- ข้อความ
- ประวัติศาสตร์
5.1.3. Other genes of the APP pathw
5.1.3. Other genes of the APP pathway
Besides the PSENs, other important proteins of
the -secretase complex are nicastrin, anterior
pharynx defective 1 (APH-1), and presenilin enhancer
2 (PEN-2) [125]. Nicastrin is a glycosylated
integral membrane protein that binds to
both the N- and C-terminal fragments of PSENs.
Suppressing nicastrin expression using siRNA
results in decreased levels of PSENs, indicating
that nicastrin is one of the stabilizing factors of
the PSENs fragments [126]. These proteins stabilize
each other upon assembly and allow for
the correct trafficking of the mature complex to
the cell surface and to endocytic compartments
where -secretase exerts its activity [127].
APH-1, PEN-2 and nicastrin have been identified
in zebrafish. The gene nicastrin has been identified
and has sequenced in zebrafish by several
groups, showing a 56% homology to human
nicastrin [128] (Table 2). Zebrafish pen-2 has
74% homology to human PEN-2, and zebrafish
aph-1 has 62% residues that are identical to
both human homologues of APH-1 (APH-1A and
APH-1B) [129]. Both zebrafish genes, Pen-2 and
Aph-1, are present from the fertilization, being
ubiquitously expressed in the embryo at 12 hpf
and, predominantly in the brain at 24 hpf [121].
However, despite conservation of the Aβ domain
and of the secretases between zebrafish and
humans, a zebrafish Aβ peptide has not yet been
found and it is not known if the above posttranslational
modifications that occur in human
APP processing also occur in zebrafish.
5.2. TAU
Microtubule-associated protein TAU (MAPT)
plays a large role in the outgrowth of neuronal
processes and the development of neuronal
polarity. TAU promotes microtubule assembly,
stabilizes microtubules, and affects the dynamics
of microtubules in neurons [130], being
abundantly present in the CNS and predominantly
expressed in neuronal axons [131]. The
phosphorylation of TAU regulates microtubule
binding and assembly [132]. In contrast, pathological
TAU becomes hyperphosphorylated,
which destabilizes microtubules by decreased
binding to microtubules, resulting in the aggregation
of hyperphosphorylated TAU. TAU dysfunction
is a major histological characteristic of
AD and is common factor in a number of other
neurodegenerative disorders included frontotemporal
dementia with Parkinson linked to
chromosome 17 (FTDP-17), corticobasal degeneration
(CBD) and progressive supranuclear
palsy (PSP) [133].
Recent developments strengthen the zebrafish
as a model for the study of tauopathies
(reviewed by [134]). In this regard, two
paralogues of MAPT in zebrafish, called mapta
and maptb has been identified (Table 2). The
two proteins encoded by the zebrafish genes
have not yet been detected, but both mapta
and maptb mRNAs were expressed in the developing
CNS [135]. A complex pattern of alternative
splicing of the mapta and maptb transcripts
suggests that, like human TAU, zebrafish tau
isoforms with different numbers of microtubulebinding
repeats are expressed in the CNS, and
larger forms of tau are expressed in the PNS
[135]. Moreover, the zebrafish genome contains
highly conserved orthologues of each of the
kinases implicated in tau phosphorylation
[136].
Regarding the TAU zebrafish models, Tomasiewicz
and collaborators developed a fish transiently
expressing mutant human TAU fused to
GFP under the control of the zebrafish neuralspecific
GATA-2 promoter [137] (Table 3). GFPpositive
neurons were found in the brain, retina
and spinal cord. This mutant form of human
TAU expressed in zebrafish neurons produced a
cytoskeletal disruption that closely resembled
the neurofibrillary tangles in human disease.
Further, the human TAU-GFP fusion was phosphorylated
in the zebrafish brain demonstrating
that human TAU could be a substrate for
kinases expressed in the larval zebrafish brain.
Afterwards, Bai and co-workers developed a
stable transgenic zebrafish line expressing the 4-repeat isoform of the human TAU under transcriptional
control of the eno2 promoter [136].
This stable transgenic Tg(eno2:Tau) zebrafish
showed widespread CNS neuronal expression of
TAU, at high levels compared with normal human
brain. Human 4R-Tau was found within
axons, neuropil and in ectopic accumulations in
neuronal cell bodies of Tg(eno2:Tau) zebrafish.
More recently, a transgenic zebrafish line expressing
the human protein TAU-P301L (a mutation
genetically linked to frontotemporal dementia)
in neurons by the Gal4-upstream activatingbased
(Gal4/UAS-based) vector system has
been generated [138]. This model allows monitoring
the early pathology, including diseasespecific
hyperphosphorylation and conformational
changes of TAU, neuronal and behavioral
abnormalities. Finally, the use of inhibitors of
human GSK3β reduced TAU phosphorylation in
this transgenic zebrafish, suggesting that this
model can be used for the search of drugs that
inhibit human TAU phosphorylation.
Besides the PSENs, other important proteins of
the -secretase complex are nicastrin, anterior
pharynx defective 1 (APH-1), and presenilin enhancer
2 (PEN-2) [125]. Nicastrin is a glycosylated
integral membrane protein that binds to
both the N- and C-terminal fragments of PSENs.
Suppressing nicastrin expression using siRNA
results in decreased levels of PSENs, indicating
that nicastrin is one of the stabilizing factors of
the PSENs fragments [126]. These proteins stabilize
each other upon assembly and allow for
the correct trafficking of the mature complex to
the cell surface and to endocytic compartments
where -secretase exerts its activity [127].
APH-1, PEN-2 and nicastrin have been identified
in zebrafish. The gene nicastrin has been identified
and has sequenced in zebrafish by several
groups, showing a 56% homology to human
nicastrin [128] (Table 2). Zebrafish pen-2 has
74% homology to human PEN-2, and zebrafish
aph-1 has 62% residues that are identical to
both human homologues of APH-1 (APH-1A and
APH-1B) [129]. Both zebrafish genes, Pen-2 and
Aph-1, are present from the fertilization, being
ubiquitously expressed in the embryo at 12 hpf
and, predominantly in the brain at 24 hpf [121].
However, despite conservation of the Aβ domain
and of the secretases between zebrafish and
humans, a zebrafish Aβ peptide has not yet been
found and it is not known if the above posttranslational
modifications that occur in human
APP processing also occur in zebrafish.
5.2. TAU
Microtubule-associated protein TAU (MAPT)
plays a large role in the outgrowth of neuronal
processes and the development of neuronal
polarity. TAU promotes microtubule assembly,
stabilizes microtubules, and affects the dynamics
of microtubules in neurons [130], being
abundantly present in the CNS and predominantly
expressed in neuronal axons [131]. The
phosphorylation of TAU regulates microtubule
binding and assembly [132]. In contrast, pathological
TAU becomes hyperphosphorylated,
which destabilizes microtubules by decreased
binding to microtubules, resulting in the aggregation
of hyperphosphorylated TAU. TAU dysfunction
is a major histological characteristic of
AD and is common factor in a number of other
neurodegenerative disorders included frontotemporal
dementia with Parkinson linked to
chromosome 17 (FTDP-17), corticobasal degeneration
(CBD) and progressive supranuclear
palsy (PSP) [133].
Recent developments strengthen the zebrafish
as a model for the study of tauopathies
(reviewed by [134]). In this regard, two
paralogues of MAPT in zebrafish, called mapta
and maptb has been identified (Table 2). The
two proteins encoded by the zebrafish genes
have not yet been detected, but both mapta
and maptb mRNAs were expressed in the developing
CNS [135]. A complex pattern of alternative
splicing of the mapta and maptb transcripts
suggests that, like human TAU, zebrafish tau
isoforms with different numbers of microtubulebinding
repeats are expressed in the CNS, and
larger forms of tau are expressed in the PNS
[135]. Moreover, the zebrafish genome contains
highly conserved orthologues of each of the
kinases implicated in tau phosphorylation
[136].
Regarding the TAU zebrafish models, Tomasiewicz
and collaborators developed a fish transiently
expressing mutant human TAU fused to
GFP under the control of the zebrafish neuralspecific
GATA-2 promoter [137] (Table 3). GFPpositive
neurons were found in the brain, retina
and spinal cord. This mutant form of human
TAU expressed in zebrafish neurons produced a
cytoskeletal disruption that closely resembled
the neurofibrillary tangles in human disease.
Further, the human TAU-GFP fusion was phosphorylated
in the zebrafish brain demonstrating
that human TAU could be a substrate for
kinases expressed in the larval zebrafish brain.
Afterwards, Bai and co-workers developed a
stable transgenic zebrafish line expressing the 4-repeat isoform of the human TAU under transcriptional
control of the eno2 promoter [136].
This stable transgenic Tg(eno2:Tau) zebrafish
showed widespread CNS neuronal expression of
TAU, at high levels compared with normal human
brain. Human 4R-Tau was found within
axons, neuropil and in ectopic accumulations in
neuronal cell bodies of Tg(eno2:Tau) zebrafish.
More recently, a transgenic zebrafish line expressing
the human protein TAU-P301L (a mutation
genetically linked to frontotemporal dementia)
in neurons by the Gal4-upstream activatingbased
(Gal4/UAS-based) vector system has
been generated [138]. This model allows monitoring
the early pathology, including diseasespecific
hyperphosphorylation and conformational
changes of TAU, neuronal and behavioral
abnormalities. Finally, the use of inhibitors of
human GSK3β reduced TAU phosphorylation in
this transgenic zebrafish, suggesting that this
model can be used for the search of drugs that
inhibit human TAU phosphorylation.
0/5000
5.1.3 อื่น ๆ ยีนของทางเดินของ APPนอกจาก PSENs อื่น ๆ โปรตีนที่สำคัญของคอมเพล็กซ์-secretase มี nicastrin แอนทีเรียร์หลอดลมเสีย 1 (APH-1), และ presenilin เพิ่ม2 (ปากกา-2) [125] Nicastrin เป็นการ glycosylatedโปรตีนเมมเบรนเป็นที่ binds ไปทั้ง N - และ C-เทอร์มินัลชิ้นส่วนของ PSENsเมื่อนิพจน์ nicastrin ใช้ siRNAผลลัพธ์ในระดับที่ลดลงของ PSENs การแสดงnicastrin ที่เป็นหนึ่งของสมัยมีเสถียรภาพของชิ้นส่วน PSENs [126] โปรตีนเหล่านี้อยู่ดีกันเมื่อแอสเซมบลี และอนุญาตให้ถูกต้องค้าของคอมเพล็กซ์ผู้ใหญ่ไปเซลล์ผิว และช่อง endocyticที่ secretase exerts กิจกรรมของ [127]APH-1 ปากกา-2 และ nicastrin ได้รับการระบุในปลาม้าลาย มีการระบุ nicastrin ยีนและมีการเรียงลำดับในปลาม้าลายตามหลายกลุ่ม แสดงถึงมนุษย์ homology 56%nicastrin [128] (ตารางที่ 2) มีปลาม้าลายปากกา-274% homology กับปากกา 2 มนุษย์ ปลาม้าลายaph-1 มี 62% ตกที่เหมือนกับhomologues ทั้งมนุษย์ APH 1 (APH 1A และAPH-1B) [129] ทั้งปลาม้าลายยีน ปากกา-2 และAph-1 อยู่จากปฏิสนธิ ถูกubiquitously แสดงในตัวอ่อนที่ 12 hpfและ ในสมองที่ 24 เป็น hpf [121]อย่างไรก็ตาม แม้จะอนุรักษ์ของโดเมน Aβและ secretases ระหว่างปลาม้าลาย และมนุษย์ เปป Aβ ปลาม้าลายยังไม่ได้พบ และก็ไม่ทราบถ้าข้าง posttranslationalปรับเปลี่ยนที่เกิดขึ้นในมนุษย์โปรแกรมประยุกต์ที่ประมวลผลยังเกิดขึ้นในปลาม้าลาย5.2. เต่าโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครทิวบูลเต่า (MAPT)บทบาทใหญ่ในไป neuronalกระบวนการและการพัฒนาของ neuronalขั้ว เต่าส่งเสริมแอสเซมบลีของไมโครทิวบูลแรง microtubules และมีผลต่อการเปลี่ยนแปลงของ microtubules ใน neurons [130], ถูกนำเสนอ ใน CNS และส่วนใหญ่อุดมสมบูรณ์แสดงเป็น neuronal axons [131] ที่ไมโครทิวบูลกำหนด phosphorylation ของเต่าผูกและแอสเซมบลี [132] ในทางตรงข้าม ทางพยาธิวิทยาเต่ากลายเป็น hyperphosphorylatedซึ่ง destabilizes microtubules โดยลดลงผูกกับ microtubules ผลรวมที่ของ hyperphosphorylated เต่า ความผิดปกติของเต่าเป็นลักษณะสรีรวิทยาสำคัญของโฆษณา และเป็นปัจจัยร่วมในอื่น ๆโรค neurodegenerative frontotemporal รวมสมองเสื่อมกับพาร์กินกับโครโมโซม 17 (FTDP-17), corticobasal เสื่อม(CBD) และโปรเกรสซี supranuclearpalsy (PSP) [133]ปลาม้าลายเสริมสร้างพัฒนาล่าสุดเป็นแบบจำลองสำหรับการศึกษาของ tauopathies(ตรวจทาน โดย [134]) ในการนี้ สองparalogues ของ MAPT ในปลาม้าลาย mapta เรียกว่าและ maptb ได้ระบุ (ตารางที่ 2) ที่โปรตีนทั้งสองถูกเข้ารหัส โดยยีนปลาม้าลายไม่ได้ตรวจพบ แต่ทั้ง maptaและ maptb mRNAs ถูกแสดงในการพัฒนาCNS [135] รูปแบบที่ซับซ้อนของทางเลือกsplicing ของใบแสดงผลการ mapta และ maptbแนะนำที่ เช่นมนุษย์เต่า เต่าปลาม้าลายisoforms ด้วยจำนวน microtubulebinding ที่แตกต่างกันทำซ้ำจะแสดงอยู่ใน CNS และฟอร์มใหญ่ของเต่าจะแสดง PNS[135] นอกจากนี้ยัง ประกอบด้วยกลุ่มปลาม้าลายสูงอยู่ orthologues ของแต่ละเกี่ยวข้องในเต่า phosphorylation kinases[136]เกี่ยวกับรูปแบบเต่าปลาม้าลาย Tomasiewiczและผู้ร่วมงานพัฒนาปลา transientlyแสดง mutant มนุษย์เต่า fused เพื่อภายใต้การควบคุมของ neuralspecific ปลาม้าลาย GFPGATA 2 โปรโมเตอร์ [137] (ตาราง 3) GFPpositiveneurons พบในสมอง เรตินาและสันหลัง แบบฟอร์มนี้กลายพันธุ์ของมนุษย์เต่าปลาม้าลาย neurons แสดงผลิตเป็นcytoskeletal ทรัพยที่คล้ายกับอย่างใกล้ชิดtangles neurofibrillary ในโรคมนุษย์เพิ่มเติม อาหารเต่า GFP มนุษย์ถูก phosphorylatedในเห็นสมองปลาม้าลายเต่าที่มนุษย์อาจจะเป็นพื้นผิวสำหรับแสดงสมองปลาม้าลาย larval kinasesภายหลัง ไบและเพื่อนร่วมงานพัฒนากับปลาม้าลายถั่วเหลืองมั่นคงบรรทัดแสดง isoform 4 ซ้ำของเต่ามนุษย์ภายใต้ transcriptionalควบคุมของโปรโมเตอร์ eno2 [136]ปลาม้าลาย Tg(eno2:Tau) ถั่วเหลืองนี้มีเสถียรภาพแสดงนิพจน์ neuronal CNS อย่างกว้างขวางของเต่า ในระดับสูงเมื่อเทียบกับมนุษย์ปกติสมอง พบเต่า 4R บุคคลภายในaxons, neuropil และ accumulations ectopic ในร่างกายเซลล์ neuronal ของปลาม้าลาย Tg(eno2:Tau)เมื่อเร็ว ๆ นี้ การถั่วเหลืองปลาม้าลายบรรทัดแสดงโปรตีนมนุษย์เต่า-P301L (การกลายพันธุ์แปลงพันธุกรรมเชื่อมโยงกับสมองเสื่อม frontotemporal)ใน neurons โดย activatingbased Gal4 ขั้นต้นน้ำมีระบบเวกเตอร์ (Gal4/UAS-พื้นฐาน)ถูกสร้างขึ้น [138] รูปแบบนี้ช่วยให้การตรวจสอบพยาธิวิทยาก่อน รวม diseasespecifichyperphosphorylation และ conformationalการเปลี่ยนแปลงของเต่า neuronal และพฤติกรรมความผิดปกติ ในที่สุด ใช้ inhibitors ของGSK3β มนุษย์ลดลงเต่า phosphorylation ในนี้ถั่วเหลืองปลาม้าลาย แนะนำที่นี้สามารถใช้รูปแบบการค้นหายาเสพติดที่ยับยั้ง phosphorylation เต่ามนุษย์
การแปล กรุณารอสักครู่..
5.1.3 ยีนอื่น ๆ ของทางเดิน APP
นอกจาก PSENs โปรตีนสำคัญอื่น ๆ ของ
ที่ซับซ้อน-secretase เป็น nicastrin, หน้า
หลอดลมที่มีข้อบกพร่องที่ 1 (APH-1) และ presenilin เพิ่ม
2 (PEN-2) [125] Nicastrin เป็น glycosylated
โปรตีนเมมเบรนหนึ่งที่ผูกกับ
ทั้ง N- และเศษ C-ขั้ว PSENs.
ปราบปรามการแสดงออก nicastrin ใช้ siRNA
ผลในระดับที่ลดลงของ PSENs แสดงให้เห็น
ว่า nicastrin เป็นหนึ่งในปัจจัยการรักษาเสถียรภาพของ
เศษ PSENs [126] . โปรตีนเหล่านี้รักษาเสถียรภาพของ
แต่ละอื่น ๆ เมื่อประกอบและอนุญาตให้มีการ
ค้ามนุษย์ที่ถูกต้องของผู้ใหญ่ที่ซับซ้อนเพื่อ
เซลล์ผิวและช่อง endocytic
ที่-secretase ออกแรงกิจกรรม [127].
APH-1 PEN-2 และ nicastrin ได้รับการระบุ
ใน zebrafish . nicastrin ยีนได้รับการระบุ
และได้ติดใจใน zebrafish โดยหลาย
กลุ่มแสดงที่คล้ายคลึงกัน 56% ของมนุษย์
nicastrin [128] (ตารางที่ 2) zebrafish ปากกา 2 มี
74% ที่คล้ายคลึงกันของมนุษย์ PEN-2 และ zebrafish
Aph-1 มีสารตกค้าง 62% ที่มีความเหมือนกันกับ
ทั้ง homologues มนุษยชนของ APH-1 (APH-1A และ
1B-APH) [129] ทั้งสองยีน zebrafish ปากกา-2 และ
Aph-1 ที่มีอยู่จากการปฏิสนธิการ
แสดง ubiquitously ในตัวอ่อนที่ 12 HPF
และส่วนใหญ่ในสมองที่ 24 HPF [121].
อย่างไรก็ตามแม้จะมีการอนุรักษ์ของโดเมนAβ
และ secretases ระหว่าง zebrafish และ
มนุษย์เปปไทด์Aβ zebrafish ยังไม่ได้
พบและไม่มีใครรู้ว่า posttranslational ข้างต้น
การปรับเปลี่ยนที่เกิดขึ้นในมนุษย์
การประมวลผล APP ยังเกิดขึ้นใน zebrafish.
5.2 เอกภาพ
Microtubule เกี่ยวข้องโปรตีนเอกภาพ (MAPT)
ที่มีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตของเส้นประสาท
กระบวนการและการพัฒนาของเซลล์ประสาท
ขั้ว เอกภาพส่งเสริมการประกอบ microtubule,
การรักษา microtubules และมีผลต่อการเปลี่ยนแปลง
ของเซลล์ประสาทใน microtubules [130] เป็น
พรืดอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางและส่วนใหญ่
แสดงในเส้นประสาทซอน [131]
phosphorylation ของเอกภาพควบคุม microtubule
ผูกพันและการชุมนุม [132] ในทางตรงกันข้ามพยาธิสภาพ
กลายเป็นเอกภาพ hyperphosphorylated,
ซึ่งสั่นคลอน microtubules ลดลง
ผูกพันกับ microtubules ส่งผลในการรวมตัว
ของ hyperphosphorylated เอกภาพ ความผิดปกติของเอกภาพ
เป็นลักษณะเนื้อเยื่อที่สำคัญของการ
โฆษณาและเป็นปัจจัยร่วมกันในจำนวนของอื่น ๆ ที่
มีความผิดปกติเกี่ยวกับระบบประสาทรวม frontotemporal
ภาวะสมองเสื่อมพาร์กินสันที่มีการเชื่อมโยงกับ
โครโมโซม 17 (FTDP-17) เสื่อม corticobasal
(CBD) และความก้าวหน้า supranuclear
อัมพาต (PSP) [133] .
การพัฒนาล่าสุดเสริมสร้าง zebrafish
เป็นแบบจำลองสำหรับการศึกษาของ tauopathies
(การตรวจสอบโดย [134]) ในการนี้ทั้งสอง
paralogues ของ MAPT ใน zebrafish เรียก mapta
maptb และได้รับการระบุ (ตารางที่ 2)
สองโปรตีนเข้ารหัสโดยยีน zebrafish
ได้รับยังไม่ตรวจพบ แต่ทั้ง mapta
และ maptb mRNAs ถูกแสดงในการพัฒนา
ระบบประสาทส่วนกลาง [135] รูปแบบที่ซับซ้อนของทางเลือก
ของการประกบ mapta และจิตบำบัด maptb
แสดงให้เห็นว่าเหมือนเอกภาพของมนุษย์เอกภาพ zebrafish
ไอโซฟอร์มที่มีตัวเลขที่แตกต่างกันของ microtubulebinding
ซ้ำจะแสดงในระบบประสาทส่วนกลางและ
รูปแบบขนาดใหญ่ของเอกภาพจะแสดงในจู๋
[135] นอกจากนี้ยังมีจีโนม zebrafish
orthologues อนุรักษ์สูงของแต่ละ
ไคเนสส์ที่เกี่ยวข้องใน phosphorylation เอกภาพ
[136].
เกี่ยวกับรุ่น zebrafish เอกภาพ, Tomasiewicz
และทำงานร่วมกันพัฒนาปลา transiently
แสดงเอกภาพของมนุษย์กลายพันธุ์ผสมเพื่อ
GFP ภายใต้การควบคุมของ neuralspecific zebrafish
GATA -2 ก่อการ [137] (ตารางที่ 3) GFPpositive
เซลล์ประสาทที่พบในสมองจอตา
และไขสันหลัง รูปแบบนี้กลายพันธุ์ของมนุษย์
เอกภาพแสดงออกในเซลล์ zebrafish ผลิต
หยุดชะงักโครงสร้างเซลล์ที่คล้าย
neurofibrillary ยุ่งยากในโรคของมนุษย์.
นอกจากนี้มนุษย์ฟิวชั่นเอกภาพ-GFP ถูก phosphorylated
ในสมอง zebrafish แสดงให้เห็น
ว่าเอกภาพของมนุษย์อาจเป็นสารตั้งต้นสำหรับการ
แสดงในไคเนสส์ . สมอง zebrafish ตัวอ่อน
หลังจากนั้นใบและเพื่อนร่วมงานการพัฒนา
ที่มั่นคงสายพันธุ์ zebrafish แสดงไอโซฟอร์ม 4 ซ้ำเอกภาพของมนุษย์ภายใต้การถอดรหัส
. การควบคุมของโปรโมเตอร์ eno2 [136]
นี้ Tg พันธุ์ที่มีเสถียรภาพ (eno2: Tau) zebrafish
แสดงให้เห็นว่า การแสดงออกของเส้นประสาทของระบบประสาทส่วนกลางอย่างกว้างขวาง
เอกภาพในระดับสูงเมื่อเทียบกับคนปกติ
ในสมอง มนุษย์ 4R-เอกภาพถูกพบภายใน
ซอน, neuropil และนอกมดลูกสะสมใน
ร่างกายของเซลล์ประสาทของ Tg (eno2: Tau). zebrafish
เมื่อเร็ว ๆ นี้สายพันธุ์ zebrafish แสดง
โปรตีนมนุษย์เอกภาพ-P301L (กลายพันธุ์
ทางพันธุกรรมที่จะเชื่อมโยงกับภาวะสมองเสื่อม frontotemporal)
ในเซลล์ประสาทโดย GAL4-ต้นน้ำ activatingbased
(GAL4 / UAS-based) ระบบเวกเตอร์ได้
รับการสร้างขึ้น [138] รูปแบบนี้จะช่วยให้การตรวจสอบ
ทางพยาธิวิทยาต้นรวมทั้ง diseasespecific
hyperphosphorylation และโครงสร้าง
การเปลี่ยนแปลงของเอกภาพ, เส้นประสาทและพฤติกรรม
ผิดปกติ ในที่สุดการใช้สารยับยั้งของ
มนุษย์GSK3βลด phosphorylation เอกภาพใน
zebrafish พันธุ์นี้ชี้ให้เห็นว่านี้
รูปแบบสามารถนำมาใช้สำหรับการค้นหาของยาเสพติดที่
มีฤทธิ์ยับยั้ง phosphorylation เอกภาพของมนุษย์
นอกจาก PSENs โปรตีนสำคัญอื่น ๆ ของ
ที่ซับซ้อน-secretase เป็น nicastrin, หน้า
หลอดลมที่มีข้อบกพร่องที่ 1 (APH-1) และ presenilin เพิ่ม
2 (PEN-2) [125] Nicastrin เป็น glycosylated
โปรตีนเมมเบรนหนึ่งที่ผูกกับ
ทั้ง N- และเศษ C-ขั้ว PSENs.
ปราบปรามการแสดงออก nicastrin ใช้ siRNA
ผลในระดับที่ลดลงของ PSENs แสดงให้เห็น
ว่า nicastrin เป็นหนึ่งในปัจจัยการรักษาเสถียรภาพของ
เศษ PSENs [126] . โปรตีนเหล่านี้รักษาเสถียรภาพของ
แต่ละอื่น ๆ เมื่อประกอบและอนุญาตให้มีการ
ค้ามนุษย์ที่ถูกต้องของผู้ใหญ่ที่ซับซ้อนเพื่อ
เซลล์ผิวและช่อง endocytic
ที่-secretase ออกแรงกิจกรรม [127].
APH-1 PEN-2 และ nicastrin ได้รับการระบุ
ใน zebrafish . nicastrin ยีนได้รับการระบุ
และได้ติดใจใน zebrafish โดยหลาย
กลุ่มแสดงที่คล้ายคลึงกัน 56% ของมนุษย์
nicastrin [128] (ตารางที่ 2) zebrafish ปากกา 2 มี
74% ที่คล้ายคลึงกันของมนุษย์ PEN-2 และ zebrafish
Aph-1 มีสารตกค้าง 62% ที่มีความเหมือนกันกับ
ทั้ง homologues มนุษยชนของ APH-1 (APH-1A และ
1B-APH) [129] ทั้งสองยีน zebrafish ปากกา-2 และ
Aph-1 ที่มีอยู่จากการปฏิสนธิการ
แสดง ubiquitously ในตัวอ่อนที่ 12 HPF
และส่วนใหญ่ในสมองที่ 24 HPF [121].
อย่างไรก็ตามแม้จะมีการอนุรักษ์ของโดเมนAβ
และ secretases ระหว่าง zebrafish และ
มนุษย์เปปไทด์Aβ zebrafish ยังไม่ได้
พบและไม่มีใครรู้ว่า posttranslational ข้างต้น
การปรับเปลี่ยนที่เกิดขึ้นในมนุษย์
การประมวลผล APP ยังเกิดขึ้นใน zebrafish.
5.2 เอกภาพ
Microtubule เกี่ยวข้องโปรตีนเอกภาพ (MAPT)
ที่มีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตของเส้นประสาท
กระบวนการและการพัฒนาของเซลล์ประสาท
ขั้ว เอกภาพส่งเสริมการประกอบ microtubule,
การรักษา microtubules และมีผลต่อการเปลี่ยนแปลง
ของเซลล์ประสาทใน microtubules [130] เป็น
พรืดอยู่ในระบบประสาทส่วนกลางและส่วนใหญ่
แสดงในเส้นประสาทซอน [131]
phosphorylation ของเอกภาพควบคุม microtubule
ผูกพันและการชุมนุม [132] ในทางตรงกันข้ามพยาธิสภาพ
กลายเป็นเอกภาพ hyperphosphorylated,
ซึ่งสั่นคลอน microtubules ลดลง
ผูกพันกับ microtubules ส่งผลในการรวมตัว
ของ hyperphosphorylated เอกภาพ ความผิดปกติของเอกภาพ
เป็นลักษณะเนื้อเยื่อที่สำคัญของการ
โฆษณาและเป็นปัจจัยร่วมกันในจำนวนของอื่น ๆ ที่
มีความผิดปกติเกี่ยวกับระบบประสาทรวม frontotemporal
ภาวะสมองเสื่อมพาร์กินสันที่มีการเชื่อมโยงกับ
โครโมโซม 17 (FTDP-17) เสื่อม corticobasal
(CBD) และความก้าวหน้า supranuclear
อัมพาต (PSP) [133] .
การพัฒนาล่าสุดเสริมสร้าง zebrafish
เป็นแบบจำลองสำหรับการศึกษาของ tauopathies
(การตรวจสอบโดย [134]) ในการนี้ทั้งสอง
paralogues ของ MAPT ใน zebrafish เรียก mapta
maptb และได้รับการระบุ (ตารางที่ 2)
สองโปรตีนเข้ารหัสโดยยีน zebrafish
ได้รับยังไม่ตรวจพบ แต่ทั้ง mapta
และ maptb mRNAs ถูกแสดงในการพัฒนา
ระบบประสาทส่วนกลาง [135] รูปแบบที่ซับซ้อนของทางเลือก
ของการประกบ mapta และจิตบำบัด maptb
แสดงให้เห็นว่าเหมือนเอกภาพของมนุษย์เอกภาพ zebrafish
ไอโซฟอร์มที่มีตัวเลขที่แตกต่างกันของ microtubulebinding
ซ้ำจะแสดงในระบบประสาทส่วนกลางและ
รูปแบบขนาดใหญ่ของเอกภาพจะแสดงในจู๋
[135] นอกจากนี้ยังมีจีโนม zebrafish
orthologues อนุรักษ์สูงของแต่ละ
ไคเนสส์ที่เกี่ยวข้องใน phosphorylation เอกภาพ
[136].
เกี่ยวกับรุ่น zebrafish เอกภาพ, Tomasiewicz
และทำงานร่วมกันพัฒนาปลา transiently
แสดงเอกภาพของมนุษย์กลายพันธุ์ผสมเพื่อ
GFP ภายใต้การควบคุมของ neuralspecific zebrafish
GATA -2 ก่อการ [137] (ตารางที่ 3) GFPpositive
เซลล์ประสาทที่พบในสมองจอตา
และไขสันหลัง รูปแบบนี้กลายพันธุ์ของมนุษย์
เอกภาพแสดงออกในเซลล์ zebrafish ผลิต
หยุดชะงักโครงสร้างเซลล์ที่คล้าย
neurofibrillary ยุ่งยากในโรคของมนุษย์.
นอกจากนี้มนุษย์ฟิวชั่นเอกภาพ-GFP ถูก phosphorylated
ในสมอง zebrafish แสดงให้เห็น
ว่าเอกภาพของมนุษย์อาจเป็นสารตั้งต้นสำหรับการ
แสดงในไคเนสส์ . สมอง zebrafish ตัวอ่อน
หลังจากนั้นใบและเพื่อนร่วมงานการพัฒนา
ที่มั่นคงสายพันธุ์ zebrafish แสดงไอโซฟอร์ม 4 ซ้ำเอกภาพของมนุษย์ภายใต้การถอดรหัส
. การควบคุมของโปรโมเตอร์ eno2 [136]
นี้ Tg พันธุ์ที่มีเสถียรภาพ (eno2: Tau) zebrafish
แสดงให้เห็นว่า การแสดงออกของเส้นประสาทของระบบประสาทส่วนกลางอย่างกว้างขวาง
เอกภาพในระดับสูงเมื่อเทียบกับคนปกติ
ในสมอง มนุษย์ 4R-เอกภาพถูกพบภายใน
ซอน, neuropil และนอกมดลูกสะสมใน
ร่างกายของเซลล์ประสาทของ Tg (eno2: Tau). zebrafish
เมื่อเร็ว ๆ นี้สายพันธุ์ zebrafish แสดง
โปรตีนมนุษย์เอกภาพ-P301L (กลายพันธุ์
ทางพันธุกรรมที่จะเชื่อมโยงกับภาวะสมองเสื่อม frontotemporal)
ในเซลล์ประสาทโดย GAL4-ต้นน้ำ activatingbased
(GAL4 / UAS-based) ระบบเวกเตอร์ได้
รับการสร้างขึ้น [138] รูปแบบนี้จะช่วยให้การตรวจสอบ
ทางพยาธิวิทยาต้นรวมทั้ง diseasespecific
hyperphosphorylation และโครงสร้าง
การเปลี่ยนแปลงของเอกภาพ, เส้นประสาทและพฤติกรรม
ผิดปกติ ในที่สุดการใช้สารยับยั้งของ
มนุษย์GSK3βลด phosphorylation เอกภาพใน
zebrafish พันธุ์นี้ชี้ให้เห็นว่านี้
รูปแบบสามารถนำมาใช้สำหรับการค้นหาของยาเสพติดที่
มีฤทธิ์ยับยั้ง phosphorylation เอกภาพของมนุษย์
การแปล กรุณารอสักครู่..
5.1 . ยีนอื่น ๆของทางเดิน
app นอกจาก psens โปรตีนที่สำคัญอื่น ๆของ
- ซีครีเทสที่ซับซ้อนจะ nicastrin ต่อมคอหอยบกพร่อง ,
1 ( aph-1 ) และ presenilin Enhancer
2 ( pen-2 ) [ 125 ] nicastrin เป็น integral membrane protein ที่ผูกอื่น
ทั้ง N และซึ่งชิ้นส่วนของ psens .
ใช้บริษัท nicastrin ปราบปรามการแสดงออกผลในการลดลงของระดับ psens ระบุ
ที่ nicastrin เป็นหนึ่งในภาวะปัจจัยของ psens เศษ
[ 126 ] โปรตีนเหล่านี้มั่นคง
แต่ละอื่น ๆ เมื่อประกอบและอนุญาตให้ค้า
ถูกต้องของผู้ใหญ่ที่ผิวเซลล์ และ endocytic ช่อง
ที่ - ซีครีเทส กิจกรรมภายใน [ 127 ] .
aph-1 pen-2 nicastrin , และได้รับการระบุ
ในปลาม้าลาย .ยีนได้รับการระบุ nicastrin
และมีลำดับในปลาม้าลายจากหลายกลุ่ม
แสดง 56 ตัวมนุษย์
nicastrin [ 128 ] ( ตารางที่ 2 ) ปลาม้าลาย pen-2 ได้
74% ที่มีมนุษย์ pen-2 และปลาม้าลาย
aph-1 มี 62 % ตกค้างที่เหมือนกัน
ทั้งมนุษย์ในของ aph-1 ( aph-1a และ
aph-1b ) [ 129 ] ทั้งปลาม้าลายยีนส์ pen-2 และ
aph-1 มีอยู่จากการถูก
ระหว่างที่แสดงอยู่ในตัวอ่อนที่ความถี่ 12
และเด่นในความถี่สมอง 24 [ 121 ] .
อย่างไรก็ตามแม้จะมีการอนุรักษ์ของบีตาโดเมน
ของปลาม้าลายและ
secretases ระหว่างมนุษย์ , ปลาม้าลายบีตาเปปไทด์ยัง
เจอและมันไม่เป็นที่รู้จักถ้าข้างต้น posttranslational
การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในการประมวลผลแอพยังเกิดขึ้นในปลาม้าลายมนุษย์
.
. . เตา
สัณญาณภาพเกี่ยวข้องโปรตีนเทา ( mapt )
เล่นบทบาทขนาดใหญ่ในผลพลอยได้ของกระบวนการและการพัฒนาการของเซลล์ประสาท
ขั้ว ร่วมกันส่งเสริมการประกอบไมโครทูบูล
stabilizes ไมโครทูบูล , , และมีผลต่อการเปลี่ยนแปลง
ของไมโครทูบูลในเซลล์ประสาท [ 130 ] ,
ปัจจุบันเยอะแยะในส่วนกลาง และเด่น
แสดงออกในการฉีด [ 131 ]
ของเตาควบคุมไมโครทูบูล กรุงเทพมหานครการประกอบ [ 132 ] ในทางตรงกันข้าม , พยาธิวิทยา
ซึ่งกลายเป็น hyperphosphorylated เตา , destabilizes ไมโครทูบูลโดยลดลง
ผูกไมโครทูบูล เป็นผลในการ hyperphosphorylated
ของเตา . เป็นลักษณะที่พบความผิดปกติครับ
โฆษณาทั่วไปหลักของและปัจจัยหลายๆ frontotemporal
รวม Neurodegenerative disordersโรคสมองเสื่อมกับพาร์กินสัน เชื่อมโยงกับ
โครโมโซม 17 ( ftdp-17 ) corticobasal เสื่อม
( CBD ) และก้าวหน้า supranuclear
อัมพาต ( PSP ) [ 133 ] .
พัฒนาการเสริมสร้างปลาม้าลาย
เป็นรูปแบบการศึกษา tauopathies
( ตรวจสอบโดย [ 134 ] ) ในการนี้ สอง
paralogues ของ mapt ในปลาม้าลาย เรียกว่า mapta
maptb และได้ระบุไว้ ( ตารางที่ 2 )
โปรตีนทั้งสองที่เข้ารหัสโดยปลาม้าลายยีน
ยังไม่พบ แต่ทั้ง mapta
maptb รหัสและมีการแสดงออกในการพัฒนา
3 [ 135 ] รูปแบบที่ซับซ้อนของทางเลือก
splicing ของ mapta maptb transcripts
และเห็นว่า เหมือนกับเตาของมนุษย์ต่อเตา
ปลาม้าลายที่มีตัวเลขที่แตกต่างกันของ microtubulebinding
ซ้ำจะถูกแสดงในคมช. และ
รูปแบบขนาดใหญ่ของเตาจะถูกแสดงในจู๋
[ 135 ] นอกจากนี้ จีโนมปลาม้าลายมี
ที่มีการอนุรักษ์ orthologues ของ
ยาติดร่างแหในเตาปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชัน
[ 136 ] .
เกี่ยวกับเตาปลาม้าลายรุ่น tomasiewicz
และผู้ร่วมงานได้พัฒนาปลาบุคคลหรือสิ่งที่อยู่ชั่วคราว
มนุษย์กลายพันธุ์แสดงเตาหลอม GFP ภายใต้การควบคุมของ
neuralspecific ปลาม้าลายgata-2 โปรโมเตอร์ [ 137 ] ( ตารางที่ 3 ) gfppositive
เซลล์ประสาทที่พบในจอตา
สมอง และไขสันหลัง นี้รูปแบบของมนุษย์กลายพันธุ์ครับ
แสดงในปลาม้าลายเซลล์ประสาทผลิตไซโตร กเลตัลหยุดชะงักที่อย่างใกล้ชิดคล้าย
ยุ่ง neurofibrillary โรคในมนุษย์ .
เพิ่มเติม ฟิวชั่น tau-gfp มนุษย์ฟอสฟอรีเลเตต
สมองในปลาม้าลายแสดง
ที่ตัวมนุษย์อาจพื้นผิวสำหรับ
ยาแสดงสมองในปลาม้าลาย L .
หลังจากนั้น ไป๋และเพื่อนร่วมงานพัฒนา
มั่นคงพันธุกรรมปลาม้าลายเส้นแสดง 4-repeat ไอโซฟอร์มของตัวมนุษย์ ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ eno2 particle
[ 136 ] .
TG พันธุกรรมคงที่ ( eno2 : เทา ) ปลาม้าลาย
พบแพร่หลาย CNS และการแสดงออกของ
เทา ที่ระดับ สูงเมื่อเทียบกับสมองของมนุษย์
ปกติเตา 4 มนุษย์ พบภายใน
ฉีด neuropil , และเป็นพิษสะสมในเซลล์ร่างกาย
ด TG ( eno2 : เทา ) ปลาม้าลาย .
เมื่อเร็ว ๆ นี้เป็นพันธุกรรมปลาม้าลายเส้นแสดง
tau-p301l โปรตีนมนุษย์ ( การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เชื่อมโยงกับ frontotemporal
ในเซลล์ประสาทสมองเสื่อม ) โดย gal4 ต้นน้ำ activatingbased
( gal4 / ตามระบบแบบเวกเตอร์ UAS )
ถูกสร้างขึ้น [ 138 ]รุ่นนี้จะช่วยให้การตรวจสอบ
พยาธิวิทยาต้นรวมถึง hyperphosphorylation diseasespecific
ของเตาและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซลล์ประสาทและพฤติกรรม
, ความผิดปกติ ในที่สุด การใช้สารยับยั้ง
gsk3 มนุษย์บีตาลดเตาฟอสโฟริเลชันใน
ปลาม้าลายต้นนี้ แนะนำว่า รุ่นนี้สามารถใช้สำหรับการค้นหา
ของยายับยั้งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันตัวมนุษย์
app นอกจาก psens โปรตีนที่สำคัญอื่น ๆของ
- ซีครีเทสที่ซับซ้อนจะ nicastrin ต่อมคอหอยบกพร่อง ,
1 ( aph-1 ) และ presenilin Enhancer
2 ( pen-2 ) [ 125 ] nicastrin เป็น integral membrane protein ที่ผูกอื่น
ทั้ง N และซึ่งชิ้นส่วนของ psens .
ใช้บริษัท nicastrin ปราบปรามการแสดงออกผลในการลดลงของระดับ psens ระบุ
ที่ nicastrin เป็นหนึ่งในภาวะปัจจัยของ psens เศษ
[ 126 ] โปรตีนเหล่านี้มั่นคง
แต่ละอื่น ๆ เมื่อประกอบและอนุญาตให้ค้า
ถูกต้องของผู้ใหญ่ที่ผิวเซลล์ และ endocytic ช่อง
ที่ - ซีครีเทส กิจกรรมภายใน [ 127 ] .
aph-1 pen-2 nicastrin , และได้รับการระบุ
ในปลาม้าลาย .ยีนได้รับการระบุ nicastrin
และมีลำดับในปลาม้าลายจากหลายกลุ่ม
แสดง 56 ตัวมนุษย์
nicastrin [ 128 ] ( ตารางที่ 2 ) ปลาม้าลาย pen-2 ได้
74% ที่มีมนุษย์ pen-2 และปลาม้าลาย
aph-1 มี 62 % ตกค้างที่เหมือนกัน
ทั้งมนุษย์ในของ aph-1 ( aph-1a และ
aph-1b ) [ 129 ] ทั้งปลาม้าลายยีนส์ pen-2 และ
aph-1 มีอยู่จากการถูก
ระหว่างที่แสดงอยู่ในตัวอ่อนที่ความถี่ 12
และเด่นในความถี่สมอง 24 [ 121 ] .
อย่างไรก็ตามแม้จะมีการอนุรักษ์ของบีตาโดเมน
ของปลาม้าลายและ
secretases ระหว่างมนุษย์ , ปลาม้าลายบีตาเปปไทด์ยัง
เจอและมันไม่เป็นที่รู้จักถ้าข้างต้น posttranslational
การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในการประมวลผลแอพยังเกิดขึ้นในปลาม้าลายมนุษย์
.
. . เตา
สัณญาณภาพเกี่ยวข้องโปรตีนเทา ( mapt )
เล่นบทบาทขนาดใหญ่ในผลพลอยได้ของกระบวนการและการพัฒนาการของเซลล์ประสาท
ขั้ว ร่วมกันส่งเสริมการประกอบไมโครทูบูล
stabilizes ไมโครทูบูล , , และมีผลต่อการเปลี่ยนแปลง
ของไมโครทูบูลในเซลล์ประสาท [ 130 ] ,
ปัจจุบันเยอะแยะในส่วนกลาง และเด่น
แสดงออกในการฉีด [ 131 ]
ของเตาควบคุมไมโครทูบูล กรุงเทพมหานครการประกอบ [ 132 ] ในทางตรงกันข้าม , พยาธิวิทยา
ซึ่งกลายเป็น hyperphosphorylated เตา , destabilizes ไมโครทูบูลโดยลดลง
ผูกไมโครทูบูล เป็นผลในการ hyperphosphorylated
ของเตา . เป็นลักษณะที่พบความผิดปกติครับ
โฆษณาทั่วไปหลักของและปัจจัยหลายๆ frontotemporal
รวม Neurodegenerative disordersโรคสมองเสื่อมกับพาร์กินสัน เชื่อมโยงกับ
โครโมโซม 17 ( ftdp-17 ) corticobasal เสื่อม
( CBD ) และก้าวหน้า supranuclear
อัมพาต ( PSP ) [ 133 ] .
พัฒนาการเสริมสร้างปลาม้าลาย
เป็นรูปแบบการศึกษา tauopathies
( ตรวจสอบโดย [ 134 ] ) ในการนี้ สอง
paralogues ของ mapt ในปลาม้าลาย เรียกว่า mapta
maptb และได้ระบุไว้ ( ตารางที่ 2 )
โปรตีนทั้งสองที่เข้ารหัสโดยปลาม้าลายยีน
ยังไม่พบ แต่ทั้ง mapta
maptb รหัสและมีการแสดงออกในการพัฒนา
3 [ 135 ] รูปแบบที่ซับซ้อนของทางเลือก
splicing ของ mapta maptb transcripts
และเห็นว่า เหมือนกับเตาของมนุษย์ต่อเตา
ปลาม้าลายที่มีตัวเลขที่แตกต่างกันของ microtubulebinding
ซ้ำจะถูกแสดงในคมช. และ
รูปแบบขนาดใหญ่ของเตาจะถูกแสดงในจู๋
[ 135 ] นอกจากนี้ จีโนมปลาม้าลายมี
ที่มีการอนุรักษ์ orthologues ของ
ยาติดร่างแหในเตาปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชัน
[ 136 ] .
เกี่ยวกับเตาปลาม้าลายรุ่น tomasiewicz
และผู้ร่วมงานได้พัฒนาปลาบุคคลหรือสิ่งที่อยู่ชั่วคราว
มนุษย์กลายพันธุ์แสดงเตาหลอม GFP ภายใต้การควบคุมของ
neuralspecific ปลาม้าลายgata-2 โปรโมเตอร์ [ 137 ] ( ตารางที่ 3 ) gfppositive
เซลล์ประสาทที่พบในจอตา
สมอง และไขสันหลัง นี้รูปแบบของมนุษย์กลายพันธุ์ครับ
แสดงในปลาม้าลายเซลล์ประสาทผลิตไซโตร กเลตัลหยุดชะงักที่อย่างใกล้ชิดคล้าย
ยุ่ง neurofibrillary โรคในมนุษย์ .
เพิ่มเติม ฟิวชั่น tau-gfp มนุษย์ฟอสฟอรีเลเตต
สมองในปลาม้าลายแสดง
ที่ตัวมนุษย์อาจพื้นผิวสำหรับ
ยาแสดงสมองในปลาม้าลาย L .
หลังจากนั้น ไป๋และเพื่อนร่วมงานพัฒนา
มั่นคงพันธุกรรมปลาม้าลายเส้นแสดง 4-repeat ไอโซฟอร์มของตัวมนุษย์ ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ eno2 particle
[ 136 ] .
TG พันธุกรรมคงที่ ( eno2 : เทา ) ปลาม้าลาย
พบแพร่หลาย CNS และการแสดงออกของ
เทา ที่ระดับ สูงเมื่อเทียบกับสมองของมนุษย์
ปกติเตา 4 มนุษย์ พบภายใน
ฉีด neuropil , และเป็นพิษสะสมในเซลล์ร่างกาย
ด TG ( eno2 : เทา ) ปลาม้าลาย .
เมื่อเร็ว ๆ นี้เป็นพันธุกรรมปลาม้าลายเส้นแสดง
tau-p301l โปรตีนมนุษย์ ( การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เชื่อมโยงกับ frontotemporal
ในเซลล์ประสาทสมองเสื่อม ) โดย gal4 ต้นน้ำ activatingbased
( gal4 / ตามระบบแบบเวกเตอร์ UAS )
ถูกสร้างขึ้น [ 138 ]รุ่นนี้จะช่วยให้การตรวจสอบ
พยาธิวิทยาต้นรวมถึง hyperphosphorylation diseasespecific
ของเตาและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซลล์ประสาทและพฤติกรรม
, ความผิดปกติ ในที่สุด การใช้สารยับยั้ง
gsk3 มนุษย์บีตาลดเตาฟอสโฟริเลชันใน
ปลาม้าลายต้นนี้ แนะนำว่า รุ่นนี้สามารถใช้สำหรับการค้นหา
ของยายับยั้งปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันตัวมนุษย์
การแปล กรุณารอสักครู่..
ภาษาอื่น ๆ
การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.
- various beaches
- ปาก
- ส่วนมากเกี่ยวข้องกับการทำนา
- ซุปเกาหลี
- มื้อค่ำ
- They gave accounts of being deceived by
- I do not well speak English
- Not good to have a good conversation
- ฉันจะได้ไม่ต้องเข้าใจผิดว่าตลอดเวลาคุณต้
- Mission Set Number 1 Subway Surfers 1：Co
- ถ้าฉันตาย คุณก็ต้องอยู่คนเดียว
- ฉันดีใจที่ได้พบคุณ
- ห้ามเด็ดดอกไม้
- 170 บาท
- big candy cane
- 5.3. APOETo date, the main genetic risk
- ประเทศไทยสวยมั้ย
- for a child wants to have the place can
- servant
- The hole.
- I can see
- Sweden is kinda nice but it can be dull
- อายุเท่าฉัน
- Away
