ) ซึ่ง
รวม potelligenttm และ complegentrm เทคโนโลยีระบบผลิตแอนติเจนของโปรตีนและมีทั้ง 20 adcc CDC เพิ่มกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นเทียบกับอย่างอื่นเหมือนกัน
โมโนโคลนอลแอนติบอดีขาดโดเมนและ ชลบุรี เอฟซี ที่ซึ่งมีฟิวโคสบน
โอลิโกแซคคาไรด์ในอีกรูปลักษณะของการประดิษฐ์นี้มีให้แอนติเจนผูกพัน
ซึ่งประกอบรวมด้วยโปรตีนกลายพันธุ์ที่สายหนักบิบิคงที่โดยที่กล่าวว่า 25 โปรตีนมีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ที่โปรตีนยึดเกาะได้
แอนติเจนเพิ่มฟังก์ชันเอฟเฟคเตอร์ตัวอย่างเช่นโดยที่มีหนึ่งหรือมากกว่าของฟังก์ชันต่อไปนี้
เพิ่มหรือปรับปรุง adcc CDC ในหนึ่งรูปลักษณะการกลายพันธุ์เลือกจากตำแหน่ง
และและ 330 , ตัวอย่างเช่นการกลายพันธุ์และคัดเลือกจาก s239d i332e และ a330l ใน
.อีกรูปลักษณะที่สายหนักบิบิคงที่ประกอบรวมด้วย S อย่างน้อยหนึ่งโดเมนจาก 30 คน igg3 C และ C จากโดเมนหนึ่ง ( มนุษย์ ในหนึ่งรูปลักษณะที่สายหนักคงที่
พื้นที่มีการเปลี่ยนแปลงไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ เช่น อัตราส่วนของฟิวโคสจะแมนเป็น 0.8:3 หรือน้อยกว่า
ตัวอย่างเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็น defucosylated ดังนั้นที่บอกว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนมี
เพิ่มเอฟเฟคเตอร์ฟังก์ชันในการเปรียบเทียบกับเทียบเท่าที่ไม่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนหรือ
กับอิมมูโนโกลบูลินโซ่หนักคงที่ภูมิภาคกล่าวว่า การกลายพันธุ์ และการเปลี่ยนแปลง
ขาด35 ไกลโคซิเลชันโปรไฟล์ .
เพิ่มขยายครึ่งชีวิตครึ่งชีวิตครึ่งชีวิต หรือนามสกุล สามารถใช้ประโยชน์โดยการโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยเฉพาะแอนติบอดีและมากที่สุดโดยเฉพาะแอนติบอดีชิ้นส่วนย่อยขนาดเล็ก เช่นชิ้นส่วนย่อย ( fvs ผูกมัด , fvs ดีมาก scfvs = , , ,ป้าย ) โดยทั่วไปอย่างรวดเร็วจาก
ล้างร่างกาย โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยสามารถดัดแปลงหรือแก้ไขเพื่อให้เซรั่ม 5 เพิ่มครึ่งชีวิตชนิดดังนั้นอีกต่อไป เก็บรักษา หรืออยู่อาศัย ยาม
กิจกรรมการทำงานของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในร่างกาย เหมาะสม เช่นดัดแปลงโมเลกุล
มีการเพิ่มขึ้นลดลงและหมายถึงระยะเวลาเมื่อเทียบกับไม่ดัดแปลง
โมเลกุล เพิ่มครึ่งชีวิตสามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา
โมเลกุลและยังสามารถที่สำคัญสำหรับการปฏิบัติผู้ป่วยดีขึ้น
10 วลี " ครึ่งชีวิต " ( " กอยล์ " ) และ " เซรั่มครึ่งชีวิต " หมายถึงเวลาที่นำเซรั่ม
( หรือพลาสมา ) ความเข้มข้นของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการเปิดเผยการลดลง 50% ในสิ่งมีชีวิต ตัวอย่าง เนื่องจากการย่อยสลายของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและ / หรือเคลียร์หรือการสะสมของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน
โดยกลไกธรรมชาติ
การแปล กรุณารอสักครู่..
ภาษาอื่น ๆ
การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.
- Normal face.
- ค่าที่จอดรถมีราคาถูก
- ผู้ให้ไม่มีที่สิ้นสุด
- บุคคลตัวอย่าง
- What I like to do
- จัดทำ และเข้าร่วมค่ายสอนหนังสือเด็กในมูล
- field of labor economics
- ผักตบชวา
- อยู่ที่คุณจะบอก
- ธันวาคมปีนี้ฉันอายุ44ปี
- if one day ur boy have to girlfriend wil
- สบายมากเลย
- fix the equipment location
- เกิดจากความผิดพลาดของงบริษัท
- Continue to whisk till soft peak stage
- Generated
- How do you know?
- Times.
- บุคคลตัวอย่าง
- ทำให้ความมั่นใจในตัวเองเพิ่มขึ้น
- Canada offers many different types of ho
- ถ้าปีหน้ายังคุยกันจะพาไปเที่ยว
- ให้ความสนใจหนังสือน้อยลง
- The Capulets and The Montagues two riche
