Microorganisms evolve via a range o

Microorganisms evolve via a range of mechanisms that may include or involve sexual/parasexual reproduction, mutators, aneuploidy, Hsp90 and even prions. Mechanisms that may seem detrimental can be repurposed to generate diversity. Here we show that the human fungal pathogen Mucor circinelloides develops spontaneous resistance to the antifungal drug FK506 (tacrolimus) via two distinct mechanisms. One involves Mendelian mutations that confer stable drug resistance; the other occurs via an epigenetic RNA interference (RNAi)-mediated pathway resulting in unstable drug resistance. The peptidylprolyl isomerase FKBP12 interacts with FK506 forming a complex that inhibits the protein phosphatase calcineurin. Calcineurin inhibition by FK506 blocks M. circinelloides transition to hyphae and enforces yeast growth. Mutations in the fkbA gene encoding FKBP12 or the calcineurin cnbR or cnaA genes confer FK506 resistance and restore hyphal growth. In parallel, RNAi is spontaneously triggered to silence the fkbA gene, giving rise to drug-resistant epimutants. FK506-resistant epimutants readily reverted to the drug-sensitive wild-type phenotype when grown without exposure to the drug. The establishment of these epimutants is accompanied by generation of abundant fkbA small RNAs and requires the RNAi pathway as well as other factors that constrain or reverse the epimutant state. Silencing involves the generation of a double-stranded RNA trigger intermediate using the fkbA mature mRNA as a template to produce antisense fkbA RNA. This study uncovers a novel epigenetic RNAi-based epimutation mechanism controlling phenotypic plasticity, with possible implications for antimicrobial drug resistance and RNAi-regulatory mechanisms in fungi and other eukaryotes.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

จุลินทรีย์พัฒนาผ่านช่วงของกลไกที่อาจรวม หรือเกี่ยวข้องกับการสืบพันธุ์ทาง เพศ/parasexual, mutators, aneuploidy, Hsp90 และแม้ prions กลไกที่อาจดูเหมือนอนุสามารถเป็น repurposed เพื่อสร้างความหลากหลาย ที่นี่เราแสดงให้มนุษย์ศึกษาเชื้อรา Mucor circinelloides พัฒนาขาดความต้านทานต่อยาต้านเชื้อรา FK506 (tacrolimus) ผ่านกลไกทั้งสอง หนึ่งเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ Mendelian ที่ประสาทต้านทานยามั่นคง อื่น ๆ ที่เกิดขึ้นผ่านการแทรกแซงอาร์เอ็นเอการ epigenetic (RNAi) -mediated ในยาเสถียรทางเดิน Peptidylprolyl ไอโซเมอเรส FKBP12 โต้ตอบกับ FK506 ขึ้นรูปที่ซับซ้อนที่ยับยั้ง calcineurin ฟอสฟาเตสโปรตีน Calcineurin ยับยั้ง โดย FK506 M. circinelloides เปลี่ยนแปลง hyphae บล็อก และบังคับการเจริญเติบโตของยีสต์ กลายพันธุ์ในยีน fkbA รหัส FKBP12 หรือ calcineurin cnbR หรือยีน cnaA ประสาทต้านทาน FK506 และคืน hyphal เติบโต ขนาน RNAi ทหลายถูกกระตุ้นให้เงียบยีน fkbA ให้เพิ่มขึ้นถึง epimutants ยา Epimutants FK506 ทนพร้อมแปลงกลับเป็น phenotype ชนิดป่ายาสำคัญเมื่อเติบโตขึ้นโดยไม่ต้องสัมผัสกับยาเสพติด ก่อตั้งของ epimutants เหล่านี้ตามมา ด้วยรุ่น fkbA อุดมสมบูรณ์ RNAs เล็กและทางเดินของ RNAi ตลอดจนปัจจัยอื่น ๆ ที่จำกัด หรือกลับรายการสถานะ epimutant Silencing เกี่ยวข้องกับการสร้างของอาร์เอ็นเอทริกขนคู่กลางใช้ fkbA การบ่ม mRNA เป็นแม่แบบในการผลิต antisense fkbA อาร์เอ็นเอ การศึกษานี้เปิดโลกแห่งนวนิยาย epimutation ใช้ RNAi epigenetic กลไกควบคุม plasticity ไทป์ มีผลสามารถดื้อต่อยาต้านจุลชีพและกลไกกำกับดูแล RNAi ในเชื้อราและเชื้ออื่น ๆ eukaryotes

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

จุลินทรีย์ที่พัฒนาผ่านช่วงของกลไกที่อาจรวมถึงหรือเกี่ยวข้องกับการสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศ / parasexual, mutators, aneuploidy, HSP90 และแม้กระทั่งการพรีออน กลไกที่อาจดูเหมือนเป็นอันตรายสามารถ repurposed เพื่อสร้างความหลากหลาย ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าเชื้อโรคเชื้อรา Mucor มนุษย์ circinelloides พัฒนาความต้านทานที่เกิดขึ้นเองกับยาเสพติดเชื้อรา FK506 (tacrolimus) ผ่านสองกลไกที่แตกต่างกัน หนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของเมนเดลที่มอบความต้านทานยาเสพติดที่มีเสถียรภาพ; อื่น ๆ ที่เกิดขึ้นผ่านการแทรกแซงอาร์เอ็นเอ epigenetic (RNAi) เดิน -mediated ผลในการต่อต้านยาเสพติดที่ไม่เสถียร isomerase peptidylprolyl FKBP12 โต้ตอบกับ FK506 สร้างที่ซับซ้อนที่ยับยั้งโปรตีน phosphatase calcineurin โดยการยับยั้งการเปลี่ยนแปลง calcineurin FK506 บล็อกเอ็ม circinelloides เพื่อ hyphae และบังคับใช้การเจริญเติบโตของยีสต์ การกลายพันธุ์ในยีน FKBP12 fkbA หรือ calcineurin cnbR หรือยีนต้านทาน cnaA หารือ FK506 และเรียกคืนการเจริญเติบโต hyphal ในแบบคู่ขนาน RNAi จะถูกเรียกเป็นธรรมชาติเงียบยีน fkbA ให้สูงขึ้นเพื่อ epimutants ดื้อยา epimutants FK506 ทนหวนกลับพร้อมที่จะให้ฟีโนไทป์ยาเสพติดที่มีความสำคัญชนิดป่าเมื่อปลูกโดยไม่ต้องสัมผัสกับยาเสพติด สถานประกอบการของ epimutants เหล่านี้จะมาพร้อมกับการสร้าง RNAs ขนาดเล็กมากมาย fkbA และต้องเดิน RNAi เช่นเดียวกับปัจจัยอื่น ๆ ที่ จำกัด หรือย้อนกลับรัฐ epimutant เงียบเกี่ยวข้องกับการสร้างอาร์เอ็นเอเกลียวคู่ไกกลางโดยใช้ mRNA fkbA ผู้ใหญ่เป็นแม่แบบในการผลิต antisense fkbA อาร์เอ็นเอ การศึกษาครั้งนี้ปล่อง epigenetic นวนิยาย RNAi ตามกลไกการควบคุม epimutation ปั้นฟีโนไทป์ที่มีความหมายเป็นไปได้สำหรับการดื้อยาต้านจุลชีพและกลไกการกำกับดูแล RNAi ในเชื้อราและยูคาริโออื่น ๆ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

จุลินทรีย์วิวัฒนาการผ่านช่วงของกลไกที่อาจรวมหรือเกี่ยวข้องกับทางเพศ / parasexual การสืบพันธุ์ mutators เฉลี่ยประมาณ , , และแม้กระทั่งเชื้อ . กลไกที่อาจดูเหมือนเป็นอันตรายสามารถ repurposed เพื่อสร้างความหลากหลาย ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่ามนุษย์เชื้อโรคเชื้อรา Mucor circinelloides พัฒนาความต้านทานต่อเชื้อราขึ้น fk506 ( พ่นยา ) ผ่านสองแตกต่างกลไกหนึ่งเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ การดื้อยาชนิดนั้นให้มั่นคง ; อื่น ๆเกิดขึ้นผ่านการแทรกแซงอาร์เอ็นเอ Epigenetic ( หา ) - โดยเส้นทางที่เกิดในการต้านยามั่นคง การ peptidylprolyl จาก fkbp12 ปฏิสัมพันธ์กับการสร้างที่ซับซ้อนที่ยับยั้งโปรตีน phosphatase แคลซินิวริน fk506 . แคลซินิวริน ยับยั้ง โดย fk506 บล็อกเมตรcircinelloides เปลี่ยน ) และบังคับใช้การเจริญเติบโตของยีสต์ การกลายพันธุ์ในยีน fkba fkbp12 หรือแคลซินิวริน cnbr หรือ cnaa ยีนต้านทานและฟื้นฟูให้ fk506 การเจริญเติบโตลดลง . ในแบบคู่ขนาน คือ หาได้เรียกไปเงียบ fkba ยีน , ให้สูงขึ้นเพื่อการดื้อยา epimutants .fk506 ทน epimutants พร้อมรับยาสําคัญของการ เมื่อปลูกโดยไม่ต้องสัมผัสกับตัวยา การจัดตั้ง epimutants เหล่านี้จะมาพร้อมกับรุ่นของมากมาย fkba RNAs ขนาดเล็กและต้องการหาเส้นทาง รวมทั้งปัจจัยอื่น ๆ ที่กำหนด หรือเปลี่ยนแปลงสภาพ epimutant .สามารถเกี่ยวข้องกับรุ่นของคู่ตีเกลียว RNA เรียกกลางใช้ fkba ผู้ใหญ่อาจเป็นแม่แบบในการผลิต fkba antisense RNA การศึกษาปล่องนวนิยาย Epigenetic epimutation หากลไกควบคุมคุณสมบัติพลาสติกใช้กับผลกระทบที่เป็นไปได้สำหรับฤทธิ์ต้านจุลชีพ และหากลไกในเชื้อราและยูแคริโอตกฎระเบียบอื่น ๆ