[1]. Advanced paternal age (about 4

[1]. Advanced paternal age (about 40 years or
older at the time of conception) is associated with an increased incidence of a wide range of
genetic and epigenetic diseases in offspring [2]. For example, de novo mutations (C to G in
fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) gene) in 57 Apert cases were all of paternal
origin; and the age of the fathers was significantly increased at the time of birth with a mean
of 33.0 years of age compared with 30.7 year of age in an age-matched control group [3]. A
man's risk to father a child with Apert syndrome when more than 50-years-old is 9.5-fold
higher than that of a man 25-to 29-years-old [4]. In addition to several diseases with clear
Mendelian inheritance, advanced paternal age is also linked to an increased risk for diseases
with a genetic component such as childhood cancers [5–7], diabetes mellitus type I [8],
multiple sclerosis [9], autism [10] and congenital malformations [11] and others. The
association between paternal age and increased risk for diseases in offspring may be at least
partially ascribed to mutagenesis in male gametes [12–16].
Transgenic mouse models carrying mutation reporter transgenes have provided a much
needed tool to assess directly in vivo mutagenesis in male germ cells [17–23]. A low
spontaneous mutant frequency was consistently detected in male germ cells compared with
age-matched somatic tissues [18–22]. However, with regard to germline mutant frequency at
old ages, the results have varied. Some studies have detected a significantly increased
mutant frequency in male germ cells or testis obtained from old mice [21]. However, other
studies did not detect a significant change in mutant frequency at old ages [18,19]. In studies
where there were no changes with old age, the mutant frequency of the entire testis was
often assessed and would necessarily include somatic cells that have a greater mutant
frequency when analyzed as relatively pure populations [21]. In at least one case with no
change in germline mutant frequency at old age, mixed germ cell enrichment protocols were
used [19]. The mutant frequency for the mixed germ cells was greater than that detected for
enriched populations of defined spermatogenic cells suggesting that again the preparations
may have reflected somatic cell contamination. Studies assessing DNA repair activities (e.g.
base excision repair [24] and nucleotide excision repair [25]) in the male germline with old
age detected decreased repair activity. The decreased repair activity is consistent with
increased mutagenesis and suggests that spermatogenic cells may be compromised in their
ability to respond to induced DNA damage in older animals. However, such information on
induced germline mutagenesis with advancing male age is not available.
In the present study, a lacI transgenic mouse model was used to study the relationship
between paternal age and the mutagenic effects of ionizing radiation (IR) in spermatogenic
cells. A cell type-specific pattern has been reported previously for IR-induced mutagenesis
in the germline of young rodents. Spermatids were identified as the most susceptible cell
type using indirect mutation assays such as the dominant lethal mutation and minisatellite
locus assays [26,27]. In contrast, when mutant frequencies were measured directly in
differentiating derivatives of spermatogenic cells exposed to ionizing radiation, it was
demonstrated that all tested cell types were susceptible to induced mutagenesis, but that the
male germline has the capability to restore a low mutant frequency as cells progress through
spermatogenesis [23]. The present study was designed to determine if paternal age impacts
the ability of the male germline to maintain a low mutant frequency after exposure to an
exogenous genotoxin.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

[1] . ปู่อายุขั้นสูง (ประมาณ 40 ปี หรือในความคิดเก่า) ที่สัมพันธ์กับอุบัติการณ์การเพิ่มขึ้นของความหลากหลายของพันธุกรรม และ epigenetic โรคในลูกหลาน [2] ตัวอย่าง de novo กลายพันธุ์ (C กับ G ในตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของ fibroblast 2 (FGFR2) ยีน) ใน 57 Apert กรณีทั้งหมดของคุณจุดเริ่มต้น และอายุของบิดาเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเกิดมีค่าเฉลี่ยการปี 33.0 อายุเมื่อเทียบกับปี 30.7 อายุในกลุ่มตัวควบคุมที่ตรงกับอายุ [3] Aความเสี่ยงของคนกับพ่อเด็กที่ มีกลุ่มอาการ Apert เมื่ออายุ 50 ปีมากกว่าคือ 9.5-foldสูงกว่าของผู้ชาย 25 กับ 29-ปีเก่า [4] นอกจากโรคต่าง ๆ กับล้างเมนเดล ขั้นสูงอายุปู่ยังเชื่อมโยงกับความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับโรคมีส่วนประกอบทางพันธุกรรมเช่นโรคมะเร็งเด็ก [5-7], เบาหวานพิมพ์ฉัน [8],[9] หลายเส้นโลหิตตีบ โรคออทิซึม [10] และธา malformations [11] และผู้อื่น ที่ความสัมพันธ์ระหว่างอายุปู่และเสี่ยงสำหรับโรคในลูกหลานอาจจะน้อยบางส่วน ascribed mutagenesis ในชาย gametes [12-16]เมาส์ถั่วเหลืองรูปแบบการกลายพันธุ์ transgenes โปรแกรมรายงานการถือครองให้มากจำเป็นต้องใช้เครื่องมือการประเมิน mutagenesis โดยตรงในสัตว์ทดลองในเซลล์จมูกชาย [17-23] เป็นอย่างต่อเนื่องพบความถี่อยู่ที่กลายพันธุ์ในเซลล์จมูกชายเปรียบเทียบกับจับคู่อายุ somatic เนื้อเยื่อ [18 – 22] อย่างไรก็ตาม เกี่ยวกับความถี่กลายพันธุ์ germline ที่ยุคเก่า ผลลัพธ์ได้แตกต่างกัน บางการศึกษาได้พบเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญความถี่ที่กลายพันธุ์ในเซลล์จมูกชายหรือ testis ได้จากหนูเก่า [21] อย่างไรก็ตาม อื่น ๆไม่ศึกษาไม่พบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญความถี่กลายพันธุ์ที่อายุเก่า [18,19] ในการศึกษามีอยู่ไม่เปลี่ยนแปลง มีอายุมาก ความถี่ของการกลายพันธุ์ของ testis ทั้งถูกมักจะประเมิน และจำเป็นต้องรวมเซลล์มาติกที่มี mutant มากขึ้นความถี่เมื่อวิเคราะห์ประชากรค่อนข้างบริสุทธิ์ [21] ในกรณีที่มีเปลี่ยนแปลงในความถี่กลายพันธุ์ germline วัย โพรโทคอโดดเด่นผสมเจิร์มเซลล์ได้ใช้ [19] ความถี่ของการกลายพันธุ์ในเซลล์จมูกผสมมีมากกว่าที่พบในประชากรกำหนดเซลล์ spermatogenic แนะนำที่อีกอุดมไปเตรียมการอาจมีผลปนมาติกเซลล์ ศึกษาดีเอ็นเอประเมินซ่อมกิจกรรม (เช่นพื้นฐานตอนการผ่าตัดซ่อมแซม [24] และนิวคลีโอไทด์ตอนการผ่าตัดซ่อมแซม [25]) ใน germline ชายมีอายุอายุที่พบลดลงกิจกรรมการซ่อมแซม กิจกรรมซ่อมแซมลดลงจะสอดคล้องกับเพิ่ม mutagenesis และแนะนำว่า spermatogenic เซลล์อาจไม่สมบูรณ์ในการความสามารถในการตอบสนองต่อการเกิดความเสียหายของดีเอ็นเอในสัตว์เก่า อย่างไรก็ตาม ข้อมูลดังกล่าวmutagenesis germline อาจ มีเลื่อนชายอายุใช้งานไม่ในการศึกษาปัจจุบัน แบบเมาส์ถั่วเหลือง lacI ถูกใช้เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างอายุปู่และผล mutagenic ionizing รังสี (IR) ใน spermatogenicเซลล์ รูปแบบชนิดเฉพาะที่เซลล์มีการรายงานก่อนหน้านี้สำหรับ mutagenesis เกิด IRใน germline ของงานหนุ่ม Spermatids ระบุเซลล์ที่ไวต่อมากที่สุดชนิดใช้ assays กลายพันธุ์ทางอ้อมเช่นการกลายพันธุ์ยุทธภัณฑ์หลักและ minisatelliteโลกัสโพล assays [26,27] ในทางตรงกันข้าม เมื่อความถี่กลายพันธุ์ถูกวัดโดยตรงในขึ้นต้นอนุพันธ์ของเซลล์ที่สัมผัสกับรังสี ionizing spermatogenic มันเป็นแสดงว่า เซลล์ทดสอบทุกชนิดไวต่อการเหนี่ยวนำให้ mutagenesis แต่การgermline เพศชายมีความสามารถในการคืนค่าความถี่ต่ำที่กลายพันธุ์เป็นเซลล์ความคืบหน้าผ่านการสร้างสเปิร์ม [23] การศึกษาปัจจุบันถูกออกแบบมาเพื่อตรวจสอบถ้าปู่อายุผลกระทบความสามารถของ germline ชายรักษาความถี่กลายพันธุ์ต่ำหลังจากสัมผัสกับการgenotoxin บ่อย

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

[ 1 ] ขั้นสูง ( บิดา อายุประมาณ 40 ปี หรือ
เก่าเวลาของความคิด ) เกี่ยวข้องกับการเพิ่มอุบัติการณ์ของความหลากหลายของพันธุกรรม Epigenetic
และโรคในลูก [ 2 ] ตัวอย่างเช่น เดอโนโวการกลายพันธุ์ ( C G
ปัจจัยการเจริญเติบโตในส่วนตัวรับ 2 ( fgfr2 ) ยีน ) 57 apert คดีทั้งหมดของบิดา
ที่มา ;และอายุของบรรพบุรุษที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเวลาเกิดกับหมายถึง
ของ 33.0 ปีของอายุเมื่อเทียบกับ 50 ปีของอายุใน age-matched กลุ่ม [ 3 ] เป็นคนเสี่ยง
พ่อเด็กกับ apert โรคเมื่ออายุมากกว่า 50 ปี เป็น 9.5-fold
สูงกว่าผู้ชาย 25 ถึง 29 ปี [ 4 ] นอกจากโรคต่าง ๆ กับมรดกชนิดใส
,อายุบิดาขั้นสูงยังเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรค
ที่มีองค์ประกอบทางพันธุกรรม เช่น วัยเด็กมะเร็ง [ 5 – 7 ] , โรคเบาหวานประเภทฉัน [ 8 ] ,
หลายเส้นโลหิตตีบ [ 9 ] , ออทิสติก [ 10 ] และพิการแต่กำเนิด [ 11 ] และคนอื่น ๆ
สมาคมระหว่างอายุบิดาและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรคในลูกอาจเป็นอย่างน้อย
บางส่วนในหมวดของชาย gametes [ 12 – 16 ] .
จำลองเมาส์รุ่นแบกการกลายพันธุ์นักข่าว transgenes มีให้มาก
ต้องการเครื่องมือเพื่อประเมินโดยตรงในร่างกายของชายในเซลล์สืบพันธุ์ [ 17 – 23 ] ความถี่ต่ำ
ธรรมชาติกลายพันธุ์อย่างที่พบในเพศชาย เซลล์สืบพันธุ์เมื่อเทียบกับ
age-matched โซมาเนื้อเยื่อ [ 18 – 22 ] อย่างไรก็ตามเกี่ยวกับความถี่ที่กลายพันธุ์เยอร์มไลน์
อายุเก่า ผลลัพธ์ที่ได้แตกต่างกัน บางการศึกษาพบเพิ่มขึ้น
กลายพันธุ์ ความถี่ในเซลล์สืบพันธุ์หรืออัณฑะชายได้รับจากหนูเก่า [ 21 ] อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่น ๆ
ไม่ได้ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในความถี่ที่กลายพันธุ์ในวัยสูงอายุ [ 18,19 ] ในการศึกษา
ซึ่งไม่มีการเปลี่ยนแปลงกับวัยชราความถี่ที่กลายพันธุ์ของลูกอัณฑะทั้ง
มักจะประเมิน และจะต้องรวมถึงเซลล์โซมาติกที่มีมากขึ้นกลายเป็นค่อนข้างบริสุทธิ์
ความถี่เมื่อวิเคราะห์ประชากร [ 21 ] ในอย่างน้อยหนึ่งกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในความถี่ที่กลายพันธุ์
เยอร์มไลน์อายุเก่าผสมเซลล์สืบพันธุ์มีการใช้โปรโตคอล
[ 19 ]ความถี่ที่กลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ผสมอยู่มากกว่าที่ตรวจพบ
อุดมประชากรของกำหนดการย้อมเซลล์บอกว่าอีกครั้งในการเตรียม
อาจสะท้อนการปนเปื้อนเซลล์โซมาติก . การศึกษาการประเมินกิจกรรมซ่อมแซมดีเอ็นเอ ( เช่น
[ 24 ] และฐาน excision ซ่อมเบสซ่อม excision [ 25 ] ) ในเพศชาย อายุที่พบเยอร์มไลน์เก่า
ลดลงการซ่อมกิจกรรมลดการซ่อมกิจกรรมสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่า
และย้อมเซลล์อาจจะละเมิดของพวกเขา
ความสามารถเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอในสัตว์ที่มีอายุมากกว่า อย่างไรก็ตาม ข้อมูลดังกล่าวในการก้าวฉับ
เยอร์มไลน์กับชายอายุไม่สามารถใช้ได้ .
ในการศึกษาปัจจุบัน laci จำลองเมาส์แบบที่ใช้ในการศึกษาความสัมพันธ์
ระหว่างอายุบิดาและผลผลของรังสี ( IR ) ในการย้อม
เซลล์ ชนิดเซลล์รูปแบบเฉพาะ มีรายงานก่อนหน้านี้สำหรับ IR ชักนำการ
ในเยอร์มไลน์ ยังหนู เส้นใยที่ถูกระบุว่าเป็นชนิดเซลล์
อ่อนไหวมากที่สุดเช่นการใช้วิธีการทางอ้อมการกลายพันธุ์ได้เด่นและมินิแซทเทลไลท์
- ) [ 26,27 ] ในทางตรงกันข้ามเมื่อความถี่ที่กลายพันธุ์ถูกวัดโดยตรงใน
การอนุพันธ์ของการย้อมเซลล์สัมผัสกับรังสี มันแสดงให้เห็นว่าเซลล์ชนิด
ทดสอบทั้งหมดมีความไวต่อการกระตุ้น แต่ว่า
เยอร์มไลน์ชายมีความสามารถในการเรียกคืนความถี่ต่ำผ่านความคืบหน้า เซลล์กลายพันธุ์
spermatogenesis [ 23 ]การวิจัยครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาว่าผลกระทบอายุบิดา
ความสามารถของเยอร์มไลน์ชายเพื่อรักษาความถี่ต่ำหลังจากการกลายพันธุ์เป็น
genotoxin ภายนอก .