In the case of Hsp90, we have been

In the case of Hsp90, we have been able to identify an
allosteric site, distant from the ATP-binding pocket and located
in the C-terminal domain, against which several ligands were
successfully screened. These ligands showed good anticancer
activity along with the ability to perturb physical interactions
between Hsp90 and client proteins.6 These efforts demonstrated
that the detailed analysis of the microscopic
determinants of functionally oriented internal dynamics can
be translated into the discovery of novel functional modulators.
In this article, analysis of the dynamic response of Hsp90 to
the presence of Novobiocin in the allosteric pocket was used to
characterize the formation/disappearance of pockets in the
ligand−protein interaction region. The resulting structures
were then probed by docking a range of known, CTD-targeted
Novobiocin analogues (Figure 1 and 2). The aim of this step
was to determine whether productive binding interactions
could be established by these derivatives and whether such
poses could support structure−activity relationships. Next, the
generated docking poses and binding-pocket conformational
changes were used to guide the design of new inhibitors that
contain functional groups selected to exhibit an optimal fit
within the ligand-induced conformations of the binding site.
Such molecules provide information on the structural variations
of the binding site in response to the protein’s function. Finally,
the newly designed ligands were evaluated for their
antiproliferative activity against cancer cells and demonstrated
improved activity compared to the original leads.
Overall, the results demonstrate the dynamics-based
approach could represent an effective strategy to guide the
discovery and evolution of second-generation inhibitors by
exploiting the salient aspects of conformational protein−ligand
cross-talk. Although we have developed and tested it in the
context of allosteric inhibitors, this methodology may be
applicable to other cases in which an initial protein−ligand
complex has been identified.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ในกรณีที่ HSP90 เราได้รับสามารถที่จะระบุ
เว็บไซต์ allosteric ไกลจากกระเป๋าของเอทีพีผูกพันและตั้งอยู่
ในโดเมน C-terminal, กับที่แกนด์หลายคน
ประสบความสำเร็จในการคัดเลือก แกนด์เหล่านี้แสดงให้เห็นต้านมะเร็งที่ดี
กิจกรรมพร้อมกับความสามารถในการรบกวนปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพ
ระหว่าง HSP90 และลูกค้า proteins.6 ความพยายามเหล่านี้แสดงให้เห็น
ว่าการวิเคราะห์รายละเอียดของกล้องจุลทรรศน์
ปัจจัยของการเปลี่ยนแปลงที่มุ่งเน้นการทำงานภายในสามารถ
ได้รับการแปลเป็นการค้นพบของ modulators ทำงานนวนิยาย.
ในการนี้ บทความวิเคราะห์ของการตอบสนองแบบไดนามิกของ HSP90 การ
ปรากฏตัวของ Novobiocin ในกระเป๋า allosteric ได้ถูกใช้ใน
ลักษณะการก่อตัว / การหายตัวไปของกระเป๋าใน
การทำงานร่วมกันแกนด์โปรตีนภูมิภาค ส่งผลให้โครงสร้าง
ได้รับการตรวจสอบแล้วโดยเชื่อมต่อช่วงของการรู้จักกัน CTD การกำหนดเป้าหมาย
Novobiocin analogues (รูปที่ 1 และ 2) จุดมุ่งหมายของขั้นตอนนี้
คือการตรวจสอบว่ามีปฏิสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันการผลิต
จะได้รับการจัดตั้งขึ้นโดยสัญญาซื้อขายล่วงหน้าเหล่านี้และไม่ว่าจะเป็นเช่น
การโพสท่าสามารถรองรับกิจกรรมความสัมพันธ์โครงสร้าง ถัดไป
เทียบท่าโพสที่สร้างขึ้นและมีผลผูกพันกระเป๋าของโครงสร้าง
การเปลี่ยนแปลงที่ถูกนำมาใช้เพื่อเป็นแนวทางในการออกแบบของสารยับยั้งการใหม่ที่
มีการทำงานเป็นกลุ่มที่เลือกที่จะแสดงสวมใส่ได้พอดี
ภายใน conformations แกนด์ที่เกิดขึ้นของเว็บไซต์ที่มีผลผูกพัน.
โมเลกุลดังกล่าวให้ข้อมูลเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง
ของเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันในการตอบสนองการทำงานของโปรตีน สุดท้าย
แกนด์ที่ออกแบบใหม่ได้รับการประเมินของพวกเขาสำหรับ
กิจกรรมยับยั้งต่อต้านเซลล์มะเร็งและแสดงให้เห็นถึง
กิจกรรมที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับโอกาสในการขายเดิม.
โดยรวม, แสดงให้เห็นถึงผลการเปลี่ยนแปลงตาม
วิธีการจะเป็นตัวแทนของกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพเพื่อเป็นแนวทางใน
การค้นพบและวิวัฒนาการของรุ่นที่สอง โดยยับยั้ง
การใช้ประโยชน์ด้านเด่นของโปรตีนแกนด์โครงสร้าง
ข้ามพูด แม้ว่าเราจะมีการพัฒนาและทดสอบใน
บริบทของการยับยั้ง allosteric วิธีนี้อาจจะ
ใช้บังคับกับกรณีอื่น ๆ ที่เริ่มต้นโปรตีนแกนด์
ที่มีความซับซ้อนได้รับการยืนยัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ในกรณีของประมาณที่เราได้รับสามารถที่จะระบุ
เว็บไซต์อัลโลส , ไกลจากเอทีพี ผูกกระเป๋าและตั้งอยู่
ในโดเมนซึ่ง ต่อต้านซึ่งหลายลิแกนด์ถูก
เรียบร้อยแล้ว มุ้งลวด ลิแกนด์เหล่านี้มีกิจกรรมต้านมะเร็ง
ที่ดีไปพร้อมกับความสามารถในการทำให้ยุ่งเหยิงปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพ
ระหว่างโปรตีนประมาณ และลูกค้า ความพยายามเหล่านี้แสดงให้เห็นถึง
6ที่การวิเคราะห์รายละเอียดของกำหนดการเชิงพลวัตด้วย

โดยภายในสามารถได้รับการแปลเป็น การค้นพบใหม่หน้าที่ modulators .
ในบทความนี้ การวิเคราะห์การตอบสนองทางพลศาสตร์ของประมาณ

สถานะของโนโวไบโอซินในกระเป๋าตัวควบคุมถูกใช้เพื่ออธิบายการหายตัวไปของ

) −กระเป๋าใน โปรตีนระหว่างภูมิภาคส่งผลให้โครงสร้าง
แล้วตรวจสอบโดย Docking ช่วงรู้จัก CTD เป้าหมาย
โนโวไบโอซิน analogues ( รูปที่ 1 และ 2 ) เป้าหมายของขั้นตอนนี้คือเพื่อตรวจสอบว่ามีประสิทธิภาพการโต้ตอบ

อาจจะจัดตั้งขึ้นโดยผูกอนุพันธ์เหล่านี้และไม่ว่าอากัปกิริยาเช่น
สามารถรองรับโครงสร้างกิจกรรมสร้างความสัมพันธ์− . ต่อไป สร้างท่าเทียบท่าและผูกกระเป๋า

โครงสร้างการใช้แนวทางของการออกแบบยาใหม่ที่
ประกอบด้วยหมู่ฟังก์ชันที่จัดแสดงเป็น
พอดีที่เหมาะสมภายในระบบและโครงสร้างของเว็บไซต์ผูกพัน .
โมเลกุลดังกล่าวให้ข้อมูลเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง
ของเว็บไซต์ผูกพันในการตอบสนองการทำงานของโปรตีน ในที่สุด
ออกแบบมาใหม่ได้รับการประเมินของพวกเขา
ลิแกนด์กิจกรรมต่อต้านการเกิดอนุมูลอิสระ เซลล์มะเร็งและแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงกิจกรรม
เมื่อเทียบกับข้อมูลเดิม
โดยรวม ผลลัพธ์ที่แสดงให้เห็นถึงพลวัต
วิธีการจากสามารถเป็นตัวแทนของกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพที่จะแนะนำ
ค้นพบและวิวัฒนาการของรุ่น 6 โดย
exploiting ด้านเด่นของโครงสร้างโปรตีน− )
cross-talk .แม้ว่าเราได้พัฒนาและทดสอบมันในบริบทของตัวควบคุมการ

วิธีการนี้อาจจะใช้ได้กับกรณีอื่น ๆที่เริ่มต้น บริษัท เวสเทิร์น โปรตีนลิแกนด์
ซับซ้อนได้รับการระบุ