AbstractOrganophosphates (OPs) are

Abstract

Organophosphates (OPs) are one of the main classes of insecticides, in use since the mid 1940s. OPs can exert significant adverse effects in non-target species including humans. Because of the phosphorylation of acetylcholinesterase, they exert primarily a cholinergic toxicity, however, some can also cause a delayed polyneuropathy. Currently debated and investigated issues in the toxicology of OPs are presented in this review. These include: 1) possible long-term effects of chronic low-level exposures; 2) genetic susceptibility to OP toxicity; 3) developmental toxicity and neurotoxicity; 4) common mechanism of action; 5) mechanisms of delayed neurotoxicity; and 6) possible additional OP targets. Continuing and recent debates, and molecular advances in these areas, and their contributions to our understanding of the toxicology of OPs are discussed.


Keywords
Organophosphates;
Acetylcholinesterase;
Neuropathy target esterase;
Low chronic exposure;
Genetic susceptibility;
Developmental neurotoxicity;
Common mechanism of action;
Non-acetylcholinesterase targets


1. Organophosphorus: insecticides

Although a number of organic phosphorus (OP) compounds were synthesized in the 1800s, their development as insecticides only occurred in the late 1930s and early 1940s. The German chemist Gerhard Schrader is credited for the discovery of the general chemical structure of anticholinesterase OP compounds and for the synthesis of the first commercialized OP insecticide [Bladan, containing TEPP (tetraethyl pyrophosphate) as an active ingredient], and for one of the most known, parathion, in 1944 [1]. Since then, hundreds of OP compounds have been made and commercialized worldwide in a variety of formulations.

The chemistry of OPs, which leads to their classification in several subclasses, has been thoroughly investigated [2]. The general structure of OP insecticides can be represented by


Full-size image (2 K)


Figure options








Where X is the so-called “leaving group”, that is displaced when the OP phosphorylates acetylcholinesterase (AChE), and is most sensitive to hydrolysis; R1 and R2 are most commonly alkoxy groups, through other chemical substitutes are also possible; either an oxygen or sulfur atom are also attached to the phosphorus with a double bond.

The complex array of reactions involved in the biotransformation of OPs in target and non-target species has also been the subject of extensive investigations [3]. For compounds that contain a sulfur bound to the phosphorus, a metabolic bioactivation is necessary for their main biological activity to be manifest, as only compounds with a P = O moiety are effective inhibitors of AChE. This bioactivation thus consists in an oxidative desulfuration mediated, mostly but not exclusively in the liver, by cytochromes P450 enzymes (CYPs), and leading to the formation of an “oxon” or oxygen analog of the parent insecticide (Fig. 1). Though this reaction has been known for several decades, the exact CYP isoforms(s) involved are still elusive, but available data suggests that the overall picture is quite complex. Multiple CYPs have shown to bioactivate organophosphorothioates to their oxons, with different substrate specificities. For example, diazinon is activated by human hepatic CYP2C19 [4], while parathion is activated primarily by CYP3A4/5 and CYP2C8 [5]. The CYPs can also catalyze several oxidation, and a few reduction, reactions that lead to detoxication of OP compounds. Some of these are shown in Fig. 1 for the OP insecticide parathion. Differences between CYPs exist also in the detoxication process. For example, while CYP2B6 metabolizes chlorpyrifos primarily to the oxon, it metabolizes parathion primarily to p-nitrophenol [6].


Full-size image (54 K)
Fig. 1.
Main metabolic pathways involved in the biotransformation of parathion. Reaction (1) is a bioactivating reaction, the other are detoxifying reactions. (1) Oxidative desulfuration; (2) oxidative dearylation; (3) oxidative deethylation; (4) reduction of the nitro group; (5) hydrolysis. CYP, cytochrome P450; PON1, paraoxonase.

Figure options







Catalytic hydrolysis of the OPs by phosphotriesterases known as A-esterases (which are not inhibited by OPs) also plays an important role in the detoxication of certain OPs. One example is the enzyme paraoxonase (PON1) which hydrolyzes the oxons of chlorpyrifos and diazinon, and, at least in vitro, also of parathion [7] (see also Fig. 1). Noncatalytic hydrolysis of OPs also occurs when these compounds phosphorylate serine esterases classified as B-esterases, that are inhibited by OPs but cannot catalytically hydrolyze them. Examples are the carboxylesterases and butyrylcholinesterase (BChE), in addition to the OP target, AChE (see Fig. 2). The carboxylesterases also perform a catalytic hydrolysis of the carboxylic esters of malathion and are believed to be major determinant of its low toxicity in mammals.


Full-size image (23 K)
Fig. 2.
Schematic representation of biochemical interactions between OPs and AChE. Reaction 1 leads to phosphorylated AChE. Reaction 2 is spontaneous reactivation of AChE. The rate of this reaction can be accelerated by oximes. Reaction 3 is the aging and leads to a stable, negatively charged phosphorylated AChE. E-OH, active site of the enzyme.

Figure options









2. AChE and NTE as primary targets

The primary target for OPs is AChE, a B-esterase whose physiological role is that of hydrolyzing acetylcholine, a major neurotransmitter in the peripheral (autonomic and motor–somatic) and central nervous systems. OPs with a P = O moiety phosphorylate an hydroxyl group on serine in the active (esteratic) site of the enzyme, thus impeding its action on the physiological substrate (Fig. 2). The bond between the phosphorus atom and the esteratic site of the enzyme is much more stable than the bond between the carbonyl carbon of acetate (in acetylcholine) at the same enzyme site. While breaking of the carbon–enzyme bond is complete in a few microseconds, breaking the phosphorus–enzyme bond can take from a few hours to several days, depending on the chemical structure of the OP [1]. Phosphorylated AChE is hydrolyzed by water at a very slow rate, depending, as said, from the chemical nature of the R substituents (e.g., reactivation decreases in the order demethoxy > diethoxy ≫ diisopropoxy). While water is a weak nucleophilic agent, certain hydroxylamine derivatives, known as oximes, contain a positively charged atom capable of attaching to the anionic site of AChE, and facilitate desphosphorylation of the enzyme. These reactivators are utilized in the therapy of OP poisoning.

Reactivation of phosphorylated AChE does not occur once the enzyme–inhibitor complex has “aged” (Fig. 2). Aging consists in the loss (by nonenzymatic hydrolysis) of one of the two alkoxy (R) groups, and the rate of aging depends on the nature of the alkoxy group (e.g., AChE phosphorylated by an isopropoxy phosphate ages most rapidly). When phosphorylated AChE has aged, the enzyme can be considered to be irreversibly inhibited, and the only means of replacing its activity is through synthesis of new enzyme, a process that could take days.

Acetylcholine released from cholinergic nerve terminals is disposed of solely through hydrolysis by AChE. In fact, differently from other neurotransmitters (e.g., noradrenaline), it is the product of acetylcholine hydrolysis by AChE, choline, that is taken up by the presynaptic terminal. Hence, inhibition of AChE by OPs causes accumulation of acetylcholine at cholinergic synapses, with over-stimulation of muscarinic and nicotinic receptors. This “cholinergic syndrome” includes increased sweating and salivation, profound bronchial secretion, bronchoconstriction, miosis, increased gastrointestinal motility, diarrhea, tremors, muscular twitching and various central nervous system effects. When death occurs, this is believed to be due to respiratory failure due to inhibition of respiratory centers in the brainstem, bronchoconstriction and increased bronchial secretion, and flaccid paralysis of the respiratory muscles [8] and [9]. In addition to the aforementioned oximes, which reactivate phosphorylated AChE before aging has occurred, pharmacological treatment of OP poisoning involves the use of atropine, an acetylcholine antagonist that prevents the action of acetylcholine on muscarinic receptors. Additional pharmacological (e.g., diazepam) and supportive (e.g., artificial ventilation) treatments are also utilized in case of severe poisoning [9].

The early discovery of AChE inhibition by OP compounds has led to their development primarily as insecticides, but also as nerve agents and to a limited extent, as drugs. OPs are potent and effective insecticides and still represent the largest group of insecticides sold worldwide. Given the strong similarities of the insect and mammalian cholinergic nervous system, these compounds are, however, responsible for the million of poisonings and thousands of deaths occurring annually as a result of pesticide exposures, particularly in third world countries. Certain OPs, in particular those containing isopropoxy substituents, have also been developed, and some have been used, as nerve agents for chemical warfare. Examples of such compounds are soman, sarin, tabun and VX. A few OPs were also developed as pharmaceutical drugs. Examples are metrifonate (trichlorfon), used on anthelmintic in schistosamiasis, or echothiophate, used for the treatment of glaucoma. However, use of AChE inhibitors for treatment of these and other conditions (e.g., myasthenia gravis, termination of the effects of competitive neuromuscular blockers, Alzheimer's disease) relies mostly on carbamates or other compounds [10].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อOrganophosphates (OPs) เป็นหนึ่งในระดับของยาฆ่าแมลง ใช้ตั้งแต่กลางทศวรรษ 1940 โดย OPs สามารถออกแรงส่งผลอย่างมีนัยสำคัญในเป้าหมายไม่ใช่ชนิดรวมถึงมนุษย์ เพราะ phosphorylation ของ acetylcholinesterase พวกเขาแรงหลัก cholinergic toxicity อย่างไรก็ตาม บางคนทำให้เกิด polyneuropathy ล่าช้า ปัจจุบันยังคง และตรวจสอบปัญหาในพิษวิทยาของ OPs จะนำเสนอในบทความนี้ ประกอบด้วย: 1) ได้ผลระยะยาวของภาพต่ำเรื้อรัง 2) ความเป็นพิษของ OP ง่ายพันธุกรรม 3) ความเป็นพิษพัฒนาและ neurotoxicity 4) กลไกของการดำเนินการ ทั่วไป 5) กลไกของ neurotoxicity ล่าช้า และ 6) ได้เพิ่มเติม OP เป้าหมาย หารือการดำเนินการอย่างต่อเนื่อง และล่าสุด และโมเลกุลความก้าวหน้าในพื้นที่เหล่านี้ และผลงานของพวกเขาให้เราเข้าใจของพิษวิทยาของ OPsคำสำคัญOrganophosphates Acetylcholinesterase Neuropathy เป้าหมาย esterase สัมผัสเรื้อรังต่ำ อ่อนแอทางพันธุกรรม Neurotoxicity พัฒนา กลไกทั่วไปของการดำเนินการ เป้าหมายไม่ใช่ acetylcholinesterase1. organophosphorus: ยาฆ่าแมลงแม้ว่าจำนวนสารประกอบอินทรีย์ฟอสฟอรัส (OP) ได้สังเคราะห์ในเพราะ การพัฒนาเป็นยาฆ่าแมลงเท่านั้นเกิดในช่วงทศวรรษ 1930 สายและต้นทศวรรษ 1940 โดย เครดิต Gerhard Schrader นักเคมีชาวเยอรมันค้นพบโครงสร้างทางเคมีทั่วไปของสาร anticholinesterase OP และสังเคราะห์ตัวแรก commercialized OP ยาฆ่าแมลง [Bladan ประกอบด้วยเทปป์ (เตตร้า pyrophosphate) เป็นส่วนผสมใช้งาน], และ parathion สุด รู้จัก หนึ่งในปี 1944 [1] ตั้งแต่นั้น ร้อยสาร OP ได้ทำ และ commercialized ทั่วโลกหลากหลายสูตรเคมีของ OPs ซึ่งนำไปสู่การจัดประเภทในหลายระดับ ได้รับการสอบสวนอย่างละเอียด [2] สามารถแสดงโครงสร้างทั่วไปของยาฆ่าแมลงของ OP ด้วยรูปภาพขนาดเต็ม (2 K)ตัวเลือกรูปโดย X คือ ที่เรียกว่า "ออกกลุ่ม" ที่พลัดถิ่นเมื่อ OP phosphorylates acetylcholinesterase (AChE), และเป็นที่สุดจะไฮโตรไลซ์ R1 และ R2 เป็นกลุ่ม alkoxy บ่อย ผ่านอื่นทดแทนสารเคมีก็ได้ อะตอมออกซิเจนหรือกำมะถันยังแนบกับฟอสฟอรัสด้วยพันธะคู่หลากหลายปฏิกิริยาเกี่ยวข้องกับการ biotransformation ของ OPs ในเป้าหมายและเป้าหมายไม่ใช่สปีชีส์ซับซ้อนยังได้เรื่องของการตรวจสอบอย่างละเอียด [3] สำหรับสารประกอบที่ประกอบด้วยกำมะถันกับฟอสฟอรัส bioactivation เผาผลาญเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมชีวภาพหลักของพวกเขาจะ รายการ เป็นสารประกอบด้วยตัว P = O moiety inhibitors มีประสิทธิภาพของการปวด Bioactivation นี้จึงประกอบด้วยการ desulfuration oxidative mediated ส่วนใหญ่ แต่ไม่เฉพาะ ใน ตับ โดยเอนไซม์ cytochromes P450 (CYPs), และเป็นผู้นำการก่อตัวของ "oxon" หรือออกซิเจนแบบแอนะล็อกของยาฆ่าแมลงหลัก (Fig. 1) แม้ว่าปฏิกิริยานี้เป็นที่รู้จักในหลายทศวรรษที่ผ่านมา CYP isoforms(s) แน่นอนเกี่ยวข้องจะยังคงเปรียว แต่ข้อมูลชี้ให้เห็นว่า โดยภาพรวมค่อนข้างซับซ้อน มีแสดง CYPs หลายเพื่อ organophosphorothioates bioactivate เพื่อ oxons ของพวกเขา มีพื้นผิวแตกต่างกัน specificities ตัวอย่าง การเรียกใช้ diazinon โดย CYP2C19 ตับมนุษย์ [4], ในขณะที่เรียก parathion เป็นหลัก โดย CYP3A4/5 และ CYP2C8 [5] CYPs สามารถยังสถาบันปฏิกิริยาออกซิเดชันหลาย และลดกี่ detoxication OP สารที่ เหล่านี้จะแสดงใน Fig. สำหรับ parathion กำจัดแมลง OP ความแตกต่างระหว่าง CYPs ยังอยู่ในกระบวนการ detoxication ตัวอย่าง ในขณะที่ CYP2B6 metabolizes chlorpyrifos เพื่อ oxon มัน metabolizes parathion เพื่อ p-nitrophenol [6]รูปภาพขนาดเต็ม (54 K)Fig. 1 หลักเผาผลาญมนต์ใน biotransformation ของ parathion (1) ปฏิกิริยาเป็นปฏิกิริยา bioactivating อื่น ๆ ที่จะล้างพิษปฏิกิริยา (1) desulfuration oxidative (2) dearylation oxidative (3) deethylation oxidative (4) การลดกลุ่มไนโตร (5) ไฮโตรไลซ์ CYP, cytochrome P450 PON1, paraoxonaseตัวเลือกรูปไฮโตรไลซ์ตัวเร่งปฏิกิริยาของ OPs โดย phosphotriesterases เรียกว่า A esterases (ซึ่งไม่ถูกห้าม โดย OPs) ยังมีบทบาทสำคัญใน detoxication ของ OPs แน่นอน ตัวอย่างหนึ่งคือ paraoxonase เอนไซม์ (PON1) ซึ่ง hydrolyzes oxons ของ chlorpyrifos diazinon และ น้อยการเพาะ เลี้ยง ยังของ parathion [7] (ดู Fig. 1) ไฮโตรไลซ์ noncatalytic ของ OPs เกิดเมื่อสารเหล่านี้ phosphorylate แถ esterases จัดเป็น B-esterases ที่ห้าม โดย OPs แต่ไม่ catalytically hydrolyze นั้น ตัวอย่างคือ carboxylesterases และ butyrylcholinesterase (BChE), นอกจากเป้าหมาย OP, AChE (ดู Fig. 2) Carboxylesterases ยังทำไฮโตรไลซ์ตัวเร่งปฏิกิริยาของ esters carboxylic ของไธออ และเชื่อว่าเป็นดีเทอร์มิแนนต์หลักของความเป็นพิษที่ต่ำในการเลี้ยงลูกด้วยนมรูปภาพขนาดเต็ม (23 K)Fig. 2 แสดงแผนผังวงจรของการโต้ตอบเชิงชีวเคมีระหว่าง OPs และปวด 1 ปฏิกิริยานำไปสู่การปวด phosphorylated ปฏิกิริยาที่ 2 จะเปิดใช้งานใหม่อยู่ของ AChE สามารถสามารถเร่งอัตราของปฏิกิริยานี้ โดย oximes ปฏิกิริยาที่ 3 เป็นการคำนวณอายุ และนำไปสู่คอก คิดลบ phosphorylated ปวด เว็บไซต์ใช้งาน E-OH ของเอนไซม์นี้ตัวเลือกรูป2. ปวด และ NTE เป็นเป้าหมายหลักเป้าหมายหลักสำหรับ OPs คือ ปวด แบบ B-esterase สรีรวิทยาที่มีบทบาทเป็นที่ hydrolyzing acetylcholine สารสื่อประสาทที่สำคัญในอุปกรณ์ต่อพ่วง (autonomic และมอเตอร์ – somatic) และระบบประสาทส่วนกลาง OPs กับ P = O moiety phosphorylate กลุ่มไฮดรอกซิลตัวบนแถในไซต์ (esteratic) งานของเอนไซม์ impeding ของการกระทำบนพื้นผิวสรีรวิทยา (Fig. 2) จึง พันธะระหว่างอะตอมฟอสฟอรัสและเว็บไซต์ esteratic ของเอนไซม์มีเสถียรภาพมากขึ้นกว่าพันธะระหว่างคาร์บอน carbonyl ของ acetate (ใน acetylcholine) ในไซต์เดียวกันเอนไซม์ ขณะแบ่งของพันธะคาร์บอน – เอนไซม์สมบูรณ์ใน microseconds กี่ ทำลายพันธะฟอสฟอรัส – เอนไซม์จะกี่ชั่วโมงในหนึ่งวัน ขึ้นอยู่กับโครงสร้างทางเคมีของ OP [1] ปวด phosphorylated เป็น hydrolyzed ด้วยน้ำในอัตราช้ามาก ที่อยู่ ที่กล่าว จากธรรมชาติทางเคมีของ R substituents (ลดเช่น เปิดใช้งานใหม่ใน demethoxy สั่ง > diethoxy ≫ diisopropoxy) ในขณะที่น้ำเป็นตัวแทน nucleophilic อ่อนแอ บาง hydroxylamine รู้จักกันเป็น oximes ประกอบด้วยอะตอมบวกคิดค่าธรรมเนียมสามารถแนบไปย้อมของ AChE ล่วงหน้า และช่วย desphosphorylation ของเอนไซม์นี้ Reactivators เหล่านี้ถูกนำมาใช้ในการรักษาของ OP เป็นพิษเปิดใช้งานใหม่ของ phosphorylated AChE เกิดเมื่อเชิงซ้อนเอนไซม์สารยับยั้งมี "อายุ" (Fig. 2) ประกอบด้วยอายุสูญหาย (โดยไฮโตรไลซ์ nonenzymatic) หนึ่งในสองกลุ่ม alkoxy (R) และราคาของขึ้นอยู่กับลักษณะของกลุ่ม alkoxy (เช่น AChE phosphorylated โดยฟอสเฟต isopropoxy มีอายุมากที่สุดอย่างรวดเร็ว) เมื่อปวด phosphorylated มีอายุ เอนไซม์นี้จะถือว่าต้องห้ามสะท้อน และหมายถึงเฉพาะของกิจกรรมของแทนคือการสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่ กระบวนการที่สามารถใช้เวลาวันAcetylcholine ออกจากเทอร์มินัลประสาท cholinergic จะตัดจำหน่ายของแต่เพียงผู้เดียวผ่านไฮโตรไลซ์ โดยปวด ในความเป็นจริง แตกต่างจากอื่น ๆ neurotransmitters (เช่น noradrenaline), ได้ผลิตภัณฑ์ของ acetylcholine ไฮโตรไลซ์โดยปวด choline ที่ถ่ายขึ้น โดยเทอร์มินัล presynaptic ดังนั้น ยับยั้งการปวดโดย OPs ทำให้สะสมของ acetylcholine ที่ cholinergic synapses มีการกระตุ้นมากเกินของ receptors muscarinic และ nicotinic นี้ "อาการ cholinergic" รวม bronchoconstriction ตากระตุกและ salivation ลึกซึ้ง bronchial หลั่ง เพิ่มขึ้น miosis, motility เพิ่มระบบ ท้องเสีย tremors, twitching กล้ามเนื้อ และลักษณะพิเศษต่าง ๆ ของระบบประสาทส่วนกลาง เมื่อความตายเกิดขึ้น นี้จะเชื่อว่าเป็น เพราะการหายใจล้มเหลวเนื่องจากยับยั้งศูนย์การหายใจ ใน brainstem, bronchoconstriction bronchial หลั่งเพิ่มขึ้น และอ่อนแออัมพาตของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจ [8] [9] นอกจาก oximes ดังกล่าว ซึ่งเปิดปวด phosphorylated ก่อนเกิดริ้วรอย รักษาพิษของ OP pharmacological เกี่ยวข้องใช้อะโทรปีน เป็นปฏิปักษ์ acetylcholine ที่ป้องกันไม่ให้การกระทำของ acetylcholine muscarinic receptors บน Pharmacological เพิ่มเติม (เช่น diazepam) และให้การสนับสนุน (เช่น ประดิษฐ์ระบาย) บำบัดยังได้ถูกนำมาใช้ในกรณีที่รุนแรงเป็นพิษ [9]การค้นพบต้นยับยั้งการปวดโดยสาร OP ได้นำ การพัฒนาของพวกเขาเป็นหลัก เป็นยาฆ่าแมลง แต่ยัง เป็นตัวแทนของเส้นประสาท และการจำกัดขอบ เขต เป็นยาเสพติด OPs เป็นยาฆ่าแมลงที่มีศักยภาพ และมีประสิทธิภาพ และยัง เป็นตัวแทนกลุ่มที่ใหญ่ที่สุดของยาฆ่าแมลงขายทั่วโลก ให้ความเหมือนแข็งแรงแมลงและระบบประสาท cholinergic mammalian สารประกอบเหล่านี้ได้ อย่างไรก็ตาม ล้านของ poisonings และเสียชีวิตที่เกิดขึ้นเป็นประจำทุกปีจากการถ่ายภาพแมลง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศโลกที่สามพัน OPs บาง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ที่ประกอบด้วย isopropoxy substituents การพัฒนา และบางส่วนถูกนำมา ใช้ เป็นตัวแทนในสงครามเคมีประสาท ตัวอย่างของสารประกอบดังกล่าวมี soman สาริน ตะบูน และ VX OPs กี่ได้รับการพัฒนานอกจากนี้ยังเป็นยาเสพติด ตัวอย่างคือ metrifonate (trichlorfon), ใช้ใน anthelmintic ใน schistosamiasis หรือ echothiophate ใช้สำหรับการรักษาโรคต้อหิน อย่างไรก็ตาม ใช้ของ AChE inhibitors ที่เหล่านี้และเงื่อนไขอื่น ๆ (เช่น โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดร้าย สิ้นสุดผลของการแข่งขันกล้ามบล็อกเกอร์ โรคอัลไซเมอร์) อาศัยส่วนใหญ่ carbamates หรือสารประกอบอื่น ๆ [10]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อOrganophosphates (OPS) ตรวจการณ์สามารถออกแรงผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในสายพันธุ์ที่ไม่ใช่เป้าหมายรวมทั้งมนุษย์ เพราะ ถกเถียงกันในปัจจุบันและการตรวจสอบปัญหาในทางพิษวิทยาของตรวจการณ์ถูกนำเสนอในการตรวจสอบนี้ เหล่านี้รวมถึง 2) 3) 4) 5) และ อย่างต่อเนื่องและการอภิปรายที่ผ่านมาและความก้าวหน้าของโมเลกุลในพื้นที่เหล่านี้และผลงานของพวกเขาไปสู่ความเข้าใจของเราทางพิษวิทยาของตรวจการณ์จะกล่าวถึงคำสำคัญOrganophosphates; ปรุงโรคระบบประสาทเป้าหมาย เปิดรับเรื้อรังต่ำอ่อนแอทางพันธุกรรมพัฒนาการพิษต่อระบบประสาทกลไกสามัญของการกระทำเป้าหมายไม่ 1 ออร์แกโนแม้ว่าจำนวนของฟอสฟอรัสอินทรีย์ นักเคมีชาวเยอรมันแกร์ฮาร์ด ตั้งแต่นั้นมาหลายร้อยของสาร เคมีของตรวจการณ์ซึ่งนำไปสู่การจัดหมวดหมู่ของพวกเขาในหลาย โครงสร้างทั่วไปของยาฆ่าแมลง ภาพขนาดเต็ม ตัวเลือกรูปที่ - เรียกว่า" จากกลุ่ม" , ที่พลัดถิ่นเมื่อ R1 อย่างใดอย่างหนึ่งหรือออกซิเจนอะตอมกำมะถันยังจะแนบไปกับฟอสฟอรัสที่มีพันธะคู่อาร์เรย์ที่ซับซ้อนของปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของตรวจการณ์ในเป้าหมายและไม่- สายพันธุ์เป้าหมายที่ได้รับยังเป็นเรื่องของการสืบสวนกว้างขวาง สำหรับสารที่มีกำมะถันผูกพันกับฟอสฟอรัส กระตุ้นฤทธิ์นี้จึงประกอบด้วยใน " มหาวิยาลัย" หรือออกซิเจนอนาล็อกของยาฆ่าแมลงแม่ แม้ว่าปฏิกิริยานี้เป็นที่รู้จักกันมานานหลายทศวรรษที่ผ่านมาเอนไซม์แน่นอน หลาย ตัวอย่างเช่น CYPs บางส่วนของเหล่านี้จะแสดงในรูป 1 ความแตกต่างระหว่าง ตัวอย่างเช่นในขณะ - . nitrophenol [6] ภาพขนาดเต็ม รูป 1. เผาผลาญเซลล์หลักที่เกี่ยวข้องในการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของ ปฏิกิริยา (1) (2) dearylation (3) deethylation (4) (5) CYP, P450 cytochrome; PON1, paraoxonase. เลือกรูปที่ย่อยสลายตัวเร่งปฏิกิริยาของตรวจการณ์โดย ตัวอย่างหนึ่งคือเอนไซม์ การย่อยสลายของ ตัวอย่างเช่น carboxylesterases ภาพขนาดเต็ม รูป 2. การแสดงแผนผังของปฏิสัมพันธ์ระหว่างตรวจการณ์ทางชีวเคมีและเจ็บ ปฏิกิริยาที่ ปฏิกิริยาที่ อัตราการเกิดปฏิกิริยานี้สามารถเร่งโดย ปฏิกิริยา E รูปที่ตัวเลือกที่ เจ็บและ เป้าหมายหลักสำหรับตรวจการณ์เป็นปวด - esterase - ร่างกาย ตรวจการณ์กับครึ่ง ความผูกพันระหว่างอะตอมฟอสฟอรัสและทางเว็บไซต์ ในขณะที่การทำลายของคาร์บอน- พันธบัตรเอนไซม์จะเสร็จสมบูรณ์ในอีกไม่กี่ - พันธบัตรเอนไซม์จะใช้เวลาไม่กี่ชั่วโมงไปหลายวันขึ้นอยู่กับโครงสร้างทางเคมีของ phosphorylated ในขณะที่น้ำเป็นตัวแทน reactivators การเปิดปวด - ยับยั้งซับซ้อนมี" อายุ" ( . ริ้วรอยประกอบด้วยในการสูญเสีย เมื่อ Acetylcholine ในความเป็นจริงที่แตกต่างจากสารสื่อประสาทอื่น ๆ ดังนั้นการยับยั้งการเจ็บโดยตรวจการณ์ทำให้เกิดการสะสมของ - การกระตุ้นของผู้รับ นี้" ซินโดรม " รวมถึงเหงื่อออกที่เพิ่มขึ้นและการหลั่งน้ำลายหลั่งหลอดลมลึกซึ้งหลอดลมตีบ เมื่อความตายเกิดขึ้นนี้เชื่อว่าจะเกิดจากการหายใจล้มเหลวเนื่องจากการยับยั้งการทำงานของศูนย์ระบบทางเดินหายใจในก้านสมอง นอกจากนี้ยังมี เภสัชวิทยาเพิ่มเติม ค้นพบในช่วงต้นของการยับยั้งเจ็บโดยสารประกอบ ตรวจการณ์เป็นยาฆ่าแมลงที่มีศักยภาพและมีประสิทธิภาพและยังคงเป็นตัวแทนของกลุ่มที่ใหญ่ที่สุดของยาฆ่าแมลงที่ขายทั่วโลก ที่ได้รับความคล้ายคลึงกันที่แข็งแกร่งของแมลงและเลี้ยงลูกด้วยนม ตรวจการณ์บางอย่างโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มี ตัวอย่างของสารดังกล่าวมี OPS ตัวอย่างเช่น อย่างไรก็ตามการใช้สารยับยั้งการเจ็บในการรักษาเหล่านี้และเงื่อนไขอื่น ๆ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เป็นออร์กาโนฟอสเฟต ( OPS ) เป็นหนึ่งในวิชาหลักของ สารฆ่าแมลง ใช้ตั้งแต่ปี 1940 กลาง หน่วยสามารถออกแรงผลกระทบสำคัญไม่ใช่เป้าหมายชนิดรวมทั้งมนุษย์ เพราะของฟอสโฟริเลชันของลาสิกขา เขาออกแรงหลักชนะขาดลอยเป็นพิษ แต่บางอย่างยังสามารถทำให้เกิดความล่าช้า polyneuropathy .ขณะนี้การถกเถียงและตรวจสอบปัญหาในทางพิษวิทยาของ Ops จะแสดงในรีวิวนี้ เหล่านี้รวมถึง : 1 ) ผลระยะยาวเป็นไปได้ของการเปิดรับเรื้อรังระดับล่าง 2 ) เกิดความเป็นพิษทางพันธุกรรมและ 3 ) ความเป็นพิษตามประ ; 4 ) กลไกทั่วไปของการกระทำ ; 5 ) กลไกการเลื่อนประ และ 6 ) เป้าหมายที่เป็นไปได้เพิ่มเติมการอภิปรายที่ผ่านมาและระดับความก้าวหน้าในพื้นที่นี้ และช่วยให้เข้าใจเกี่ยวกับพิษวิทยาของ Ops จะกล่าวถึง


คำสำคัญ


และออร์กาโนฟอสเฟต ; ลาสิกขา ; เป้าหมาย , การเปิดรับเรื้อรังต่ำ ;
;

รวบรวมพันธุกรรม ; การประกลไกทั่วไปของการกระทำ ;
;
ไม่ใช่ลาสิกขาเป้าหมาย


1อ าโนฟ ฟอรัส : ยาฆ่าแมลง

ถึงแม้ว่าตัวเลขของฟอสฟอรัสอินทรีย์ ( OP ) สารสังเคราะห์ใน 1800s , การพัฒนาของพวกเขาเป็นแมลงเท่านั้นที่เกิดขึ้นในปลายยุค 30 และในช่วงต้นทศวรรษนักเคมีชาวเยอรมัน Gerhard ชราด้าเป็นเครดิตสำหรับการค้นพบของโครงสร้างทางเคมีของสารประกอบทั่วไปแอนติโคลีนเอสเทอเรส OP และการสังเคราะห์เชิงพาณิชย์ครั้งแรก OP ยาฆ่าแมลง [ bladan ที่มีเท็พพ์ ( เททระเอทิลไพโร ] ) เป็นส่วนประกอบที่ใช้งานอยู่และหนึ่งในที่รู้จักกันมากที่สุด โดยในปี 1944 [ 1 ] ตั้งแต่นั้นมาเป็นสารประกอบที่เป็นเชิงพาณิชย์ทั่วโลกในความหลากหลายของสูตร

เคมีของ Ops ซึ่งนำไปสู่การจำแนกได้หลายคลาส ได้สืบสวนอย่างละเอียด [ 2 ] โครงสร้างทั่วไปของ OP ยาฆ่าแมลงสามารถแทนได้ด้วย


ภาพขนาดเต็ม ( 2 K )


รูปที่เลือก








X เรียกว่า " ออกจากกลุ่ม "ที่เป็นผู้พลัดถิ่นเมื่อ OP phosphorylates ลาสิกขา ( ปวด ) และอ่อนไหวมากที่สุดในการย่อยสลาย ; R1 กับ R2 ส่วนใหญ่มัก alkoxy กลุ่มผ่านทดแทนเคมีอื่น ๆ นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ อย่างใดอย่างหนึ่งหรือออกซิเจนกำมะถันฟอสฟอรัส อะตอมยังแนบกับพันธะคู่ .

อาร์เรย์ที่ซับซ้อนของปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องในกระบวนการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของ Ops ในเป้าหมายและเป้าหมายชนิดไม่ได้เป็นเรื่องของการสืบสวนอย่างละเอียด [ 3 ] สำหรับสารประกอบที่ประกอบด้วยกำมะถัน ผูกพันกับฟอสฟอรัส ที่สามารถสลายเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมทางชีวภาพของพวกเขาหลักจะปรากฏเป็นสารประกอบเฉพาะกับ p = O กึ่งหนึ่งเป็นสารยับยั้งที่มีประสิทธิภาพของอาการปวดสามารถนี้จึงประกอบด้วยในการ desulfuration ออกซิเดชันโดยส่วนใหญ่ แต่ไม่ใช่เฉพาะในตับ โดยเอนไซม์ไซโตโครมพี 450 ( cyps ) และนำไปสู่การก่อตัวของ “ Oxon ”หรือออกซิเจนอนาล็อกของพ่อแม่ ยาฆ่าแมลง ( รูปที่ 1 ) ถึงแม้ว่าปฏิกิริยานี้เป็นที่รู้จักสำหรับหลายทศวรรษ ต่อ CYP แน่นอน ( s ) ที่เกี่ยวข้องยังเปรียวแต่ข้อมูลที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าในภาพรวมค่อนข้างซับซ้อน หลาย cyps ได้แสดงให้ bioactivate organophosphorothioates เพื่อ oxons ของพวกเขากับวัสดุเพาะที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น พลเรือโทถูกเปิดใช้งานโดยมนุษย์ตับ cyp2c19 [ 4 ] , ในขณะที่วิธีการใช้งานเป็นหลักโดย ( 5 cyp2c8 [ 5 ] การ cyps สามารถเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันหลาย , และไม่กี่ การลดปฏิกิริยาที่นำไปสู่ดีทอกซิเคชั่นของสารประกอบ OP . บางส่วนของเหล่านี้จะถูกแสดงในรูปที่ 1 ใน OP ยาฆ่าแมลงยาฆ่าแมลง . ความแตกต่างระหว่าง cyps อยู่ยังอยู่ในกระบวนการดีทอกซิเคชั่น . ตัวอย่างเช่น ในขณะที่ cyp2b6 การเผาผลาญอาหารคลอร์ไพริฟอสเป็นหลักใน Oxon มันการเผาผลาญอาหารโดยหลัก p-nitrophenol [ 6 ] .

ภาพขนาดเต็ม ( 54 K )
รูปที่ 1
หลักการเผาผลาญเซลล์ที่เกี่ยวข้องในกระบวนการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาฆ่าแมลง . ปฏิกิริยา ( 1 ) เป็น bioactivating ปฏิกิริยาอื่น ๆมีกลไกปฏิกิริยา ( 1 ) ปฏิกิริยาออกซิเดชัน dearylation desulfuration ; ( 2 ) ( 3 ) เกิด deethylation ; ( 4 ) การลดลงของกลุ่มไนโตร ; ( 5 ) การย่อยสลาย . และไซโตโครมพี pon1 , ; ,

รูปตัวเลือก







paraoxonase .ปฏิกิริยาเร่งของ Ops โดย phosphotriesterases เรียกว่า a-esterases ( ซึ่งไม่ได้ ( OPS ) ก็มีบทบาทสำคัญในดีทอกซิเคชั่นบาง OPS ตัวอย่างหนึ่งคือ เอนไซม์ paraoxonase ( pon1 ) ซึ่ง hydrolyzes ที่ oxons ของคลอร์ไพริฟอส และพลเรือโท และอย่างน้อยในหลอดแก้วของยาฆ่าแมลง [ 7 ] ( ดูรูปที่ 1 )การย่อยสลาย noncatalytic ของ Ops ก็เกิดขึ้นเมื่อสารเหล่านี้ phosphorylate เซรีนหาอาหารที่พบในประเทศไทยแบ่งเป็น b-esterases ที่ถูกยับยั้งโดย Ops แต่ไม่สามารถ catalytically ย่อยเหล่านั้น ตัวอย่างและการ carboxylesterases ยำ ( bche ) , นอกเหนือไปจากภารกิจเป้าหมาย ปวดตา ( ดูรูปที่ 2 )การ carboxylesterases ยังแสดงปฏิกิริยาเร่งของหมู่เอสเทอร์ของมาลาไทออนและเชื่อว่าเป็นปัจจัยสําคัญของความเป็นพิษต่ำในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม


ภาพขนาดเต็ม ( 24 K )
รูปที่ 2 แสดงแผนผังของปฏิกิริยาทางชีวเคมี
ระหว่าง Ops และปวด ปฏิกิริยาฟอสฟอรีเลเตต 1 ทำให้เกิดอาการปวด ปฏิกิริยาที่ 2 คือ การฟื้นฟูธรรมชาติของอาการปวดอัตราของปฏิกิริยานี้สามารถเร่งโดย oximes . ปฏิกิริยาที่ 3 คือ อายุ และนำไปสู่เสถียรภาพ ซึ่งมีประจุลบฟอสฟอรีเลเตตปวด e-oh , เว็บไซต์ที่ใช้งานของ เอนไซม์ ตัวเลือก











รูปที่ 2 อาการปวดและ nte

เป็นเป้าหมายหลัก เป้าหมายหลักสำหรับปฏิบัติการ คือ ปวด เป็น b-esterase ที่มีบทบาททางสรีรวิทยาของการย่อย acetylcholine ,เป็นสารสื่อประสาทที่สำคัญในอุปกรณ์ต่อพ่วง ( โดยอัตโนมัติและมอเตอร์ ( ทางกาย ) และระบบประสาทส่วนกลาง Ops กับ p = O แน่นอน phosphorylate กลุ่มไฮดรอกซิลบนเซรีนในการใช้งาน ( esteratic ) ไซต์ของเอนไซม์ จึงเป็นอุปสรรคต่อการกระทำของมันบนพื้นผิวทางสรีรวิทยา ( รูปที่ 2 )พันธะระหว่างอะตอมของฟอสฟอรัสและเว็บไซต์ esteratic ของเอนไซม์มีเสถียรภาพมากขึ้นกว่าพันธะระหว่างคาร์บอนคาร์บอนิลของอะซิเตท ( acetylcholine ) เอนไซม์ในเว็บไซต์เดียวกัน ในขณะที่การแบ่งของคาร์บอน–เอนไซม์เป็นพันธบัตรที่สมบูรณ์ในไม่กี่ไมโครวินาที ทำลายฟอสฟอรัสพันธบัตรและเอนไซม์ที่สามารถใช้จากไม่กี่ชม. กี่วัน ขึ้นอยู่กับโครงสร้างทางเคมีของ OP [ 1 ]ฟอสฟอรีเลเตตปวดเป็นไฮโดรไลซ์ โดยน้ำในอัตราที่ช้ามาก ขึ้น เป็น กล่าวว่า จากสารเคมีธรรมชาติของหมู่ R ( เช่นสถานะการลดลงในการสั่งซื้อ demethoxy > คอนซูเมอร์ถาวร≫ diisopropoxy ) ในขณะที่น้ำกำลังอ่อนแอ nucleophilic ตัวแทนอนุพันธ์ไฮดรอกชีลามีนบางอย่างที่รู้จักกันเป็น oximes ประกอบด้วยประจุบวกอะตอมสามารถแนบไปยังเว็บไซต์ที่เป็นประจุลบของปวดและอำนวยความสะดวก desphosphorylation ของเอนไซม์ reactivators เหล่านี้จะถูกใช้ในการรักษาของ OP เป็นพิษ

สถานะของฟอสฟอรีเลเตตปวดไม่เกิดขึ้นเมื่อใช้เอนไซม์ที่ซับซ้อนและมี " อายุ " ( รูปที่ 2 ) อายุประกอบด้วยการสูญเสีย ( โดย nonenzymatic hydrolysis ) ของหนึ่งในสอง alkoxy ( R ) กลุ่ม และอัตราของอายุขึ้นอยู่กับธรรมชาติของกลุ่ม alkoxy ( เช่นปวดฟอสฟอรีเลเตตโดย isopropoxy ฟอสเฟตวัยอย่างรวดเร็วที่สุด ) เมื่อฟอสฟอรีเลเตตปวดได้อายุ , เอนไซม์ที่สามารถถือเป็นการเสียหายและวิธีการเฉพาะของการ กิจกรรม ผ่านการสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่ , กระบวนการที่อาจใช้เวลาหลายวัน

อะเซทิลโคลีน ออกจากขั้วประสาทโคลิเนอร์จิกถูกกำจัดแต่เพียงผู้เดียวผ่านการย่อยจากอาการปวด ในความเป็นจริงแตกต่างจากสารสื่อประสาทอื่น ๆ ( เช่น noradrenaline ) เป็นผลิตภัณฑ์ของ acetylcholine ไฮโดรไลซิสด้วยปวด โคลีน ที่ถ่ายโดยสถานี presynaptic . ดังนั้นการยับยั้งอาการปวดจากสาเหตุการสะสมของ acetylcholine ที่ชนะขาดลอย Ops synapses ที่มีมากกว่าการกระตุ้นไซโตและ muscarinic receptor" ชนะขาดลอย ซินโดรม " รวมถึงการเพิ่มขึ้นและการหลั่งเหงื่ออิ่มใจ , ลึกซึ้ง , ไมโอซิส , เพิ่มการเคลื่อนที่ก้นตะกรน , ทางเดินอาหาร , โรคท้องร่วง , สั่น กล้ามเนื้อกระตุก และระบบประสาทต่างๆ ผลกระทบ เมื่อความตายเกิดขึ้น ซึ่งเชื่อว่าเป็นเพราะความล้มเหลวของระบบทางเดินหายใจเนื่องจากการยับยั้งการหายใจในระดับศูนย์ ,และเพิ่มการหลั่งก้นตะกรนหลอดลมและหย่อนยานของกล้ามเนื้อหายใจเป็นอัมพาต [ 8 ] และ [ 9 ] นอกจากการ oximes ดังกล่าวซึ่งใช้ฟอสฟอรีเลเตตปวดก่อนริ้วรอยเกิดขึ้น การรักษาทางเภสัชวิทยาของ OP เป็นพิษ เกี่ยวข้องกับการใช้ atropine , acetylcholine ปฏิปักษ์ที่ป้องกันไม่ให้การกระทำของ acetylcholine ใน muscarinic receptorเพิ่มเติม เกี่ยวกับ เช่น ไดอะซีแพม ) และการสนับสนุน ( เช่นเทียมระบายอากาศ ) การรักษาจะยังใช้ในกรณีของโรครุนแรง [ 9 ] .

การค้นพบในช่วงต้นของการปวดโดยสาร OP ได้นำไปสู่การพัฒนาของพวกเขาเป็นหลักเป็นสารฆ่าแมลง แต่ยังเป็นตัวแทนของเส้นประสาท และขอบเขตที่จำกัด เป็นยาปฏิบัติการที่มีศักยภาพและมีประสิทธิภาพ สารฆ่าแมลง และยังเป็นตัวแทนของกลุ่มที่ใหญ่ที่สุดของแมลงขายทั่วโลก ระบุความคล้ายคลึงกันที่แข็งแกร่งของแมลงและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมระบบประสาทโคลิเนอร์จิก , สารประกอบเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม รับผิดชอบสำหรับล้านของยาพิษและหลายพันของการเสียชีวิตที่เกิดขึ้นเป็นประจำทุกปีเป็นผลมาจากสารเคมีความเสี่ยง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศโลกที่สามบางหน่วย โดยเฉพาะในผู้ที่มี isopropoxy หมู่ ก็ยังได้รับการพัฒนา และบางส่วนได้ถูกใช้เป็นตัวแทนของเส้นประสาทในสงครามเคมี ตัวอย่างของสารดังกล่าวเป็น Solution เซริน ตะบูน และ VX , . ไม่กี่หน่วยก็พัฒนาเป็นยา เภสัชกรรม ตัวอย่าง metrifonate ( ชุด ) ที่ใช้ในยาขับพยาธิใน echothiophate schistosamiasis , หรือ ,ใช้ในการรักษาต้อหิน อย่างไรก็ตาม การใช้ยาเพื่อการรักษาอาการเหล่านี้และเงื่อนไขอื่น ๆ ( เช่น ขี้โรค ยกเลิกผลของตัวบล็อกป้าย และแข่งขัน อัลไซเมอร์ ) อาศัยส่วนใหญ่ในคาร์บาเมต หรือสารประกอบอื่น ๆ

[ 10 ]