The tobacco-specific nitrosamine 4-

The tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), which is abundant in tobacco smoke, is a potent lung procarcinogen. The present study was aimed to prove that transgenic expression of human cytochrome P450 2A13 (CYP2A13), known to be selectively expressed in the respiratory tract and be the most efficient enzyme for NNK bioactivation in vitro, will enhance NNK bioactivation and NNK-induced tumorigenesis in the mouse lung. Kinetic parameters of NNK bioactivation in vitro and incidence of NNK-induced lung tumors in vivo were determined for wild-type, Cyp2a5-null and CYP2A13-humanized (CYP2A13-transgenic/Cyp2a5-null) mice. As expected, in both liver and lung microsomes, the loss of CYP2A5 resulted in significant increases in Michaelis constant (K m) values for the formation of 4-oxo-4-(3-pyridyl)-butanal, representing the reactive intermediate that can lead to the formation of O(6)-methylguanine (O(6)-mG) DNA adducts; however, the gain of CYP2A13 at a fraction of the level of mouse lung CYP2A5 led to recovery of the activity in the lung, but not in the liver. The levels of O(6)-mG, the DNA adduct highly correlated with lung tumorigenesis, were significantly higher in the lungs of CYP2A13-humanized mice than in Cyp2a5-null mice. Moreover, incidences of lung tumorigenesis were significantly greater in CYP2A13-humanized mice than in Cyp2a5-null mice, and the magnitude of the differences in incidence was greater at low (30mg/kg) than at high (200mg/kg) NNK doses. These results indicate that CYP2A13 is a low K m enzyme in catalyzing NNK bioactivation in vivo and support the notion that genetic polymorphisms of CYP2A13 can influence the risks of tobacco-induced lung tumorigenesis in humans.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การสูบบุหรี่เฉพาะ nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), ซึ่งมีมากในยาสูบบุหรี่ ปอดมีศักยภาพ procarcinogen ได้ การศึกษาปัจจุบันมีวัตถุประสงค์เพื่อพิสูจน์จะเพิ่มถั่วเหลืองนิพจน์ของมนุษย์ cytochrome P450 2A13 (CYP2A13), รู้จักเลือกที่จะแสดงในระบบทางเดินหายใจ และเป็นเอนไซม์มีประสิทธิภาพสูงสุดสำหรับการเพาะเลี้ยง bioactivation NNK NNK bioactivation และ tumorigenesis เกิด NNK ในเมาส์ พารามิเตอร์เดิม ๆ ของ NNK bioactivation เพาะเลี้ยงและอุบัติการณ์ของเนื้องอกเกิด NNK ปอดในสัตว์ทดลองได้ถูกกำหนดสำหรับหนู CYP2A13-ถั่ว เหลือง/Cyp2a5-นิพจน์) ชนิดของป่า Cyp2a5 เป็น null และ CYP2A13 humanized ตามที่คาดไว้ ในตับและปอด microsomes สูญเสีย CYP2A5 ให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในขั้นค่าคง (K m) สำหรับการก่อตัวของ 4-oxo-4-(3-pyridyl)-butanal ตัวแทนกลางปฏิกิริยาที่สามารถนำไปสู่การก่อตัวของ O (6) -methylguanine (O(6)-mG) DNA adducts อย่างไรก็ตาม กำไรของ CYP2A13 ที่ระดับของปอดเมาส์ CYP2A5 นำไปสู่การฟื้นตัวของกิจกรรมใน แต่ไม่ใช่ ในตับ ระดับของ O (6) -mG ดีเอ็นเอ adduct สูง correlated tumorigenesis ปอด มีสูงมากในปอดของหนู CYP2A13 humanized กว่าในหนูค่า null Cyp2a5 นอกจากนี้ incidences tumorigenesis ปอดได้มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนู CYP2A13 humanized กว่าในหนูค่า null Cyp2a5 และขนาดของความแตกต่างของอุบัติการณ์สูงที่ต่ำ (30mg/kg) กว่าที่สูง (200mg/kg) NNK ปริมาณ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า CYP2A13 เป็นเอนไซม์ m K ที่ต่ำใน catalyzing bioactivation NNK ในสัตว์ทดลอง และสนับสนุนแนวคิดที่ว่า polymorphisms พันธุของ CYP2A13 สามารถมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงของปอดที่เกิดจากยาสูบ tumorigenesis ในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ไนโตรซายาสูบเฉพาะ 4 (methylnitrosamino) -1 (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ซึ่งจะมีมากในควันบุหรี่เป็น procarcinogen ปอดที่มีศักยภาพ การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อพิสูจน์ให้เห็นว่าการแสดงออกของยีนของมนุษย์ cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) เป็นที่รู้จักที่จะแสดงการคัดเลือกในระบบทางเดินหายใจและเป็นเอนไซม์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับ NNK กระตุ้นฤทธิ์ในหลอดทดลองจะช่วยเพิ่มการกระตุ้นฤทธิ์ NNK และ tumorigenesis NNK ที่เกิดขึ้นใน ปอดเมาส์ พารามิเตอร์การเคลื่อนไหวของ NNK กระตุ้นฤทธิ์ในหลอดทดลองและอุบัติการณ์ของ NNK เหนี่ยวนำให้เกิดเนื้องอกในปอดในร่างกายได้รับการพิจารณาสำหรับป่าชนิด Cyp2a5 โมฆะและ CYP2A13-humanized (CYP2A13 ดัดแปรพันธุกรรม / Cyp2a5 โมฆะ) หนู เป็นที่คาดหวังทั้งในไมโครตับและปอดการสูญเสียของ CYP2A5 ผลในการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน Michaelis คงที่ (K เมตร) ค่าสำหรับการก่อตัวของ 4 โอเอ็กซ์โอ-4 (3 pyridyl) -butanal คิดเป็นปฏิกิริยากลางที่สามารถ นำไปสู่​​การก่อตัวของ O (6) -methylguanine (O (6) -mG) adducts ดีเอ็นเอ แต่กำไรจาก CYP2A13 ในส่วนของระดับของ CYP2A5 ปอดเมาส์นำไปสู่​​การฟื้นตัวของกิจกรรมในปอด แต่ไม่ได้อยู่ในตับ ระดับของ O (6) -mG, ดึงเข้าหาดีเอ็นเอความสัมพันธ์กับ tumorigenesis ปอดอย่างมีนัยสำคัญที่สูงขึ้นในปอดของหนู CYP2A13-humanized กว่าในหนู Cyp2a5 โมฆะ นอกจากนี้ยังมีอุบัติการณ์ของ tumorigenesis ปอดมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนู CYP2A13-humanized กว่าในหนู Cyp2a5 โมฆะและความสำคัญของความแตกต่างในอุบัติการณ์สูงที่ต่ำ (30mg / kg) ที่สูงกว่า (200 มก / กก.) ปริมาณ NNK ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า CYP2A13 เป็นเอนไซม์ K เมตรต่ำเร่ง NNK กระตุ้นฤทธิ์ในร่างกายและสนับสนุนความคิดที่ว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมของ CYP2A13 สามารถมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงของยาสูบที่เกิดปอด tumorigenesis ในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ยาสูบเฉพาะไนโตรซามีน 4 - ( methylnitrosamino ) - 1 - ( 3-pyridyl ) - 1-butanone ( nnk ) ซึ่งมีมากในควันบุหรี่ เป็น procarcinogen ปอดที่มีศักยภาพ การวิจัยครั้งนี้มีวัตถุประสงค์ เพื่อพิสูจน์ว่า การแสดงออกทางพันธุกรรมของโปรตีนมนุษย์พี 2a13 ( cyp2a13 ) , ที่รู้จักกันเพื่อที่จะแสดงในทางเดินหายใจและเป็นเอนไซม์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดเพื่อให้สามารถ nnk ในสภาพปลอดเชื้อจะเพิ่มประสิทธิภาพและการ nnk สามารถ nnk tumorigenesis ในปอดหนู ค่าพารามิเตอร์จลน์สามารถ nnk ในหลอดทดลองและอุบัติการณ์ของ nnk กระตุ้นปอดในร่างกายโดยวิธีของ cyp2a5 , เป็นโมฆะ และ cyp2a13 . ( cyp2a13 พันธุกรรม / cyp2a5 null ) หนู อย่างที่คาดไว้ ทั้งในตับและปอด ความเร็ว ,การสูญเสีย cyp2a5 มีผลในการเพิ่มขึ้นคงที่ในมาก ( K ) ค่าสำหรับการก่อตัวของ 4-oxo-4 - ( 3-pyridyl ) - butanal แทนปฏิกิริยากลางที่สามารถนำไปสู่การก่อตัวของ O ( 6 ) - methylguanine ( O ( 6 ) - มก. ) สูงกว่า แต่ผลที่ได้รับ cyp2a13 ที่ ส่วนระดับของปอดหนู cyp2a5 นำไปสู่การฟื้นตัวของกิจกรรมในปอด แต่ไม่ได้อยู่ในตับระดับ O ( 6 ) - มิลลิกรัม , ปุ่มตัวเลือกดีเอ็นเอสูง มีความสัมพันธ์กับปอด tumorigenesis ) สูงกว่าในปอดของหนู cyp2a13 humanized มากกว่าใน cyp2a5 บอกเลิกหนู นอกจากนี้ อุบัติการณ์ปอด tumorigenesis อย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นใน cyp2a13 . หนูมากกว่า cyp2a5 บอกเลิกหนูและขนาดของความแตกต่างในการเกิดได้มากขึ้นในระดับต่ำ ( 30mg / กิโลกรัม ) สูงกว่าที่สูง ( 200 มก. / กก. ) nnk ยา ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า cyp2a13 เป็นเอนไซม์ K ต่ำในการจัดการ nnk สามารถโดยและสนับสนุนความคิดที่ว่า พันธุกรรม ความหลากหลายของ cyp2a13 สามารถมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงของยาสูบและ tumorigenesis
ปอดในมนุษย์