In order to better understand the i

In order to better understand the influence of the
substitution pattern of the acridone tricyclic system on their
specific binding to DYRK1A, we performed a molecular
docking study of the compounds isolated into the DYRK1A
ATP binding domain and compared the results obtained with
the β-carboline alkaloid harmine. Molecular docking calculations
(Figure 3A−D) provided more insight into the
proposed structural details of the interaction between
compounds 1−4 and the DYRK1A binding site. On the basis
of molecular modeling, acrifoline (4) is proposed to interact
with Glu203 and the conserved Lys188 through hydrogen
bonds involving the C-6 hydroxy group and with the hinge
region (backbone atoms of Glu239 and Leu241) through
hydrogen bonds involving the C-1 hydroxy group. These
interactions are similar to those observed in the crystal
structure of the complex between harmine and DYRK1A
(Figure 3E). Atalaphyllidine (3) is proposed to be positioned in
a different way and forms hydrogen bonds between oxygen
atoms at C-9, C-1, and C-5 and backbone atoms of Glu239,
Leu241, and Ile165, respectively. Chlorospermine B (2)
possesses yet another conformation, with hydrogen bonds
between the C-5 hydroxy group and the side chains of Glu203
and Lys188. Finally, chlorospermine A (1) shows hydrogen
bonds between oxygen atoms in positions C-5, C-9, and C-2″
and backbone NH of Leu241 and side chains of Asn244 and
Asp307 (from the DFG motif), respectively. In addition, a
possible π−π stacking interaction between the “gatekeeper”
residue Phe238 and compounds 2 and 4 might also contribute
to their overall binding energy.
The predicted binding conformations of compounds 1−4 are
strongly influenced by the substitution pattern of the acridone
tricyclic system. For example, although no steric clashes prevent
atalaphyllidine (3) from adopting the same conformation as
acrifoline (4), its interaction with the DYRK1A binding site is
driven by the presence of the C-5 hydroxy substituent, whereas
the positioning of 4 is driven by the C-6 hydroxy substituent.
Alternatively, chlorospermines A (1) and B (2) cannot adopt
the same orientation as 4 because of steric clashes between the
cyclic substituent at C-1/C-2 and the NCH3 group and the side
chains of Leu241 and Val173, respectively (Figure S2,
Supporting Information).
The analysis of these molecular modeling results in light of
the biological data (Table 2) suggests that strong, stabilizing
interactions of the ligand with both conserved Lys188 and
backbone atoms in the hinge region (Glu239 and/or Leu241)are required for good biological activity (e.g., compound 4 and
harmine, Figure 3D,E). When only one of these interactions is
present, the strength of the protein−ligand interaction is
predicted to be reduced (e.g., compounds 2 and 3, Figure
3B,C). Compound 1 is predicted to interact mainly with the
DFG motif, with the Asn244 residue, and to a lesser extent with
the hinge region, which could explain the lack of biological
activity determined experimentally for this compound (Table
2).
In conclusion, this is the first report of a natural acridone
showing a potent DYRK1A-inhibiting activity. Molecular
docking calculations provided structural details for the
interaction between acrifoline (4), atalaphyllidine (3), chlorospermines
A and B (1 and 2), and DYRK1A, which are in
agreement with the biological data. Docking studies predict a
binding mode for acrifoline (4), which showed the most potent
DYRK1A-inhibiting activity, similar to that of harmine, a β-
carboline alkaloid, and leucettines, currently considered the
most potent bioavailable inhibitors of this enzyme.14 Acridone
could therefore represent a novel molecular scaffold in the
search for new DYRK1A inhibitors.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เพื่อเข้าใจอิทธิพลของการทดแทนระบบ tricyclic acridone ในรูปแบบของพวกเขาการผูกการ DYRK1A เราทำเป็นโมเลกุลสารที่แยกต่างหากในการ DYRK1A ศึกษาต่อATP ผูกโดเมน และเปรียบเทียบผลได้รับด้วยharmine อัลคาลอยด์β-carboline คำนวณเทียบระดับโมเลกุล(รูป 3A−D) มีความเข้าใจมากขึ้นในการนำเสนอรายละเอียดโครงสร้างของการโต้ตอบระหว่างสารประกอบ 1−4 และเว็บไซต์รวม DYRK1A บนพื้นฐานของจำลองโมเลกุล acrifoline (4) นำเสนอโต้ตอบGlu203 และ Lys188 นำ โดยไฮโดรเจนพันธบัตรที่เกี่ยวข้องกับกลุ่ม hydroxy C 6 และบานพับภูมิภาค (แกนหลักอะตอมของ Glu239 และ Leu241) ผ่านพันธบัตรไฮโดรเจนที่เกี่ยวข้องกับกลุ่ม hydroxy C-1 เหล่านี้โต้ตอบจะคล้ายกับที่พบในโครงสร้างของอาคารระหว่าง harmine และ DYRK1A(รูปที่ 3E) Atalaphyllidine (3) นำเสนออยู่ในตำแหน่งวิธีแตกต่างกันและรูปแบบพันธบัตรไฮโดรเจนระหว่างออกซิเจนอะตอมที่ C 9 อะตอม C-1 และ C 5 และแกนหลักของ Glu239Leu241 และ Ile165 ตามลำดับ บี Chlorospermine (2)มี conformation อีก กับพันธบัตรไฮโดรเจนระหว่างกลุ่ม hydroxy C-5 โซ่ข้างของ Glu203และ Lys188 สุดท้าย chlorospermine (1) แสดงไฮโดรเจนพันธบัตรระหว่างออกซิเจนอะตอมในตำแหน่ง C-5, C-9 และ C-2 ″และแกนหลัก NH Leu241 และโซ่ข้างของ Asn244 และAsp307 (จาก DFG แปลน), ตามลำดับ แห่งπ−πที่สามารถโต้ตอบระหว่าง "gatekeeper" ซ้อนสารตกค้าง Phe238 และสาร 2 และ 4 อาจยังทำให้การพลังงานยึดเหนี่ยวของพวกเขาโดยรวมConformations รวมการคาดการณ์ของสารประกอบ 1−4 มีขอได้รับอิทธิพลจากรูปแบบแทน acridoneระบบ tricyclic ตัวอย่าง แต่ไม่ปะทะ steric ป้องกันatalaphyllidine (3) จากการใช้ conformation เดียวกันเป็นเป็นการโต้ตอบกับไซต์ผูก DYRK1A acrifoline (4),ขับเคลื่อน โดยสถานะของ substituent hydroxy C-5 ในขณะที่ตำแหน่งที่ 4 ถูกควบคุม โดย substituent hydroxy C-6หรือ chlorospermines (1) และ B (2) ไม่สามารถนำมาใช้แนวเดียวกันเป็น 4 เนื่องจากการปะทะกันระหว่าง stericsubstituent ทุกรอบที่ C-1/C-2 และกลุ่ม NCH3 และด้านโซ่ Val173 และ Leu241 ตามลำดับ (รูป S2สนับสนุนข้อมูล)การวิเคราะห์ผลการจำลองโมเลกุลเหล่านี้ light ของข้อมูลชีวภาพ (ตาราง 2) แนะนำที่แข็งแกร่ง stabilizingโต้ตอบของลิแกนด์ที่ มีทั้งอาศัย Lys188 และอะตอมแกนหลักในภูมิภาคบานพับ (Glu239 / Leu241) จำเป็นสำหรับกิจกรรมดีชีวภาพ (เช่น ผสม 4 และharmine รูป 3D, E) เมื่อมีการโต้ตอบเหล่านี้เพียงหนึ่งเป็นปัจจุบัน ความแข็งแรงของการโต้ตอบที่ protein−ligandคาดการณ์ลดลง (เช่น สารประกอบ 2 และ 3 รูป3B, C) ทบ 1 คาดว่า จะทำงานส่วนใหญ่กับการDFG แปลน สารตกค้าง Asn244 และขอบเขตที่น้อยกว่าด้วยบานพับภาค ซึ่งจะอธิบายการขาดของชีวภาพกำหนด experimentally สำหรับสารประกอบ (ตารางกิจกรรม2)เบียดเบียน เป็นรายงานแรกของ acridone ธรรมชาติแสดงกิจกรรม DYRK1A inhibiting ที่มีศักยภาพ ระดับโมเลกุลเทียบคำนวณให้รายละเอียดโครงสร้างสำหรับการโต้ตอบระหว่าง acrifoline (4), atalaphyllidine (3) chlorosperminesA และ B (1 และ 2), และ DYRK1A ซึ่งอยู่ในข้อตกลงกับข้อมูลทางชีวภาพ ทายการศึกษาต่อการโหมดสำหรับ acrifoline (4), ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพมากที่สุดDYRK1A inhibiting กิจกรรม harmine βแบบที่อัลคาลอยด์ carboline และ leucettines ปัจจุบันถือว่าการมีศักยภาพที่สุด bioavailable inhibitors ของ enzyme.14 นี้ Acridoneดังนั้นแทนนั่งร้านโมเลกุลนวนิยายในการหาใหม่ DYRK1A inhibitors

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เพื่อให้เข้าใจถึงอิทธิพลของรูปแบบการแทนของระบบ tricyclic acridone บนของพวกเขาโดยเฉพาะผูกพันกับDYRK1A เราดำเนินการโมเลกุลศึกษาเชื่อมต่อของสารที่แยกเข้าไปในDYRK1A โดเมนเอทีพีผูกพันและเมื่อเทียบกับผลที่ได้รับกับβ-โบไลน์อัลคาลอยharmine การคำนวณเชื่อมต่อโมเลกุล(รูปที่ 3A-D) ให้ความเข้าใจมากยิ่งขึ้นในการเสนอรายละเอียดโครงสร้างของการทำงานร่วมกันระหว่างสารที่1-4 และมีผลผูกพัน DYRK1A เว็บไซต์ บนพื้นฐานของการสร้างแบบจำลองโมเลกุล acrifoline (4) มีการเสนอในการโต้ตอบกับ Glu203 และอนุรักษ์ Lys188 ผ่านไฮโดรเจนพันธบัตรที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มไฮดรอกซีC-6 และมีบานพับภูมิภาค(อะตอมกระดูกสันหลังของ Glu239 และ Leu241) ผ่านพันธะไฮโดรเจนที่เกี่ยวข้องกับซี-1 กลุ่มไฮดรอกซี เหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์ที่มีความคล้ายคลึงกับที่พบในผลึกโครงสร้างที่ซับซ้อนระหว่างharmine และ DYRK1A (3E รูป) Atalaphyllidine (3) จะเสนอให้มีตำแหน่งในวิธีที่แตกต่างกันและรูปแบบพันธะไฮโดรเจนระหว่างออกซิเจนอะตอมที่C-9, C-1, และ C-5 และอะตอมกระดูกสันหลังของ Glu239, Leu241 และ Ile165 ตามลำดับ Chlorospermine B (2) มีคุณสมบัติยังโครงสร้างอื่นที่มีพันธะไฮโดรเจนระหว่าง C-5 กลุ่มไฮดรอกซีและโซ่ด้านข้างของ Glu203 และ Lys188 สุดท้าย chlorospermine A (1) แสดงให้เห็นไฮโดรเจนพันธบัตรระหว่างอะตอมออกซิเจนในตำแหน่งC-5, C-9, และ C-2 "และกระดูกสันหลังของNH Leu241 และโซ่ด้านข้างของ Asn244 และAsp307 (จากบรรทัดฐาน DFG) ตามลำดับ นอกจากนี้ซ้อนππ-เป็นไปได้ที่การทำงานร่วมกันระหว่าง "ยาม" สารตกค้างและสาร Phe238 2 และ 4 นอกจากนี้ยังอาจมีส่วนร่วมกับพลังงานที่มีผลผูกพันของพวกเขาโดยรวม. ทำนายผลผูกพัน conformations ของสารที่ 1-4 จะได้รับอิทธิพลจากรูปแบบการแทนของacridone ที่ระบบ tricyclic ตัวอย่างเช่นแม้ว่าจะไม่มีการปะทะกัน steric ป้องกันatalaphyllidine (3) จากการใช้โครงสร้างเดียวกับacrifoline (4) การมีปฏิสัมพันธ์กับ DYRK1A ผูกพันเว็บไซต์ที่มีการผลักดันโดยการปรากฏตัวของC-5 แทนไฮดรอกซีในขณะที่การวางตำแหน่งของ4 ขับเคลื่อน โดย C-6 แทนที่ไฮดรอกซี. อีกทางเลือกหนึ่ง chlorospermines A (1) และ B (2) ไม่สามารถนำมาใช้การวางแนวเดียวกับ4 เพราะการปะทะกัน steric ระหว่างแทนที่วงจรที่C-1 / C-2 และกลุ่ม NCH3 และด้านข้างโซ่ของ Leu241 และ Val173 ตามลำดับ (รูปที่ S2, สนับสนุนข้อมูล). การวิเคราะห์เหล่านี้ผลการสร้างแบบจำลองโมเลกุลในแง่ของข้อมูลทางชีวภาพ (ตารางที่ 2) แสดงให้เห็นว่าที่แข็งแกร่งมีเสถียรภาพปฏิสัมพันธ์ของแกนด์ที่มีทั้งLys188 อนุรักษ์และอะตอมกระดูกสันหลังในภูมิภาคบานพับ (Glu239 และ / หรือ Leu241) ที่จำเป็นสำหรับกิจกรรมทางชีวภาพที่ดี (เช่นสารประกอบที่ 4 และharmine รูป 3 มิติ E) เมื่อเพียงหนึ่งในการโต้ตอบเหล่านี้เป็นปัจจุบันความแข็งแรงของการปฏิสัมพันธ์โปรตีนแกนด์ที่มีการคาดการณ์ว่าจะลดลง(เช่นสารประกอบ 2 และ 3 รูปที่3B, C) สารประกอบที่ 1 คาดว่าจะมีผลกระทบส่วนใหญ่กับบรรทัดฐานDFG กับสารตกค้าง Asn244 และในระดับน้อยกับภูมิภาคบานพับซึ่งสามารถอธิบายได้ว่าการขาดการทางชีวภาพกิจกรรมกำหนดทดลองสำหรับสารนี้(ตารางที่2). สรุปนี้เป็น รายงานครั้งแรกของ acridone ธรรมชาติแสดงศักยภาพกิจกรรมDYRK1A ยับยั้ง โมเลกุลคำนวณเชื่อมต่อให้รายละเอียดโครงสร้างการทำงานร่วมกันระหว่างacrifoline (4), atalaphyllidine (3), chlorospermines A และ B (1 และ 2) และ DYRK1A ซึ่งอยู่ในข้อตกลงที่มีข้อมูลทางชีวภาพ การศึกษา Docking ทำนายโหมดผูกพันacrifoline (4) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพมากที่สุดกิจกรรมDYRK1A ยับยั้งคล้ายกับที่ของ harmine เป็นβ-อัลคาลอยโบไลน์และleucettines ถือในปัจจุบันยับยั้งbioavailable มีศักยภาพมากที่สุดของ enzyme.14 Acridone นี้ดังนั้นจึงเป็นตัวแทนของนั่งร้านโมเลกุลนวนิยายในการค้นหาสารยับยั้ง DYRK1A ใหม่

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ในเพื่อให้เข้าใจถึงอิทธิพลของแบบแผน
การแทนที่ของ acridone Tricyclic ระบบบน
เฉพาะผูกกับ dyrk1a เราได้ทำการศึกษาสารประกอบโมเลกุล
Docking ที่แยกเป็น dyrk1a
เอทีพีผูกโดเมนและเปรียบเทียบผลลัพธ์ที่ได้กับ
บีตา - คาร์โบลีนคาล harmine . โมเลกุลเชื่อมต่อการคำนวณ
( รูปที่ 3A − D ) ให้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมใน
เสนอโครงสร้างรายละเอียดของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง
สารประกอบ 1 − 4 และ dyrk1a ผูกพันเว็บไซต์ บนพื้นฐานของแบบจำลองโมเลกุล acrifoline
, ( 4 ) เสนอให้โต้ตอบ
กับ glu203 และการอนุรักษ์ lys188 ผ่านไฮโดรเจน
พันธบัตรที่เกี่ยวข้องกับ c-6 ไฮดรอกซี กรุ๊ป และด้วยบานพับ
( ภาคหลักและอะตอมของ glu239 leu241 ) ผ่าน
พันธะไฮโดรเจนที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มไฮดรอกซี c-1 . เหล่านี้
การโต้ตอบจะคล้ายกับที่พบในโครงสร้างของผลึกที่ซับซ้อนระหว่าง harmine

( รูป และ dyrk1a 3E ) atalaphyllidine ( 3 ) จึงเป็นตำแหน่งใน
วิธีที่แตกต่างและรูปแบบของพันธะไฮโดรเจนระหว่างอะตอมของออกซิเจนที่ c-9 c-1
, , และกระดูกสันหลังและอะตอมของ C - glu239
leu241 , และ ile165 ตามลำดับ chlorospermine B ( 2 )
ครบถ้วนยังโครงสร้างอื่น ด้วยพันธะไฮโดรเจน
ระหว่าง C-5 กลุ่มไฮดรอกซีและโซ่ข้างของ glu203
และ lys188 . ในที่สุด chlorospermine ( 1 ) แสดงพันธะไฮโดรเจน
ระหว่างอะตอมออกซิเจนในตำแหน่ง C-5 c-9 และ C-2 , เพลง
และกระดูกสันหลังและ NH ของ leu241 โซ่ข้างของ asn244 และ
asp307 ( จาก dfg แม่ลาย ) ตามลำดับ นอกจากนี้ เป็นไปได้
π−πซ้อนระหว่าง " ยาม "
กาก phe238 และสารประกอบ 2 และ 4 ยังอาจมีส่วนร่วม
พลังงานผูกพันของพวกเขาโดยรวม คาดผูกโครงสร้างของสารประกอบ
1 − 4
อิทธิพลอย่างมากจากรูปแบบของการ acridone
Tricyclic ระบบ ตัวอย่างเช่น แม้ว่าจะไม่มีการปะทะกันเอป้องกัน
atalaphyllidine ( 3 ) จากการใช้โครงสร้างเดียวกับ
acrifoline ( 4 )การมีปฏิสัมพันธ์กับ dyrk1a ผูกพันเว็บไซต์
ขับเคลื่อนโดยการปรากฏตัวของอะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลไฮดรอกซีได้ ส่วนตำแหน่ง
4 ขับเคลื่อนโดย c-6 อะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลไฮดรอกซี .
หรือ chlorospermines ( 1 ) และ B ( 2 ) ไม่สามารถรับ
แนวเดียวกับเอ 4 เนื่องจากการปะทะกันระหว่าง
อะตอมซึ่งแทนที่อะตอมอื่นในโมเลกุลที่เป็น c-1 / C-2 และ nch3 กลุ่ม และด้าน
leu241 val173 และโซ่ ,ตามลำดับ ( รูป S2

สนับสนุนสารสนเทศ การวิเคราะห์แบบจำลองโมเลกุลเหล่านี้เป็นผลของ
ข้อมูลชีวภาพ ( ตารางที่ 2 ) พบว่าแข็งแรง รักษาเสถียรภาพ
ปฏิกิริยาของลิแกนด์ที่มีทั้งอนุรักษ์และกระดูกสันหลัง lys188
อะตอมในภูมิภาค ( glu239 บานพับและ / หรือ leu241 ) เป็นกิจกรรมทางชีวภาพที่ดี ( เช่น สาร 4
harmine , รูป 3D , E )เมื่อหนึ่งของเหล่านี้เป็น
ปัจจุบันความแรงของโปรตีนลิแกนด์ปฏิสัมพันธ์เป็น−
คาดว่าจะลดลง ( เช่น สารประกอบ 2 และ 3 รูป
3B , C ) สารประกอบ 1 คาดว่าจะโต้ตอบส่วนใหญ่กับ
dfg แรงจูงใจ กับ asn244 กาก และในระดับที่น้อยกว่ากับ
บานพับ ภูมิภาค ซึ่งสามารถอธิบายการขาดของชีวภาพ
กิจกรรมที่กำหนดโดยให้สารนี้ ( โต๊ะ
2 )
สรุปนี่คือรายงานแรกของ acridone ธรรมชาติ
แสดงศักยภาพ dyrk1a inhibiting กิจกรรม สำหรับการคำนวณที่ให้รายละเอียดเกี่ยวกับโครงสร้างโมเลกุล

สำหรับปฏิสัมพันธ์ระหว่าง acrifoline ( 4 ) , atalaphyllidine ( 3 ) chlorospermines
A และ B ( 1 และ 2 ) และ dyrk1a ซึ่งอยู่ใน
ข้อตกลงกับข้อมูลทางชีวภาพสำหรับการศึกษาทำนาย
รวมโหมดสำหรับ acrifoline ( 4 ) ซึ่งพบว่ามีศักยภาพมากที่สุด dyrk1a
inhibiting กิจกรรม คล้ายกับที่ของ harmine , บีตา -
คาร์โบลีนอัลคาลอยด์ และ leucettines ในปัจจุบันถือว่ามีศักยภาพมากที่สุดในการ

อาจ enzyme.14 acridone นี้จึงเป็นตัวแทนของนั่งร้านโมเลกุลใน
ค้นหานวนิยาย การ dyrk1a ใหม่