For initial screening we investigat

For initial screening we investigated the reaction of β-
keto ester 6 and aqueous formaldehyde solution with
10 mol-% of metal-containing ionic liquids 1–5 as catalyst
to yield hydroxymethylated product 7 that is of interest as
intermediate to antiviral drugs (Scheme 1).[10] The metalcontaining
IL should not only act as catalyst for hydroxymethylation
of β-oxo esters under mild conditions, but recyclation
should also be possible. Furthermore, the IL
should promote the reaction between the aqueous formaldehyde
solution and β-oxo esters that are not soluble in
water.Indeed, no co-solvent was necessary since homogeneous
conditions were observed even after addition of aqueous
formaldehyde solution. Moreover, less formaldehyde solution (1.2 equiv.) was necessary compared to the surfactantpromoted
hydroxymethylation which was run with 1.5 up
to 10 equiv.[8] In each case, the desired reaction was observed,
but among those, FeIII, NiII and CoII ionic liquids
proved superior and gave product 7 in good yield, whereas
considerably lower yield was obtained with CuII and TiIV
salts (Table 1, entries 1–5). Best results could be achieved
with the iron-containing ionic liquid bmim-FeCl4 (1), which
showed complete conversion within 5 min only. Due to the
fast reaction but also to the very low excess of formaldehyde
used, we never observed polymerization of formaldehyde
in the iron-catalyzed hydroxymethylation.Encouraged we investigated the iron-catalyzed reaction
in detail and lowered the catalyst concentration: if 1 mol-%
of the iron salt 1 was used, the reaction proceeded smoothly
in 15 min at room temp. with an isolated yield of 87%
(Table 2, entry 2). For comparison, when the reaction is
performed under the same conditions applying FeCl3 as catalyst,
a lower yield of 73% only is obtained (entry 5).Further reduction of the catalyst loading up to 0.1 mol-
% resulted in longer reaction times and stirring overnight
was required to allow complete conversion and maintain
the yield of 88%. Nevertheless, this problem could be easily
dealt with by elevating the reaction temperature: The reaction
proceeded in 15 min only if run at 80 °C and gave an
excellent isolated yield of 92% (Table 2, entries 3 and 4).
Further studies showed that the use of aqueous formaldehyde
solution is indeed necessary to ensure conversion:
when treated with paraformaldehyde or trioxane in the
presence of 1 mol-% of bmim-FeCl4 (1), no conversion of
keto ester 6 but also no polymerization of formaldehyde
was observed neither at room temp. nor after heating to
80 °C overnight.Since ionic liquids have proved to be excellent solvents
for the immobilization of transition metal catalysts, we were
particularly interested if the iron-containing ionic liquid 1
could be recycled if used as catalyst itself without further
immobilization. After the product was isolated via kugelrohr
distillation, the remaining material was directly subjected
to the next run without further work-up or purification.
Fresh starting materials were added and the reaction
was successfully run again showing only a minor decrease
in yield, although longer reaction times were required
(Table 3, entries 2–5).When keto ester 8 was applied, longer reaction times
were necessary, nevertheless 73% of 9 could be isolated after
stirring overnight (Table 4, entry 1). β-Keto esters 10
and 14 reacted also well whereas keto ester 12 showed onlyslow conversion and a considerable lower yield of 33%
(Table 4, entries 2, 3 and 4). Unfortunately, almost no conversion
was observed when diethyl malonate 16 was applied
(Table 4, entry 5). 2-Acetylbutyrolactone 16 exhibited also
a good yield of 68% (Table 4, entry 6).
In case of diethyl acetylsuccinate 20, only very slow conversion
was observed at room temp. using 1 mol-% of catalyst.
On the other hand, when heated to 80 °C in the presence
of 10 mol-% of 1 complete conversion was achieved in
2 h. Hydroxymethylation followed by in-situ lactonization
gave lactone 21 as single product in 85% isolated yield
(Table 5, entry 1). This reaction worked equally well with
various acylated succinic esters, and thus, a general approach
to 3-disubstituted butyrolactones could be developed
(entries 1–5).In summary, we have established a successful approach
to iron-catalyzed hydroxymethylation of various β-keto
esters using the iron-containing ionic liquid bmim-FeCl4 1.
The reaction could be directly performed in aqueous formaldehyde
solution without further addition of co-solvents
and surfactants. Besides, the amount of iron catalyst was
considerably reduced compared to literature values and aknew route to 3-disubstituted butyrolactones was established.
Further aspects towards stereoselective hydroxymethylation
using an iron-containing chiral ionic liquid as
well as the influence of the cation are currently investigated.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การคัดกรองเบื้องต้น เราตรวจสอบปฏิกิริยาของβ-โซลูชั่นฟอร์มาลดีไฮด์ 6 และอควีเอส keto ด้วย10% การโมลของโลหะประกอบด้วย ionic ของเหลว 1 – 5 เป็นเศษให้ผลิตภัณฑ์ hydroxymethylated 7 ที่น่าสนใจเป็นระดับปานกลางให้ยาต้านไวรัส (แผน 1) [10] metalcontaining ในIL ควรไม่เพียงทำหน้าที่เป็น catalyst สำหรับ hydroxymethylationของβ-oxo esters ภายใต้เงื่อนไขที่ไม่รุนแรง แต่ recyclationควรจะเป็นไป นอกจากนี้ ILควรส่งเสริมปฏิกิริยาระหว่างฟอร์มาลดีไฮด์อควีโซลูชันและβ-oxo esters ที่ไม่ละลายในน้ำ แน่นอน ตัวทำละลายร่วมไม่จำเป็นเนื่องจากเป็นเนื้อเดียวกันเงื่อนไขถูกสังเกตได้หลังจากเพิ่มอควีโซลูชั่นของฟอร์มาลดีไฮด์ นอกจากนี้ น้อยกว่าโซลูชันฟอร์มาลดีไฮด์ (1.2 เท่าเทียม) ได้เปรียบเทียบกับ surfactantpromoted จำเป็นhydroxymethylation ซึ่งใช้กับ 1.5 ค่า10 เท่าเทียม [8] ในแต่ละกรณี ปฏิกิริยาต้องถูกตรวจสอบแต่ ระหว่างนั้น FeIII, NiII และ CoII ionic ของเหลวพิสูจน์แล้วว่าเหนือกว่า และให้ผลิตภัณฑ์ 7 ผลตอบแทนที่ดี ในขณะที่ผลตอบแทนที่ต่ำมากกล่าว CuII และ TiIVเกลือ (ตาราง 1 รายการ 1 – 5) สามารถได้รับผลลัพธ์ที่ดีที่สุดกับการประกอบด้วยเหล็ก ionic เหลว bmim-FeCl4 (1), ที่แสดงให้เห็นว่าการแปลงเสร็จสมบูรณ์ภายใน 5 นาทีเท่านั้น เนื่องการปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วแต่จะเกินมากของฟอร์มาลดีไฮด์ใช้ เราไม่เคยสังเกต polymerization ของฟอร์มาลดีไฮด์ใน hydroxymethylation เหล็กกระบวนการ สนับสนุนให้เราตรวจสอบปฏิกิริยาเหล็กกระบวนในรายละเอียด และความเข้มข้นเศษลดลง: ถ้า 1 โมล-%เหล็กที่ใช้เกลือ 1 ปฏิกิริยาครอบครัวราบรื่นใน 15 นาทีที่อุณหภูมิห้อง มีผลผลิตแยกเป็น 87%(ตาราง 2 รายการที่ 2) สำหรับการเปรียบเทียบ เมื่อปฏิกิริยาดำเนินการภายใต้เงื่อนไขเดียวกันที่ใช้ FeCl3 เป็น catalystผลตอบแทนต่ำกว่า 73% เฉพาะได้รับ (5 รายการ) ลดเพิ่มเติมของ catalyst โหลดถึง 0.1 โมล-%ทำให้เกิดปฏิกิริยาอีกครั้งและกวนแอร์พอร์ตโอเวอร์ไนท์เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้สามารถแปลงสมบูรณ์ และรักษาผลตอบแทนของ 88% อย่างไรก็ตาม ปัญหานี้ไม่ได้ดำเนินการ โดยการยกอุณหภูมิปฏิกิริยา: ปฏิกิริยาครอบครัวใน 15 นาทีเมื่อทำงานที่ 80 ° C และให้การผลผลิตแยกดี 92% (ตารางที่ 2 รายการที่ 3 และ 4)ศึกษาเพิ่มเติมพบว่าการใช้ฟอร์มาลดีไฮด์อควีแก้ปัญหาได้แน่นอนจำเป็นต้องแปลง:เมื่อรักษา ด้วย paraformaldehyde หรือ trioxane ในการของ 1 โมล-% bmim-FeCl4 (1), การแปลงไม่keto เอส 6 แต่ยังไม่ polymerization ของฟอร์มาลดีไฮด์มีพบทั้งที่อุณหภูมิห้อง หรือ จากความร้อน80 ° C ค้างคืน เนื่องจากของเหลว ionic ได้พิสูจน์ให้ หรือสารทำละลายที่ดีการตรึงโปสิ่งที่ส่งเสริมโลหะทรานซิชัน แนะนำสนใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าประกอบด้วยเหล็ก ionic ของเหลว 1สามารถรีไซเคิลใช้เป็น catalyst เองโดยไม่ต้องเพิ่มเติมการตรึงโป หลังจากผลิตภัณฑ์ถูกแยกผ่าน kugelrohrกลั่น วัสดุคงเหลือถูกต้องตรงการทำงานถัดไปโดยไม่ต้องไปทำงานสายหรือฟอกมีเพิ่มวัสดุเริ่มต้นสด และปฏิกิริยาเรียบร้อยแล้วรันอีก แสดงการลดลงเล็กน้อยเท่านั้นผลตอบแทน แม้นานปฏิกิริยาเวลาถูกต้อง(ตาราง 3 รายการ 2-5) เมื่อ keto เอส 8 มีเวลาปฏิกิริยาใช้ อีกต่อไปไม่จำเป็น อย่างไรก็ตาม ร้อยละ 73 ของ 9 อาจแยกหลังกวนแอร์พอร์ตโอเวอร์ไนท์ (ตาราง 4 รายการ 1) Β-Keto esters 10และ 14 ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นยังดี โดยแสดงให้เห็นว่า keto เอส 12 onlyslow แปลงและผลตอบแทนต่ำมาก 33%(ตาราง 4 รายการ 2, 3 และ 4) อับ เกือบจะไม่มีการแปลงถูกตรวจสอบเมื่อใช้ diethyl malonate 16(ตาราง 4, 5 รายการ) 2-Acetylbutyrolactone 16 จัดแสดงยังผลผลิตที่ดี 68% (ตาราง 4, 6 รายการ)ในกรณี acetylsuccinate diethyl 20 แปลงช้ามากเท่านั้นสังเกตได้ที่อุณหภูมิห้อง ใช้โมล% 1 ของ catalystในทางกลับกัน เมื่ออุณหภูมิ 80 ° C ในการ10 โมล% 1 เสร็จสมบูรณ์แปลงสำเร็จใน2 h. Hydroxymethylation ตามในซิ lactonizationให้ lactone 21 เป็นผลิตภัณฑ์เดียวในผลผลิตแยก 85%(ตาราง 5 รายการ 1) ปฏิกิริยานี้ทำงานกันดีต่าง ๆ acylated succinic esters และ วิธีการทั่วไปการ 3 disubstituted butyrolactones สามารถพัฒนา(รายการ 1-5) ในสรุป เราได้สร้างวิธีการประสบความสำเร็จhydroxymethylation ถึงเหล็กกระบวนของβ-keto ต่าง ๆใช้แบบเหล็กประกอบด้วย ionic เหลว bmim-FeCl4 1 estersปฏิกิริยาสามารถโดยตรงทำได้ในอควีฟอร์มาลดีไฮด์แก้ปัญหาโดยไม่ต้องเติมเพิ่มหรือสารทำละลายร่วมและ surfactants สำรอง มีจำนวนเศษเหล็กเปรียบเทียบการลดลงอย่างมากค่าวรรณคดีและ aknew กระบวนการ 3 disubstituted butyrolactones ก่อตั้งขึ้นด้านการต่อ stereoselective hydroxymethylationใช้เป็นเหล็กที่ประกอบด้วยสารเคมี chiral อนุ ionic ของเหลวเป็นรวมทั้งอิทธิพลของ cation เป็นปัจจุบันตรวจสอบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สำหรับการคัดกรองเบื้องต้นที่เราตรวจสอบปฏิกิริยาของβ-เอสเตอร์ Keto 6 และวิธีการแก้ปัญหาน้ำดีไฮด์ที่มี 10% ของ mol- โลหะที่มีของเหลวไอออนิก 1-5 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาให้ผลผลิตสินค้าไฮดรอกซี7 ที่เป็นที่สนใจเป็นระดับกลางถึงยาต้านไวรัส(โครงการ 1 ). [10] metalcontaining IL ควรกระทำเพียง แต่ไม่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับ hydroxymethylation ของเอสเทอβ-โอเอ็กซ์โอภายใต้ภาวะที่ไม่รุนแรง แต่ recyclation ควรจะเป็นไปได้ นอกจากนี้ IL ควรส่งเสริมปฏิกิริยาระหว่างน้ำดีไฮด์วิธีการแก้ปัญหาและเอสเทอβ-โอเอ็กซ์โอที่ไม่ละลายในwater.Indeed ไม่มีตัวทำละลายร่วมเป็นสิ่งจำเป็นเนื่องจากเป็นเนื้อเดียวกันสภาพถูกตั้งข้อสังเกตแม้หลังจากการเพิ่มของน้ำแก้ปัญหาดีไฮด์ นอกจากนี้ยังมีวิธีการแก้ปัญหาดีไฮด์น้อยกว่า (1.2 equiv.) เป็นสิ่งจำเป็นเมื่อเทียบกับ surfactantpromoted hydroxymethylation ซึ่งดำเนินการพร้อมกับ 1.5 ขึ้นถึง10 equiv. [8] ในแต่ละกรณีปฏิกิริยาที่ต้องการได้รับการสังเกตแต่ในหมู่ผู้ที่ FeIII, NiII และ COII ไอออนิก ของเหลวที่ได้รับการพิสูจน์ที่เหนือกว่าและให้สินค้า7 ผลผลิตที่ดีในขณะที่อัตราผลตอบแทนที่ลดลงอย่างมากที่ได้รับกับCuII และ TiIV เกลือ (ตารางที่ 1, รายการ 1-5) ผลลัพธ์ที่ดีที่สุดจะประสบความสำเร็จกับเหล็กที่มีของเหลวไอออนิก bmim-FeCl4 (1) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการแปลงเสร็จภายใน5 นาทีเท่านั้น เนื่องจากการเกิดปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วแต่ยังรวมถึงส่วนเกินที่ต่ำมากของฟอร์มาลดีไฮด์ใช้เราไม่เคยสังเกตของพอลิเมอลดีไฮด์ในhydroxymethylation.Encouraged เหล็กเร่งปฏิกิริยาที่เราตรวจสอบปฏิกิริยาเหล็กเร่งปฏิกิริยาในรายละเอียดและการลดลงของความเข้มข้นของตัวเร่งปฏิกิริยาถ้าmol- 1% ของเกลือเหล็ก 1 ถูกใช้ปฏิกิริยาดำเนินไปได้อย่างราบรื่นในเวลา15 นาทีที่อุณหภูมิห้อง ที่มีอัตราผลตอบแทนที่แยกจาก 87% (ตารางที่ 2 รายการ 2) สำหรับการเปรียบเทียบปฏิกิริยาเมื่อมีการดำเนินการภายใต้เงื่อนไขเดียวกัน FeCl3 ใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา, อัตราผลตอบแทนที่ต่ำกว่า 73% จะได้รับเท่านั้น (รายการ 5) การลด .Further ของตัวเร่งปฏิกิริยาโหลดขึ้น 0.1 mol-% ส่งผลให้ในอีกต่อปฏิกิริยาครั้งและกวน ค้างคืนที่ถูกต้องเพื่อให้การแปลงที่สมบูรณ์และรักษาอัตราผลตอบแทน88% อย่างไรก็ตามปัญหาที่เกิดขึ้นนี้อาจจะได้อย่างง่ายดายเกี่ยวข้องกับการยกระดับอุณหภูมิปฏิกิริยา: ปฏิกิริยาดำเนินการใน15 นาที แต่ถ้าทำงานที่ 80 องศาเซลเซียสและให้ผลตอบแทนที่แยกที่ดีของ92% (ตารางที่ 2 รายการที่ 3 และ 4). การศึกษาเพิ่มเติมพบ ว่าการใช้ฟอร์มาลดีไฮด์น้ำแก้ปัญหาย่อมเป็นสิ่งที่จำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่าการแปลง: เมื่อรักษาด้วย paraformaldehyde หรือ Trioxane ในการปรากฏตัวของmol- 1% ของ bmim-FeCl4 (1) การแปลงไม่มีเอสเตอร์Keto 6 แต่ยังพอลิเมอของฟอร์มาลดีไฮด์ไม่เป็นที่สังเกตทั้งที่อุณหภูมิห้อง หรือหลังจากที่ความร้อน80 องศาเซลเซียส overnight.Since ของเหลวไอออนิกได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวทำละลายที่ดีเยี่ยมสำหรับการตรึงของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะการเปลี่ยนแปลงที่เราสนใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ามีเหล็กของเหลวไอออนิก1 สามารถนำมารีไซเคิลได้ถ้าใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาต่อตัวเองโดยไม่มีการตรึง หลังจากที่สินค้าถูกแยกผ่าน kugelrohr กลั่นวัสดุที่เหลือยู่โดยตรงที่จะวิ่งต่อไปได้โดยไม่ต้องต่อการทำงานหรือการทำให้บริสุทธิ์. วัสดุเริ่มต้นใหม่ที่ถูกเพิ่มเข้าและปฏิกิริยาถูกเรียกใช้อีกครั้งแสดงที่ประสบความสำเร็จเพียงลดลงเล็กน้อยในผลผลิตแม้ว่าปฏิกิริยาอีกต่อไปครั้งที่ต้อง(ตารางที่ 3 รายการ 2-5) เอสเตอร์ .When Keto 8 ถูกนำมาใช้อีกต่อไปปฏิกิริยาครั้งมีความจำเป็นแต่ 73% ของ 9 อาจจะแยกหลังจากกวนข้ามคืน(ตารางที่ 4 รายการ 1) β-Keto esters 10 และ 14 นอกจากนี้ยังมีปฏิกิริยาตอบสนองที่ดีในขณะที่คีโตเอสเตอร์ 12 แสดงให้เห็นว่าการแปลง onlyslow และผลผลิตลดลงมากถึง 33% (ตารางที่ 4 รายการที่ 2, 3 และ 4) แต่น่าเสียดายที่เกือบจะไม่มีการแปลงพบว่าเมื่อ diethyl malonate 16 ถูกนำมาใช้ (ตารางที่ 4 รายการ 5) 2 Acetylbutyrolactone 16 แสดงยังเป็นอัตราผลตอบแทนที่ดีจาก68% (ตารางที่ 4 รายการ 6). ในกรณีที่ diethyl acetylsuccinate 20 เพียงแปลงช้ามากพบว่าที่อุณหภูมิห้อง ใช้ mol- 1% ของตัวเร่งปฏิกิริยา. ในทางกลับกันเมื่อความร้อนถึง 80 องศาเซลเซียสในการปรากฏตัวของmol- 10% ของ 1 แปลงสมบูรณ์ก็ประสบความสำเร็จใน2 ชั่วโมง Hydroxymethylation ตามด้วยในแหล่งกำเนิด lactonization ให้ lactone 21 เป็นผลิตภัณฑ์เดียวใน 85% อัตราผลตอบแทนที่แยก(ตารางที่ 5 รายการ 1) ปฏิกิริยานี้ทำงานอย่างเท่าเทียมกันได้ดีกับเอสเทอซัต่างๆ acylated และจึงเป็นวิธีการทั่วไปที่จะbutyrolactones 3 disubstituted สามารถพัฒนา(รายการที่ 1-5) สรุปได้ในหัวเรื่องที่เราได้สร้างวิธีการที่ประสบความสำเร็จในการhydroxymethylation เหล็กเร่งปฏิกิริยาต่างๆβ- Keto esters โดยใช้เหล็กที่มีของเหลวไอออนิก bmim-FeCl4 1. ปฏิกิริยาสามารถทำได้โดยตรงในไฮด์น้ำแก้ปัญหาโดยไม่ต้องเติมต่อไปของตัวทำละลายร่วมและลดแรงตึงผิว นอกจากนี้ปริมาณของตัวเร่งปฏิกิริยาเหล็กลดลงอย่างมากเมื่อเทียบกับค่าวรรณกรรมและเส้นทางที่จะ aknew butyrolactones 3 disubstituted ก่อตั้งขึ้น. ด้านเพิ่มเติมต่อ hydroxymethylation stereoselective ใช้เหล็กที่มีของเหลวไอออนิก chiral เป็นเดียวกับอิทธิพลของไอออนบวกที่มีการตรวจสอบในขณะนี้